含替莫唑胺的藥物組合物和藥物及應用的製作方法
2023-05-18 16:24:36
本發明屬於藥物領域，具體地，涉及一種含替莫唑胺的藥物組合物和藥物及應用。
背景技術：
替莫唑胺(Temozolomide)是含有咪唑四嗪(imidazotetrazine)環的烷化劑類抗腫瘤藥物。該藥是前體藥物，其活性化合物MITC(5-(3-甲基三氮烯-1-基)咪唑-4-醯胺)進一步水解生成的活性代謝物可對細胞DNA造成損傷而引起細胞死亡。該藥可引起細胞凋亡和自噬反應。目前替莫唑胺是國際上治療腦膠質瘤的臨床一線藥物，多採用口服的方式給藥，在治療過程中需監測血液毒性的副作用。
舍吲哚(Serdolect/Sertindole)是非典型抗精神病藥物，在歐盟國家正處於III期臨床研究階段。臨床數據表明，舍吲哚有強效抗精神病陽性症狀的作用，且引起錐體外系不良反應極低，所以該藥在非典型精神病的臨床治療中有著廣泛的前景。作為抗精神病類藥物，舍吲哚對血腦屏障有很好地通透性。
技術實現要素：
本發明的目的是提供一種含替莫唑胺的藥物組合物和藥物及應用。
本發明的第一方面提供一種含替莫唑胺的藥物組合物，該藥物組合物含有替莫唑胺組份和舍吲哚組份，所述替莫唑胺組份為替莫唑胺或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物，所述舍吲哚組份為舍吲哚或其藥學上可接受的鹽、酯或溶劑合物；以所述藥物組合物的重量為基準，所述替莫唑胺組份的含量為90-99.99重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.01-10重量％。
優選地，以所述藥物組合物的重量為基準，所述替莫唑胺組份的含量為92.5-99.95重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.05-7.5重量％。進一步優選地，以所述藥物組合物的重量為基準，所述替莫唑胺組份的含量為94.5-99.9重量％，所述舍吲哚組份的含量為0.1-5.5重量％。
本發明的第二方面提供一種含替莫唑胺的藥物，該藥物以上述藥物組合物為活性組分。此外，所述藥物還可以含有常規的各種藥用輔料。
根據本發明，需要時，所述藥物可以含有載體。所述載體可以為稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、溼潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑中的至少一種。
本發明的第三方面是提供上述藥物組合物或上述藥物在製備預防和/或治療腦膠質瘤藥物中的應用。
本發明的藥物組合物或藥物可以製成注射液、片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液、膏劑、霜劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學領域的常規方法製備。可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、黏膜組織；或是被其他物質混合或包裹後導入機體。
本發明將替莫唑胺和舍吲哚在特定配比下使用，可以減少替莫唑胺使用量，從而降低其毒副作用。本發明的藥物組合物，毒副作用小，安全性高，可以解決替莫唑胺單獨使用存在的安全隱患。同時，聯合用藥可以增強藥物殺傷腫瘤效果，效果明顯優於替莫唑胺和舍吲哚單獨使用，說明二者在本發明特定配比下配合使用後具有協同增效作用，臨床應用前景良好。
附圖說明
通過結合附圖對本發明示例性實施方式進行更詳細的描述，本發明的上述以及其它目的、特徵和優勢將變得更加明顯。
圖1(a)和圖1(b)分別示出替莫唑胺和舍吲哚單獨用藥對U-118MG細胞活性的影響。
圖2示出舍吲哚和替莫唑胺聯合用藥對U-118MG細胞活性的影響。
具體實施方式
以下對本發明的具體實施方式進行詳細描述。應當理解的是，此處所描述的具體實施方式僅用於說明和解釋本發明，並不用於限制本發明。
下述實施例中所述實驗方法，如無特殊說明，均為常規方法；所述試劑和生物材料，如無特殊說明，均可從商業途徑獲得。
實施例1
檢測替莫唑胺和舍吲哚單獨用藥對腫瘤細胞增殖抑制活性。
體外細胞增殖抑制實驗採用MTT法，以人腦膠質瘤U-118MG細胞為例。細胞株均從中國科學院細胞庫購買獲得。
(1)U-118MG細胞用含體積分數為10％胎牛血清的DMEM培養液，在37℃、體積分數為5％的CO2條件下常規培養。
(2)取對數生長期的細胞，接種於96孔板中，密度是5×103個/ml，100μl/孔。每孔加入100μl替莫唑胺儲存液，使藥物作用終濃度為1200，600，300，150，75μM；舍吲哚溶液100μl，使藥物作用終濃度為100，50，25，12，6，3，1.5，0.75μM；每種樣品設五個復孔，並且設置陽性對照和空白對照。作用96h後加入MTT溶液，20μl/孔，繼續培養4小時後，2000rpm，4℃，離心5分鐘，吸去上清後加入DMSO，100μl/孔，37℃保溫約10分鐘，並用微量振蕩器振蕩約5分鐘使結晶溶解完全，用酶標儀於490nm處測量OD值，按如下公式計算細胞增殖抑制率(IR％)。
IR％＝[(對照OD-空白0D)-(樣品OD-空白0D)]/(對照OD-空白0D)×100％。經計算，當替莫唑胺和舍吲哚分別單獨作用於細胞時，替莫唑胺和舍吲哚對U-118MG細胞的半數抑制劑量(IC50)：替莫唑胺的IC50為488.1μM，舍吲哚的IC50值為11.2μM，如圖1(a)和圖1(b)所示。
實施例2
檢測舍吲哚+替莫唑胺聯合用藥對腫瘤細胞增殖抑制活性。
體外細胞增殖抑制實驗採用MTT法，以人腦膠質瘤U-118MG細胞為例，細胞株均從中國科學院細胞庫購買獲得。
(1)U-118MG細胞用含體積分數為10％胎牛血清的DMEM培養液，在37℃、體積分數為5％的CO2條件下常規培養。
(2)取對數生長期的細胞，接種於96孔板中，密度是5×103個/ml，100μl/孔，採用不同的舍吲哚和替莫唑胺配比對細胞進行處理。每孔加入50μl替莫唑胺儲存液，使藥物作用終濃度為1200，600，300，150，75μM；加入50μl舍吲哚溶液，使藥物作用終濃度為3，2，1.5，0.75μM；每組設五個復孔，並且設置陽性對照和空白對照。作用96h後加入MTT溶液，20μl/孔，繼續培養4小時後，2000rpm，4℃，離心5分鐘，吸去上清後加入DMSO，100μl/孔，37℃保溫約10分鐘，並用微量振蕩器振蕩約5分鐘使結晶溶解完全，用酶標儀於490nm處測量OD值，計算細胞增殖抑制率(IR％)。
舍吲哚和替莫唑胺聯合用藥後對U-118MG細胞活性的影響如圖2所示。
結果顯示，當替莫唑胺和舍吲哚同時作用於細胞時，150μM替莫唑胺+1.5μM舍吲哚即可使細胞抑制率即可達到50％。所以，替莫唑胺和舍吲哚的聯合作用指數(combined index,CI)CI＝150/488.1+1.5/11.2＝0.44。
當CI值小於0.6且大於0.4時，可判斷藥物之間有高度協同作用。所以，替莫唑胺和舍吲哚間的聯合作用為高度協同作用。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式，但是，本發明並不限於上述實施方式中的具體細節，在本發明的技術構思範圍內，可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型，這些簡單變型均屬於本發明的保護範圍。此外，本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本發明的思想，其同樣應當視為本發明所公開的內容。