一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑及其製備方法
2023-05-18 14:16:46 2
專利名稱：一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑領域，更具體地說是涉及一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑及其製備方法。
背景技術：
阿德福韋[英文名Adefovir，9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine，簡稱PMEA]是一種新的核苷類抗病毒藥物，化學名9-[2-磷醯甲氧基乙基]腺嘌呤。分子式為C8H12N5O4P，分子量為273.19，具有下述化學結構。
B型肝炎是由B型肝炎病毒(HBV)引起的，在我國約有1.2億人是B肝病毒攜帶者，現患B肝2800萬，有較大一部分人會演變成慢性肝炎、肝硬化或肝癌，嚴重危害著人類健康的疾病，因此開發抗B肝病毒的藥物具有極其重大的意義。阿德福韋是一類新的核苷類抗病毒藥物，化合物專利為Czech Academy of Sciences的EP 0206459[1986.12.30]和JP 1986275289[1986.12.5]及其等同專利。阿德福韋可以作為DNA合成所需的核苷酸dATP的替代底物，通過競爭病毒多聚酶而進入合成中的DNA，由於阿德福韋並無3』羥基，其後的核苷酸不再能夠連接，迫使病毒DNA鏈的合成終止。在體內外試驗表明具有抗肝DNA病毒、逆轉錄病毒和皰疹病毒的廣譜抗病毒活性。
由於阿德福韋的磷酸基帶負電荷，口服後在腸內吸收不佳。Bristol-Myers SquibbCo.與Gilead Sciences Inc.研製了阿德福韋的前藥—阿德福韋特戊醯二酯，口服後迅速被酯酶水解釋放出遊離的阿德福韋進入門靜脈和全身循環，提高了阿德福韋的生物利用度。阿德福韋酯是專門為口服設計的前藥，即使提高了生物利用度後，生物體也只能利用40％以下[Kenneth C.Cundy，Journal of Pharmaceutical Sciences86(12)1334-1338，1997；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，Ort，2001.p.2740-2745]。在B肝的治療中，當病毒急性發作時，口服給藥往往不能滿足要求，臨床上一般採用靜脈給藥來控制治療。
發明內容
本發明的目的是在克服上述現有技術的缺點和不足，提供一種生物利用度高及滿足臨床急性治療要求的含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑及其製備方法。
本發明是通過下列方式實現的一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑，其特徵在於由活性成分阿德福韋或其鹽和藥用輔料組成。
阿德福韋的鹽為藥用上可接受的有機鹽及無機鹽。有機鹽是胺基酸鹽、葡甲胺鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽，優選胺基酸鹽、葡甲胺鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽；無機鹽是鈉、鉀、鎂、鋅、鋁等金屬離子鹽以及鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸鹽，優選鈉鹽、鉀鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽。藥用輔料為甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖、半乳糖、氯化鈉、EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉的一種或幾種的組合。本發明的經注射給藥的製劑包括阿德福韋或其鹽，所述的經注射給藥的製劑包括a.凍幹劑中藥物成分與藥用輔料的重量百分比為0.1-50％，優選1-20％，最優選3-10％；b.小針注射液中藥物的濃度為20mg/ml-0.5mg/ml，優選5mg/ml；c.小輸液中藥物的濃度為1mg/ml-0.02mg/ml，優選0.2mg/ml。其中阿德福韋或其鹽的小輸液是指活性成分與氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的複方注射液。
用於本發明的經注射給藥的阿德福韋或其鹽與藥用輔料是按以下配比選擇製成100％的組成(1)凍幹劑阿德福韋或其鹽0.1-50％藥用輔料 50-99.9％(2)小針注射液阿德福韋或其鹽 0.05-2.0％藥用輔料 0.2-20％注射用水 80.0-99.8％(3)小輸液阿德福韋或其鹽 0.002-0.1％藥用輔料 0.2-20％注射用水 80.0-99.8％不同的經注射給藥製劑的製備方法包括下列步驟(1)凍幹劑取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量，調節PH值至4-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，採用冷凍乾燥法，製得白色疏鬆塊狀物，封口即的。
(2)小針注射液取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量，調節PH值至4-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌。
(3)小輸液取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量約20％，調節PH值至4-9使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
本發明對阿德福韋酯口服和阿德福韋注射劑在大鼠體內的生物利用度也進行了比較。
方法如下標準曲線於0.95ml空白大鼠血清中加入不同濃度的PMEA對照品溶液50μl，得到PEMA終濃度為0，20，50，100，200，500和1000ng/ml的標準血清樣品，復管操作，加等體積的10％三氯乙酸同上法沉澱蛋白後，取上清液50μl進樣測定HPLC紫外吸收，色譜條件同上。
Wister大鼠9隻隨機分為3組，每組3隻，禁食16小時後，一組灌胃阿德福韋酯樣品，折合阿德福韋30mg/kg，體積為1ml/100g體重，另2組靜脈注射阿德福韋注射劑30mg/kg，體重，於給藥後1、5、10、20、30、45分鐘及1、1.5、2、4、6、8小時取血300μl，室溫放置待血凝後，以10000rpm離心分離血清，加入等體積的10％三氯乙酸，充分振搖後，沉澱蛋白30分鐘以上，以10000rpm離心2分鐘，分離沉澱，取上清液50μl進樣。計算不同時間下的血藥濃度，AUC0-t，以梯形法計算。
表1不同樣品的吸收程度(AUC)結果。
樣品 給藥方式AUC(h.ng/ml) 相對比例阿德福韋酯 口服 224282.4 1.00實施例7 靜注 615686.5 2.75實施例11靜注 644212.3 2.87結果表明，實施例7和11得到的阿德福韋注射劑樣品的生物利用度與阿德福韋酯比較明顯高於口服阿德福韋酯本身，參見附圖1。其中AD-po阿德福韋酯口服的血藥濃度時間曲線。AD-IV-1實施例7的阿德福韋凍幹劑的血藥濃度時間曲線。AD-IV-2實施例11阿德福韋注射液的血藥濃度時間曲線。
圖1大鼠體內血藥濃度時間曲線圖。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發明做進一步的說明，實施例僅為解釋性的說明，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。
實施例1取阿德福韋2.73g，加入乙醇50ml，再加穀氨酸1.47g，加熱攪拌使完全溶解，過濾，回收溶劑，濃縮至約30ml，加入10ml水，放冷，在0℃下析晶，收集，乾燥，得阿德福韋穀氨酸鹽。
實施例2取阿德福韋2.73g，加入乙醇25ml和25ml水，再加精氨酸1.74g，加熱攪拌使完全溶解，過濾，回收溶劑，濃縮至約30ml，放冷，在0℃下析晶，收集，乾燥，得阿德福韋精氨酸鹽。
實施例3
取阿德福韋2.73g，加入水30ml，再加濃鹽酸3ml，加熱攪拌使完全溶解，過濾，加入乙醇20ml，放冷，在0℃下析晶，收集，乾燥，得阿德福韋鹽酸鹽。
實施例4取阿德福韋2.73g，加入乙醇25ml和25ml水，再加氫氧化鈉0.8g，加熱攪拌使完全溶解，過濾，加乙醇25ml，放冷，在0℃下析晶，收集，乾燥，得阿德福韋鈉鹽。
實施例5取阿德福韋1g，置於容器中，加注射用水80ml，加氫氧化鈉0.2g，攪拌使溶解，以1mol/L的枸櫞酸調節PH至8.0-7.5，加入甘露醇18g、乳糖2g，攪拌使溶解，補加水至100ml，加入0.5g活性碳，在50℃下攪拌20分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支1ml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓乾燥12小時，至樣品溫度到室溫後，再乾燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得阿德福韋凍乾粉針。
實施例6取阿德福韋鹽酸鹽(相當於阿德福韋1g)，置於容器中，加注射用水180ml，攪拌使溶解，以1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調節PH至4.0-4.5，加入甘露醇10g、山梨醇5g，攪拌使溶解，補加水至200ml，加入0.5g活性碳，在30℃下攪拌30分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓乾燥18小時，至樣品溫度到室溫後，再乾燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得阿德福韋凍乾粉針。
實施例7取阿德福韋精氨酸鹽適量(相當於阿德福韋1g)，置於容器中，加注射用水180ml，攪拌使溶解，以1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉調節PH至7.0-7.5，加入甘露醇5g、乳糖20g，攪拌使溶解，補加水至200ml，加入0.5g活性碳，在20℃下攪拌40分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液按每支2ml進行分裝，預凍2小時後，冷凍下減壓乾燥15小時，至樣品溫度到室溫後，再乾燥5小時，製得白色疏鬆塊狀物，封口即得阿德福韋凍乾粉針。
實施例8取阿德福韋檸檬酸鹽適量(相當於阿德福韋1g)，加入到已溶解10g磷酸氫二鈉的注射用水440ml中，加入2g硫代硫酸鈉攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節PH為5.5-6.5，加入5g活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至500ml，精濾、以每支5ml灌封、滅菌，即得阿德福韋注射液。
實施例9取阿德福韋精氨酸鹽適量(相當於阿德福韋1g)，加入到已溶解10g磷酸氫二鈉的注射用水440ml中，加入1g EDTA-2Na攪拌溶解，加入碳酸氫鈉調節PH為7.5-8.0，補加水至500ml，加入5g活性炭，室溫攪拌吸附30分鐘，除炭，精濾，以每支5ml灌封、滅菌，即得阿德福韋注射液。
實施例10取阿德福韋1g，加入注射用水180ml中，攪拌下加濃鹽酸使溶解，加入4g L-半胱氨酸、3g硫代硫酸鈉攪拌溶解，調節PH為4.0-5.0，補加注射用水至200ml，加入2g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得阿德福韋注射液。
實施例11取阿德福韋1g，加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH攪拌使溶解，加入10g磷酸氫二鈉，攪拌溶解，調節PH為7.0-8.0，補加注射用水至200ml，加入2g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭、精濾、以每支2ml灌封、滅菌，即得阿德福韋注射液。
實施例12取阿德福韋鈉適量(相當於阿德福韋1g)，加入15g磷酸氫二鈉和90g氯化鈉，再加注射用水2000ml，攪拌使溶解，調節PH為7.5，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得阿德福韋氯化鈉注射液。
實施例13取阿德福韋鹽酸鹽適量(相當於阿德福韋1g)，加入15g磷酸二氫鈉和1000g葡萄糖，15g焦亞硫酸鈉，再加注射用水2000ml，攪拌使溶解，調節PH為5.0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至10000ml，精濾、灌封每瓶100ml，滅菌，即得阿德福韋葡萄糖注射液。
實施例14取阿德福韋1g，加入精氨酸2克，注射用水2000ml，攪拌使溶解，再加入15g磷酸氫二鈉和500g低分子右旋糖苷，15g EDTA-2Na，攪拌使溶解，調節PH為7.0，加入10g活性炭，攪拌吸附30分鐘，除炭，補加水至5000ml，精濾、灌封每瓶50ml，滅菌，即得阿德福韋低分子右旋糖苷注射液。
權利要求
1.一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑，其特徵在於由活性成分阿德福韋或其鹽和藥用輔料組成。
2.如權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的阿德福韋鹽為藥用上可接受的有機鹽及無機鹽。
3.如權利要求2所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的阿德福韋的有機鹽是胺基酸鹽、葡甲胺鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、膽酸鹽、脫氧膽酸鹽；無機鹽是鈉、鉀、鎂、鋅、鋁等金屬離子鹽以及鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等無機酸鹽。
4.如權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的製劑是a.凍幹劑中藥物成分與藥用輔料的重量百分比為0.1-50％；b.小針注射液中藥物的濃度為20mg/ml-0.5mg/ml；c.小輸液中藥物的濃度為1mg/ml-0.02mg/ml。
5.如權利要求4所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於所述的小輸液是指活性成分與氯化鈉、葡萄糖或低分子右旋糖苷的一種或幾種組成的複方注射液。
6.根據權利要求1所述的經注射給藥的製劑，其特徵在於藥用輔料是甘露醇、低分子右旋糖苷、山梨醇、聚乙二醇、吐溫、葡萄糖、乳糖、半乳糖、氯化鈉、EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉的一種或幾種的組合。
7.一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑的製備方法，其特徵在於該方法包括下列步驟I、組成(1)凍幹劑阿德福韋或其鹽0.1-50％藥用輔料 50-99.9％(2)小針注射液阿德福韋或其鹽2.0％-0.05％藥用輔料 0.2-20％注射用水 80.0-99.8％(3)小輸液阿德福韋或其鹽0.1％-0.002％藥用輔料 0.2-20％注射用水 80.0-99.8％II.不同的經注射給藥製劑的製備方法包括下列步驟(1)凍幹劑取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量，調節PH值至4-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，採用微孔濾膜過濾除菌，濾液進行分裝，採用冷凍乾燥法，製得白色疏鬆塊狀物，封口即的。(2)小針注射液取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量，調節PH值至4-9使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，精濾、灌封、滅菌。(3)小輸液取阿德福韋或其鹽和藥用輔料，加入注射用水適量約20％，調節PH值至4-9使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下攪拌10-60分鐘，脫碳，加水至刻度，精濾、灌封、滅菌。
全文摘要
本發明涉及一種含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑及其製備方法。其特徵在於由活性成分阿德福韋或其鹽和藥用輔料組成，其中活性成分阿德福韋或其鹽的重量百分比為0.002－50％，餘量為藥用輔料或水。本發明同時還公開了凍幹劑、小針注射液和小輸液的製備方法。本發明製備的含活性成分阿德福韋或其鹽的經注射給藥的製劑穩定性好、生物利用度高，解決了阿德福韋酯口服給藥在治療病毒急性發作中的不足。
文檔編號A61K9/08GK1623552SQ20031010720
公開日2005年6月8日 申請日期2003年12月5日 優先權日2003年12月5日
發明者徐為人, 任曉文, 馬晉, 張士俊, 林巳蘢, 連瀟嫣, 李洪起, 王平保, 王玉麗, 黃瑩, 劉躍鵬 申請人:天津藥物研究院