一種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法

2023-05-18 18:14:26 2

專利名稱：一種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法
技術領域：
本發明屬於醫藥製劑領域，具體涉及一種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法。
背景技術：
淺表皮膚真菌感染性疾病在皮膚病中佔有很高的比例，一般容易復發，較難治癒，
屬於頑固性皮膚病之一。臨床上常見的皮膚真菌感染性疾病包括手癬、足癬、股癬、體癬、頭
癬等。其症狀主要表現在局部皮膚潮溼潮紅、糜爛、浸漬發白或起小水皰，皮膚瘙癢難忍、搔
抓後常因繼發感染而引起丹毒和淋巴管炎等，乾涸後易角化脫屑、皸裂。引起皮膚真菌感染
的主要有紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、石膏樣毛癬菌、紫色毛癬菌、秕糠狀鱗斑癬菌、子囊孢子
菌、絮狀表皮癬菌、白色念珠菌、犬小孢子菌、鐵鏽色小孢子菌和疣狀毛癬菌等。 目前臨床上治療皮膚真菌感染的藥物主要包括咪唑類、三唑類、角鯊烯環氧酶抑
製劑和多烯類。外用抗真菌藥主要涉及克黴唑、咪康唑、酮康唑、特比萘芬、環吡酮胺和布替
萘芬等的外用乳膏或霜劑。 鹽酸布替萘芬在較低濃度時能抑制真菌角鯊烯環氧化酶活性，致真菌性內角鯊烯 積聚及麥角固醇合成不足。角鯊烯對真菌細胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡；而麥 角固醇是真菌細胞膜形成的必需成分，麥角固醇合成不足使真菌生長受到抑制。鹽酸布替 萘芬的這種雙重作用引起真菌細胞膜的破裂，表現出強大的殺真菌活性。在較高濃度時此 藥對真菌細胞膜還有直接破壞作用。與咪唑類藥物不同的是，鹽酸布替萘芬不抑制細胞色 素P450酶，不影響腎上腺及性腺激素合成。 專利申請公布說明書CN1727325A公開了一種鹽酸布替萘芬的搽劑及其製備工藝 (詳見說明書第2頁第2段)。公開的搽劑的製備工藝為每lg鹽酸布替萘芬配10-30ml丙 二醇、10-30ml乙醇、40-80ml蒸餾水；將鹽酸布替萘芬加入到乙醇和丙二醇的混合溶液中， 攪拌或稍加熱使藥物溶解，然後邊攪拌邊加水至足量，分裝於瓶中，即得含鹽酸布替萘芬的 搽劑。 臨床上現有的鹽酸布替萘芬搽劑存在如下不良反應局部剌激、紅斑、灼熱感、剌 痛感、接觸性皮炎等。分析主要的原因在於搽劑中含有較大量的乙醇(重量百分含量一般 為10% -30% )，乙醇本身對皮膚具有較大的剌激性，尤其是當對乙醇過敏的患者使用時， 出現上述不良反應的機率更高。此外， 一般使用鹽酸布替萘芬搽劑的治療療程較長，長期使 用含有較大濃度乙醇的外用製劑不利於皮膚過敏患者的康復。

發明內容
為了克服現有鹽酸布替萘芬搽劑的以上缺陷，進一步縮短治療療程，降低不良反 應，本發明對鹽酸布替萘芬搽劑的處方工藝進行了優化，提供了一種鹽酸布替萘芬搽劑的 製備方法。 具體地，該製備方法為，先製備鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環糊精包合物，再將包 合物溶解製備成搽劑。
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其中包合物的製備過程如下先將羥丙基-13 _環糊精溶解於水中製備成飽和溶 液；再將鹽酸布替萘芬溶於適量的乙醇中，將其緩慢加入羥丙基-e-環糊精飽和溶液中， 恆溫攪拌一定時間，所得混懸液冷藏24小時，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數次，產物 於60°C真空乾燥，稱重即得包合物。 將上述所得的包合物溶解於丙二醇和水中，再將透明質酸鈉、尿素分別用適量 水溶解後加入包合物溶液中，充分攪拌均勻。其中尿素與鹽酸布替萘芬的質量比優選為
5-io : i。 上述製備方法中水作為溶劑，丙二醇作為增溶劑，羥丙基-e-環糊精對鹽酸布替 萘芬的包合增加了鹽酸布替萘芬的溶解度和穩定性，解決了鹽酸布替萘芬水溶性較差的問 題。羥丙基-e -環糊精與藥物包合是一種物理過程，不發生化學反應，使藥物仍保持原有 性質和作用，且羥丙基-環糊精對皮膚無剌激。羥丙基-環糊精與鹽酸布替萘芬形 成的包合物降低了藥物的臨床用量和毒副作用，並提高了藥物的療效。又因為乙醇的用量 僅僅以溶解鹽酸布替萘芬為限，在以後的真空乾燥過程絕大部分乙醇被除去，從而大大降 低了乙醇引起的不良反應。本發明提供的鹽酸布替萘芬搽劑製備方法獲得的鹽酸布替萘芬 搽劑幾乎無剌激性。 本發明對鹽酸布替萘芬與羥丙基-|3-環糊精的質量比、恆溫攪拌時間、攪拌速率
和溫度分別進行了優選。 優選地，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的質量比為i : 3-i : 8;進一步優 選地，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精質量比為i : 3-i : 4。優選地，上述恆溫攪拌速率為200-400r/min，進一步優選為250-300r/min。 優選地，上述恆溫攪拌時間為1-4小時；進一步優選為3-4小時。 優選地，上述恆溫攪拌的溫度為25_75°C ;進一步優選為40-50°C 。 優選地，上述搽劑的製備方法中還包含在加入防腐劑的步驟。進一步優選地，所述
的防腐劑為苯扎溴銨或醋酸氯己定。 本發明通過正交試驗得出了鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環糊精包合物的最佳製備 工藝，該製備工藝對設備能耗條件要求較低，包合物收率和實際包合率均較高的特點。用羥 丙基-|3 -環糊精製備的鹽酸布替萘芬包合物可進一步製備成搽劑。
總之，本發明提供的鹽酸布替萘芬搽劑製備方法與現有技術相比具有如下優點
1).極大的降低乙醇的用量，從而大大降低對皮膚的剌激性，所得產品特別適用於 對乙醇過敏的皮膚患者使用； 2).提高鹽酸布替萘芬的水溶性，降低鹽酸布替萘芬的臨床使用量，降低不良反 應。
具體實施例方式以下通過具體實施方式
進一步描述本發明。本發明不僅僅限於如下實施例。
實施例1鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環糊精包合物的製備
1、儀器與試劑 DSC204熱分析儀(德國Netzsch公司)；紫外分光光度計(北京科學儀器廠)；鹽 酸布替萘芬對照品(上海嘉辰化工有限公司)；鹽酸布替萘芬原料藥(上海嘉辰化工有限
4公司)；羥丙基-e-環糊精(淄博千匯精細化工有限公司)；其他試劑均為分析純。 2、方法與結果 2. 1包合藥物含量的測定方法 2. 1. 1紫外檢測波長的選擇 精密稱取鹽酸布替萘芬對照品10.00mg置於10ml量瓶中，用甲醇溶解，定容後取 lml於10ml量瓶中，用甲醇溶液(甲醇水=5 : 5)定容，以甲醇溶液為空白對照，進行 紫外掃描，結果顯示，該藥物在282nm處有一吸收峰，而羥丙基_ P _環糊精在此波長則無吸 收，不幹擾測定。配置相同藥物濃度的羥丙基-e-環糊精溶液，吸收光譜與純藥物溶液吸 收光譜一致，吸收強度相同，確定282nm為檢測波長。
2. 1.2標準曲線的建立 精密稱取鹽酸布替萘芬對照品30. OOmg置於100ml量瓶中，用甲醇溶解並定容，即 得儲備液。量取儲備液1，2，4，8，16ml，置於50ml量瓶中，用甲醇溶液定容，紫外分光光度 計在282nm波長處測其吸收度，以濃度C為橫坐標、吸收度A為縱坐標進行直線回歸，C = 61.62A+0. 09 (r = 0. 9999)，表明在60. 13-385. 50 y g/ml範圍內線形關係良好。
2. 1. 3回收率實驗 分別精密吸取上述儲備液1，4，16ml於50ml量瓶中，加入適量羥丙基_ P _環糊
精(按照鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的質量比為1 : 3)，加甲醇溶液至刻度，超 聲振蕩10min，過濾，取續濾液按標準曲線項下同法測定，回收率分別為99. 7%， 101.3%， 101. 9%， RSD分別為0. 07%，0. 16%，0. 13% (n = 5)。
2. 1. 4精密度試驗 分別精密吸取上述儲備液1，4，16ml於50ml量瓶中，配製低、中、高3個濃度的溶 液，分別測定日內及日間精密度，測得日內精密度RSD分別為1. 12%，0.98%和0.83% (n =5)，日間精密度RSD分別為1.56%，1. 13%和0. 94% (n = 5)。
2. 1. 5穩定性試驗 精密吸取上述儲備液4ml於50ml量瓶中，加入適量羥丙基_ P _環糊精(按照鹽 酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的質量比為1:3，)加入甲醇溶解，超聲振蕩10min，稀 釋至刻度，分別於24h內不同時間點過濾，測定並計算含量。結果RSD = 1. 58%，表明本品 溶液在24h內測定穩定。
2. 1.6樣品測定 精密稱定鹽酸布替萘芬羥丙基-e -環糊精3011^，加入甲醇溶解，超聲振蕩10min， 稀釋至刻度，用紫外分光光度計在282nm波長處測其吸收度，代入回歸方程計算藥物含量。
2. 2鹽酸布替萘芬羥丙基_ 13 _環糊精包合物的製備 採用溶液-攪拌法。將羥丙基_ 13 _環糊精置於三頸瓶中，加入一定量的水攪拌並 加熱，使之飽和。將鹽酸布替萘芬溶於適量的乙醇中，在將其緩慢加入羥丙基-e-環糊精 飽和溶液中，恆溫攪拌一定時間，所得混懸液冷藏24h，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數 次，產物於6(TC真空乾燥，稱重即得包合物。 根據預試驗，影響包合的主要因素有藥物與羥丙基-|3-環糊精的質量比例、包合 溫度、包合時間和攪拌速率，故採用正交試驗表安排試驗，並以包封率和回收率為考察指標 進行優選，其因素水平見表1，正交試驗設計表及結果見表2。
表1 因素水平表
ABCD
包合比例(g/g)包合溫度/'c包合時間/h攪拌速率(r/min)
11:3251200
21:4402250
31:6503300
41:8754400
表2正交試驗設計表及結果
試驗號ABCD包合率/%產率/%
1111168. 7279. 15
2122275.1558.81
3133373.2882.06
4144470.1976. 06
5212387. 3764. 76
6221484. 6487.68
7234165. 1359.32
8243277. 9268.13
9313492.3659. 32
10324388. 1361.31
11331250. 8564. 85
12342177. 2565.88
13414258.6588.10
14423156. 8256. 77
15432468. 2254. 52
16441349. 6680.12 注藥物包封率(％ )=測定的包合物中藥物的量/實際投入的藥物的量X 100%;
6產率(％ )=幹包合物重量/ (投入的羥丙基_ P _環糊精的量+投入的藥物量)X 100% 。由此可見最佳試驗條件為，鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的配比為i : 4，包
合溫度為4(TC，包合時間為3h，攪拌速率為300r/min。
2. 3包合物的差示掃描量熱法DSC分析 取鹽酸布替萘芬、羥丙基_ 13 _環糊精、羥丙基_ 13 _環糊精與鹽酸布替萘芬的物理
混合物(3 : i)及冷凍乾燥的鹽酸布替萘芬羥丙基-e-環糊精包合物進行DSC分析，分析
條件以空鋁坩堝為參比物，另一坩堝放入樣品，升溫速率l(TC /min，測定氣體為氮氣，掃 描範圍為20-400°C。 DSC圖譜表明鹽酸布替萘芬原料藥在2irC出現一吸收峰，該峰為鹽酸布替萘 芬的熔點；羥丙基-e-環糊精在327.6t:出現吸熱峰，物理混合物圖譜為兩組DSC圖形的 疊加，表明混合物為機械混合；而鹽酸布替萘芬羥丙基-P _環糊精包合物的DSC圖譜上 僅有形成1個325. 3°C的吸收峰，該峰與羥丙基_ 13 _環糊精吸收峰位置基本相同，但是強 度大大增加，而峰形變寬，而鹽酸布替萘芬的特徵峰則消失，這表明鹽酸布替萘芬與羥丙 基-P _環糊精已形成包合物。
2. 4包合物溶解度的測定 在確定最優處方後重複製備5批包合物。取包合物溶解於水中，磁力攪拌4h後 過濾，取濾液適當稀釋，測A值，根據標準曲線計算藥物濃度。選用該最佳條件製備的包合 物測得飽和溶液中藥物濃度為0. 0845mg/ml，鹽酸布替萘芬經包合後溶解度增大了 13倍 (2(TC條件下，測得鹽酸布替萘芬的飽和溶液濃度為0. 0065mg/ml)，大幅度提高了鹽酸布替 萘芬的溶解度。 實施例2 —種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法
鹽酸布替萘芬羥丙基-l3-環糊精包合物3.5g 透明質酸鈉 0. 2g 尿素 10g 丙二醇 10g 水 加至100g 製備方法 將處方量的包合物溶解於丙二醇和水中，再將透明質酸鈉、尿素分別用適量水溶
解後加入包合物溶液中，加水至足量，充分攪拌均勻即得。
實施例3 鹽酸布替萘芬羥丙基-l3-環糊精包合物3.5g 透明質酸鈉 0. 2g 尿素 5g 丙二醇 10g 苯扎溴銨 0. 2 水 加至100g 製備方法 將處方量的包合物溶解於丙二醇和水中，再將透明質酸鈉、尿素分別用適量水溶 解後加入包合物溶液中，加水至足量，充分攪拌均勻即得。





實施例4 製備方法 將處方量的包合物溶解於丙二醇和水中，再將透明質酸鈉、尿素分別用適量水溶 解後加入包合物溶液中，加水至足量，充分攪拌均勻即得。 由於已經根據以上優選實施例描述了本發明，任何等同替換對於本領域的普通技 術人員而言都是顯而易見的，且包括在本發明之中。
權利要求
一種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法，其特徵在於先製備鹽酸布替萘芬羥丙基-β-環糊精包合物，再將包合物溶解製備成搽劑，所述的包合物的製備過程如下先將羥丙基-β-環糊精溶解於水中製備成飽和溶液；將鹽酸布替萘芬溶於適量的乙醇中，再將其緩慢加入羥丙基-β-環糊精飽和溶液中，恆溫攪拌，所得混懸液冷藏24小時，抽濾分離，將包合物粗品用水洗滌數次，產物於60℃真空乾燥，稱重即得包合物。
2. 如權利要求l所述的方法，其特徵在於所述的包合物中鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的重量比為1 : 3-8。
3. 如權利要求2所述的方法，其特徵在於所述的包合物中鹽酸布替萘芬與羥丙基-e-環糊精的重量比為1 : 3-4。
4. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌速率為200-400r/min。
5. 如權利要求4所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌速率為250-300r/min。
6. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌時間為1-4小時。
7. 如權利要求6所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌時間為3-4小時。
8. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌的溫度為25-75°C。
9. 如權利要求8所述的方法，其特徵在於所述的恆溫攪拌的溫度為40-5(TC。
10. 如權利要求1所述的方法，其特徵在於所述的將包合物溶解製備成搽劑的過程如 下將包合物溶解於丙二醇和水中，再將透明質酸鈉、尿素分別用適量水溶解後加入包合物 溶液中，充分攪拌均勻，其中尿素與鹽酸布替萘芬的質量比為5-10 : 1。
全文摘要
本發明為一種鹽酸布替萘芬搽劑的製備方法，先製備鹽酸布替萘芬羥丙基-β-環糊精包合物，再將包合物溶解製備成搽劑。本發明包合物的製備過程中分別對鹽酸布替萘芬與羥丙基-β-環糊精的質量比、恆溫攪拌時間、攪拌速率和溫度進行了優選。羥丙基-β-環糊精對鹽酸布替萘芬的包合增加了鹽酸布替萘芬的溶解度，解決了鹽酸布替萘芬水溶性較差的問題。同時製備方法極大地降低了乙醇的用量，從而降低對皮膚的刺激性。
文檔編號A61P17/00GK101744762SQ20091021542
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月26日 優先權日2009年12月26日
發明者趙志全 申請人:魯南製藥集團股份有限公司