雷沙吉蘭經口崩解組合物的製作方法

2023-05-18 07:44:01 2

專利名稱：：雷沙吉蘭經口崩解組合物的製作方法雷沙吉蘭經口崩解組合物該申請要求2004年11月24日提出的美國臨時申請號60/630,918的利益，在這裡將其內容通過參考結合到該申請中。貫穿該申請，通過充分引用而參考多個出版物。將這些出版物的內容在這裡通過參考整體結合到該申請中，以便在這裡更充分描述為技術人員所知的本領域狀態，其中所述本領域狀態到描述和申請專利的本發明的日期為止。
背景技術：
：美國專利號5,532,415,5,387,612，5,453,446,5,457,133,5,599,991，5,744,500，5,891,923,5,668,181,5,576,353，5，519，061，5,786,390,6,316,504和6,630,514，和PCT國際公布號WO95/11016和WO96/37199，公開了R(+)-炔丙基-l-氨基茚滿，也稱為雷沙吉蘭。已經顯示雷沙吉蘭是B-形式單胺氧化酶的選擇性抑制劑，通過腦中MAO的抑制，用於治療帕金森病和多種其它病症。例如在WO95/11016中公開了雷沙吉蘭的藥物劑型。然而，美國專利號6,126,968隨後公開了WO95/11016的劑型有無法接受的穩定性，指出WO95/11016的實施例20在六個月的保存後含有3.08%的降解物。然後美國專利號6,126,968進行提供雷沙吉蘭的某些備選劑型，意欲相對於WO95/11016的劑型提供改善的穩定性。美國專利號6,129,968中公開的劑型是關於可攝取的片劑形式組合物。在利用單胺氧化酶抑制劑例如雷沙吉蘭的可攝取的形式中關注的主要來源是高血壓危險期的風險，通常稱為"奶酪效應。"(SimpsonG.M.andWhiteK.,"TyraminestudiesandthesafetyofMAOIdrugs",JC7/wP^cA/a^y(1984Jul)Vol.45(7pt2),59-91頁)。該效應是由外周MAO的抑制引起的(同前，在59頁)。在胃中發現高濃度的外周MAO(同前，在59頁)。因此，如果可以施用雷沙吉蘭而不在胃中吸收，則可以避免任何奶酪效應的潛力。此外，帕金森病患者患有吞咽病症，其阻止他們吞咽標準片劑或膠囊。(PotulskaA.，"SwallowingdisordersinParkinson'sdisease",屍a廠A77wow.swD^oW.(2003Aug)Vol.9(6)，349-53頁)。該困難通過減少患者順從性妨礙它們的治療。如果不需要吞服片劑或膠囊，則患者將更可能順應給藥方案。EP0814789公開了MAO-B抑制劑的製劑，其試圖解決一些已知的問題。然而，EP0814789依賴MAO-B抑制劑製劑的冷凍乾燥法，所述冷凍乾燥法是昂貴的方法並導致產品的高脆碎度，還由於需要昂貴的特殊的泡罩包裝的包裝增加成本。發明概述本發明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結構的顆粒。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物，補充的糖醇，補充的流動試劑，和補充的崩解劑。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物70重量％的崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物0.2重量％的二氧化矽；所述組合物的1.5重量。/。的交聯羧甲基纖維素鈉(crosscarmelosesodium);所述組合物的2.8重量％的澱粉；所述組合物0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物63.3重量％的崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物0.3重量％的二氧化矽；所述組合物的1.7重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的澱粉;所述組合物1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3,12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉；10.0mg澱粉；2.334mg增香劑；l.Omg甜味齊lJ;和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑;0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍幹的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明還提供治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。本發明提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物混合。本發明也提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉；10.0mg澱粉；2.334mg增香劑；l.Omg甜味劑；和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。本發明還提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑;0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。發明詳述本發明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結構的顆粒。在一個實施方案中，所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。在另一個實施方案中，所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。在又一個實施方案中，所述至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。在一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至70重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至65重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至60重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至75重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至70重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至60重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物還包含崩解劑。在一個實施方案中,所述崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。在另一個實施方案中，所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、或所述兩者的混合物。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至10重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的6重量％至13重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的7重量％至10重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的8重量％至10重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的7重量％至9重量％。在一個實施方案中，崩解劑的量是所述組合物的8重量％。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物還包含補充的糖醇。在一個實施方案中，所述補充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。在另一個實施方案中，所述補充的糖醇是木糖醇。在一個實施方案中，補充的糖醇的量是所迷組合物的20重量％至30重量％。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物還包含潤滑劑。在一個實施方案中，所述潤滑劑是硬脂醯延胡索酸鈉。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是片劑的形式。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物是膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質明膠膠囊或溶解條的形式。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於1°/。。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於0.5%。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於0.2%。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是非凍幹的形式。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是無乳糖的。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物是無微晶纖維素的。在又一個的實施方案中，所述固體藥物組合物是無硬脂酸鎂的。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在45秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在40秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在35秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在30秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在25秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在20秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在15秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在IO秒內在人口腔中崩解。在一個實施方案中，所述雷沙吉蘭的藥用鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物，補充的糖醇，補充的流動試劑，和補充的崩解劑。在一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。在又一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。在一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。在另一個實施方案中，具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。在一個實施方案中，所述補充的崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。在另一個實施方案中，所述崩解劑是交聯聚乙烯吡咯酮並且所述補充的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。在一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至4.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至4.0重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至3.5重量%。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至3.0重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至2.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至2.0重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至1.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至4.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至4.0重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至3.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至3.0重量%。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至2.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至2.0重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.0重量％至1.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.5重量％。在另一個實施方案中，補充的崩解劑的量是所述組合物的1.7重量％。在一個實施方案中，所述流動試劑是二氧化矽，並且所述補充的流動試劑是二氧化矽。所述流動試劑可以是膠態二氧化矽、凝膠二氧化矽、沉澱的二氧化矽或其組合。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的O.l至1.0重量％。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的O.l至0.9重量％。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的O.l至0.8重量％。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的'0.1至0.7重量％。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的0.1至0.6重量％。在另一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的0.1至0.5重量％。在又一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的0.2重量％。在又一個實施方案中，補充的流動試劑的量是所述組合物的0.3重量％。在一個實施方案中，所述補充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。在又一個實施方案中，所述補充的糖醇是木糖醇。在一個實施方案中，補充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。在又一個實施方案中，補充的糖醇的量是所述組合物的21.6重量％。在又一個實施方案中，補充的糖醇的量是所述組合物的25.7重量％。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物還包含潤滑劑。在一個實施方案中，所述潤滑劑是硬脂醯延胡索酸鈉。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是片劑的形式。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質明膠膠囊或溶解條的形式。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於1%。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於0.5%。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的特徵在於脆碎度等於或小於0.2%。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是非凍幹的形式。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物是無乳糖的。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物是無微晶纖維素的。在另一個的實施方案中，所述固體藥物是無硬脂酸鎂的。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在45秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在40秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在35秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在30秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在25秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在20秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在15秒內在人口腔中崩解。在另一個實施方案中，所述固體藥物組合物在IO秒內在人口腔中崩解。在一個實施方案中，所述雷沙吉蘭的藥用鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是包含lmg雷沙吉蘭的單位劑型。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是包含2mg雷沙吉蘭的單位劑型。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是包含1.56mg甲磺酸雷沙吉蘭的單位劑型。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭的單位劑型。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物70重量％的崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物0.2重量％的二氧化矽；所述組合物的1.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；所述組合物的2.8重量％的澱粉；所述組合物0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物63.3重量％的崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物0.3重量％的二氧化矽；所述組合物的1.7重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的澱粉；所述組合物1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉；10.0mg澱粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味齊U;禾口3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍幹的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是非凍幹的形式。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉的藥用鹽，其是無微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是非凍幹的形式。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物是非凍幹的形式。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物具有4-13kPa的硬度。在一個實施方案中，所述固體藥物組合物的顆粒是至少兩種糖醇的共加工的顆粒。在另一個實施方案中，所述顆粒是至少兩種糖醇的共噴霧乾燥的顆粒。本發明還提供治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。本發明提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物混合。在一個實施方案中，所述方法還包含將補充的糖醇、補充的流動試劑和補充的崩解劑混合。本發明也提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉;10.0mg澱粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。本發明還提供製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑；和3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。上述固體藥物組合物的全部實施方案可以是本發明任何固體藥物組合物的實施方案。本發明提供避免雷沙吉蘭在胃中吸收並且不需要吞服片劑的方法，所述方法通過在抵達胃以前將雷沙吉蘭吸收到身體中來進行。這樣的雷沙吉蘭吸收可以伴隨著與口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的黏膜的接觸。為了完成這個，本發明公開了設計成在口腔內快速分散的口服組合物，以容許雷沙吉蘭與口腔的、舌下的、咽部的和/或食道的黏膜的最大接觸。在雷沙吉蘭的現有技術製劑中沒有公開這樣的組合物。雷沙吉蘭的藥用鹽可以是甲磺酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、酒石酸鹽、氫溴酸鹽、esylate、對-甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或硫酸鹽。在優選實施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽、esylate或硫酸鹽。在還更優選的實施方案中，所述鹽是甲磺酸鹽。在該申請的上下文內，"崩解劑"是在片劑的藥物製劑中使用的試劑，在與水分接觸時所述崩解劑引起片劑的藥物製劑崩解並釋放它們的醫藥物質。優選地，在50秒內，優選在40秒內，更優選在30秒內，甚至更優選在20秒內，所述片劑在口腔中快速崩解。在該申請的上下文之內，將"糖醇"定義為具有不超過一個附著於每個碳原子的羥基的多羥基醇，由糖的羰基還原成羥基而形成。糖醇的實例包括甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇。在其它效果中，糖醇增加本發明組合物的令人愉悅的味道，並且便於口腔中的迅速崩解。由於它們的吸熱溶解性質，糖醇也在溶解時的口腔中提供涼爽感覺，因此有助於掩蔽不良味道的有效成分及其他賦形劑的味道。崩解增強劑賦形劑諸如PharmaburstTMCl可以用於增強崩解速率。Pharmaburst是容易使用的快速溶解遞送平臺，其可以容易地與活性成分配製。PharmaburstTM是與特定賦形劑共加工的賦形劑體系，其容許迅速崩解和對於打孔表面的低附著力。製劑中需要的PharmaburstTM的量將取決於活性成分的類型和每一片劑所需的成分的量。PharmaburstTM是光滑的和乳脂狀的並且有助於掩蔽有效成分的味道和砂性。PharmaburstTM包含糖醇(像甘露糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇)，崩解劑(像交聯羧甲基纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮)和二氧化矽。PharmaburstCl是利用下列USP/EP賦形劑製造的:tableseeoriginaldocumentpage20特定的快速溶解的賦形劑包括共噴霧乾燥的體系，所述體系包含如WO03/051338中公開的糖醇和崩解劑，通過參考全部結合於此。下列用於迅速溶解的在製劑中使用的快速溶解賦形劑體系的實例公開在國際申請公開號WO03/051338中。劑型實施例編號1:將547.48克由甘露糖醇和山梨醇以90:10比例組成的共加工糖類體系(SPIPhannaInc.NewCastle,DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies,Wayne，NJ)禾D1.53克Syloid244FP(W.R.Grace&Co"ColumbiaMD)的混合物在TurbulaMixer中共混10分鐘。劑型實施例編號2:將547.48克由甘露糖醇和山梨醇以80:20比例組成的共加工糖類體系(SPIPharmaInc.NewCastle,DE)，61.00克Polyplastadone-XL(ISPTechnologies,Wayne,NJ)和1.53克Syloid244FP(W.R.Grace&Co.，ColumbiaMD)的混合物在TurbulaMixer中共混10分鐘。在該申請的上下文之內，"共加工的"指一起加工至少兩種糖醇以製造具有非絲狀微觀結構的顆粒產品。"共加工的糖類"是從至少兩種多元醇一起加工以製造單一產物而得到的。"共加工的糖類體系"是共加工的糖類和至少一種崩解劑。PolyplasdoneXL-10崩解劑是合成的、不可溶的、但是快速可膨脹的、交聯的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物。它符合對於交聯吡咯烷酮的USP/NF、PhEur和JPE藥典的專論。PolyplasdoneXL-10崩解劑具有小的顆粒大小和狹窄的顆粒大小分布，其對於快速溶解和咀嚼片提供光滑的口感。大顆粒趨於導致許多患者感到討厭的砂質口感。因此，在口腔中感受不到的較小顆粒是優選的。當相比於其它崩解劑時，PolyplasdoneXL-10崩解劑的平均粒度顯著是更低的。另外，PolyplasdoneXL-10崩解劑的狹窄的顆粒大小分布使可以引起砂質口感的大顆粒的存在最小化。這些好處在快速溶解和一般含有高水平崩解劑的咀嚼片中是特別重要的。當引入到水中時，PolyplasdoneXL-10崩解劑迅速將水通過毛細作用吸到它的毛細管中並溶脹，其導致迅速的片劑崩解。Syloid244FP二氧化矽是無嗅、無味的並且符合USP/NF禾QFoodChemicalCodex(FCC)對於二氧化矽的測試要求。Syloid244FP二氧化矽是最高純度的，因為它含有99.6%的Si02。Syloid244FP具有高的吸收容量，能夠在液體中吸收高達其重量的三倍。它是一種微粉化的自由流動粉末，其在液體中是透明且無色的。Syloid244FP除了在HF和強鹼例如NaOH中之外是不溶的，並且是完全惰性的。在該申請的上下文之內，"具有非絲狀微觀結構的顆粒"可以是壓縮的固體形態的一部分，例如片劑，其中通過利用標準製片技術的壓縮或壓實將具有非絲狀微觀結構的顆粒附聚到這樣的固體劑型中。因而，附聚的顆粒在這裡是指可以緊密聚集在壓縮或壓實的固體劑型中的"顆粒"。崩解測試可以利用公開在美國藥典TheNationalFormulary,RockvilleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的701節2302頁上的舌下片劑的USP崩解測試確定在口腔中的崩解時間。提供該測試以確定與單獨專著中表明的崩解限制的順從性，不同之處在於，在那裡標記表明，片劑或膠囊是為用作藥片設計的，或者是咀嚼的，或者設計作為改性的-釋方義齊U型(見UnitedStatesPharinacopeia.TheNationalFormulary,DrugRelease)。為了該測試的目的，崩解不意味著單元乃至它的有效組分的完全溶解。將完全崩解定義為下列狀態，其中所述單元的任何殘基，除不溶包衣或膠囊殼的片段之外，在測試裝置篩上殘留的是沒有可觸知堅硬核心的軟性物質。USP崩解測試用的裝置所述裝置由籃-架(basket-rack)組件組成，一種用於浸沒流體的lOOO-mL、低形式的燒杯，高度138至155mm並且具有97至110mm的內徑，一種用於在35。和39。之間加熱所述流體的恆溫裝置，和用於以每分鐘29和32循環之間的恆定頻率速率通過不小於5.3cm並且不超過5.7cm的距離增加和降低浸沒流體中的籃的設備。所述容器中的流體體積是這樣的，即在那向上衝程的最高點，所述金屬絲篩目在所述流體表面下面保持至少2.5cm,並且在向下衝程時下降到不小於距離所述容器底部的2.5cm。向上衝程所需時間等於向下衝程所需的時間，並且衝程方向的改變是平滑轉換，而不是突然的運動逆轉。所述籃-架組件沿著它的軸垂直移動。不存在偏離垂線的明顯的軸水平運動或移動。籃-架組件所述籃-架組件由六個開放末端的透明管組成，每個長7.75±0.25cm並且具有20.7至23mm的內徑和1.0至2.8mm厚的壁；通過兩個塑料板將所述管保持在垂直位置，每個直徑為8.8至9.2cm和5至7mm厚，具有六個孔，每個直徑為22至26mm，距離所述板中心等距離並且彼此等間隔。附著於下部板表面下的是編織的不鏽鋼金屬絲布，其具有平常的正方形編織，具有1.8-至2.2-mm篩目縫隙並且具有0.63±0.03mm的金屬絲直徑。利用三個穿過兩個塑料板的螺栓組裝並剛性保持所述裝置的零件。提供適合的設備以利用它的軸上的點將所述籃-架組件掛在升高和降低器件上。只要保持玻璃管的規格和篩網篩目大小，就可以稍微改變所述籃-架組件的設計。圓盤圓盤的用途僅在專論中說明的地方是準許的。如果在單獨的專論中說明，每個管擁有9.5士0.15mm厚和20.7±0.1.5mm直徑為的圓柱狀圓盤。所述圓盤用適合的、透明的比重為1.18和1.20之間的塑性材料製成。五個平行的2mm孔在所述圓柱末端之間延伸。所述孔之一在圓柱狀軸上居中。另外的孔在垂直於軸並相互平行的假想線上距離所述軸是6mm居中的。四個相同的梯形形狀的平面切入所述圓柱的壁，幾乎垂直於所述圓柱的末端。所述梯形形狀是對稱的；它的平行側面與所述圓柱的末端重合併且平行於連接距離所述圓柱軸6mm的兩個相鄰孔中心的假想線。所述圓柱底部上的梯形的平行側面具有1.6mm的長度，並且它的中心位於距圓柱圓周1.8mm的深度。所述圓柱頂部上的梯形的平行側面具有9.4士0.2mm的長度，並且它的中心位於距圓柱圓周2.6士0.1mm的深度。所述圓盤的全部表面是平滑的。如果圓盤的用途在單獨的專論中說明，則將圓盤添加到每個管，並且在下列程序下指導下運行所述裝置。USP崩解測試的程序無包衣的片劑-將1個片劑放在所述籃的六個管的每一個中並且運行所述裝置，利用保持在37士2。的水作為浸沒流體，除非另外在單獨的專論中說明。在所述專論中說明的時間限制的結尾，將所述籃從流體升起，並且觀察所述片劑全部片劑已經完全崩解。如果1或2個片劑沒有完全崩解，在另外12個片劑上重複所述測試全部18個測試片劑的不小於16個完全崩解。普通的包衣片劑-對於無包衣片劑應用該測試，將所述裝置運轉單獨專論中所說明的時間。延時釋放(腸衣)片劑-將1個片劑放在所述籃的六個管的每一個中並且，如果所述片劑具有可溶解的外部包衣，則在室溫下將所述籃在水中浸漬5分鐘。利用保持在37±2°的模擬胃流體TS作為所述浸漬流體運行所述裝置。在模擬胃流體TS中操作1小時以後，將所述籃從流體升起並觀察所述片劑所述片劑不顯示崩解、破裂、或軟化的跡象。利用保持在37±2°的模擬腸內流體TS作為浸漬流體，將所述裝置運行專論中所說明的時間。將所述籃從流體升起，並觀察所述片劑全部片劑完全崩解。如果1或2個片劑沒有完全崩解，在另外12個片劑上重複所述測試全部18個測試片劑的不小於16個完全崩解。含服片劑-對於無包衣的片劑應用所述測試。在4小時後，從流體升起所述籃，並觀察所述片劑全部片劑已經崩解。如果1或2個片劑沒有完全崩解，在另外12個片劑上重複所述測試全部18個測試片劑的不小於16個完全崩解。舌下片劑-對於無包衣的片劑應用所述測試。在單獨專論中說明的時間限制內觀察所述片劑全部片劑已經崩解。如果1或2個片劑沒有完全崩解，在另外12個片劑上重複所述測試全部測試片劑的不小於16個完全崩解。硬質明膠膠囊-對於無包衣片劑應用所述測試。將可移動的金屬絲布附到所述籃-架組件上板的表面，所述金屬絲布具有1.8-2.2-mm篩目縫隙和0.60至0.655mm金屬絲直徑的普通正方形編織，如在籃-架組件下所描述。在單獨專論中所說明的時間限制內觀察所述膠囊除了來自膠囊殼的片段，全部膠囊已經崩解。如果1或2個膠囊沒有完全崩解，在另外12個膠囊上重複所述測試全部18個測試膠囊的不小於16個完全崩解。碎脆度在該申請的上下文之內，將"脆碎度"定義為粉碎破裂成較小顆粒的趨勢。根據TheUnitedStatesPharmacopeia.TheNationalFormulary,RockvilleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的1216節2621-2622頁上公開的片劑用USPFriabilityTest測試所述碎脆度。該測試為壓縮的無包衣片劑的脆碎度測定提供準則。在1216節存在的測試程序一般適用於大多數的壓縮片劑。所述脆碎度測試方法利用283和291mm之間內徑和36和40mm之間深度的透明合成聚合物的轉鼓，其具有拋光的內表面，並且不進行靜態疊加。所述轉鼓的一個側面是可移動的。所述片劑按照具有75.5和85.5mm之間的內部半徑的彎曲投影在轉鼓的每一次轉動時翻滾，所述內部半徑從所述轉鼓中間延伸到外壁。將所述轉鼓附著於以25±1rpm旋轉的設備的水平軸。因而，在每一次轉動，所述片劑翻滾或滑動並落在所述轉鼓壁上或相互上。也可以使用具有雙鏟支架的轉鼓，用於同時運行兩個樣品。對於單位質量等於或小於650mg的片劑，使用相當於6.5g的整個片劑的樣品。對於單位質量超過650mg的片劑，使用IO個整個片劑的樣品。在測試之前，將所述片劑仔細除塵。將所述片劑樣品精確稱重，並放在所述轉鼓中。將轉鼓旋轉100次，並移去所述片劑。如前將所述片劑除塵，並精確稱重。一般地，將所述測試運行一次。如果在翻轉以後工作檯樣品中存在明顯的破碎的、裂開的、或破裂的片劑，則所述樣品未通過檢驗。如果所述結果是有疑問的，或者如果重量減輕大於目標值，則測試應當重複兩次並確定三個測試的平均值。最大重量減輕不超過測試片劑重量的1%被認為對於大多數產品是可接受的。在新劑型的情況下，0.8%的初始重量減輕將是容許的，直到獲得充分的包裝數據而將所述限制延伸至目標值為1%。如果片劑大小或形狀引起不規則的翻轉，調節所述轉鼓基座以致所述基座與工作檯頂部形成約10°的角度，並且當相互緊接平放時所述片劑不再粘合在一起，其防止它們自由落下。泡騰片劑和咀嚼片劑可以具有不同規格，只要考慮脆碎度，因為這些片劑通常需要特殊的包裝。在吸溼性的片劑的情況下，對於測試需要溼度控制的環境(相對溼度小於40%)。討論為了確保患者順從性，合乎需要的是獲得具有令人愉悅味道並且在例如50秒之內在口腔中迅速崩解的藥物劑型。n-J以利用TheUnitedStatesPharmacopeia.TheNationalFormulary,RockvUleMD.,TheUnitedStatesPharmacopeialConvention,Inc.,2004Edition.的701節2302頁上公幵的舌下片劑的USPDisintegrationTest確定口腔中的崩解時間。如果利用USPDisintegrationTest,所述藥物劑型以小於50、45、40、35、30、25、或20秒崩解，可以假設它將在人口腔中分別以小於50、45、40、35、30、25、或20秒崩解。本發明片劑的優點是，可以順序使用標準的製片程序以獲得雷沙吉蘭的口腔溶解片劑。不需要消耗時間的昂貴的冷凍乾燥過程。另外，所述經口的藥物組合物具有低脆碎度(在1%之下)和充分的硬度，並且因此可以包裝在標準容器中，消除了對於特殊的昂貴的發泡包裝的需要。而且，所述經口的藥物組合物具有令人愉悅的味道，並從而當施用這些組合物時將增強患者的順從性。已經將現有技術劑型中的雷沙吉蘭不穩定性的原因歸因於微晶纖維素、硬脂酸鎂、或乳糖的至少一種的存在。用於本發明口服藥物組合物的賦形劑的選擇說明了這個。因此，本發明的優選實施方案使用快速溶解的賦形劑，諸如PhamiaburstTM，所述賦形劑無任何實質量的微晶纖維素、硬脂酸鎂或乳糖的任何一種。實驗細節材料和方法根據下列方法製備片劑A-E。在下面表1中列出了賦形劑和有效成分。tableseeoriginaldocumentpage27注釋3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭等於2.0mg的雷沙吉蘭基本成分。實施例〗禾U用表1中的賦形劑利用下列步驟製備劑型A:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中並混合60秒。3.將粒劑乾燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調味劑混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。實施例2利用表1中的賦形劑利用下列步驟製備劑型B:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中並混合60秒。3.將粒劑乾燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調味劑混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至6kPa的硬度。實施例3利用表1中的賦形劑利用下列步驟製備劑型C:1.將77.276mg/片的木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調味劑，禾n0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中並混合60秒。3.將粒劑千燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、碳酸氫鈉、150mg/片的木糖醇、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調味劑混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至4kPa的硬度。實施例4利用表1中的賦形劑利用下列步驟製備劑型D:1.將木糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，Ac-Di-Sol，1.34mg/片的調味劑，和0.5mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中並混合60秒。3.將粒劑乾燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調味劑混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂醯延胡索酸鈉混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。實施例5利用表1中的賦形劑利用下列步驟製備劑型E:1.將木糖醇，0.15mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，Ac-Di-Sol，0.665mg/片的調味劑，和0.25mg/片的糖精鈉混合5分鐘。2.將純化的水USP加入到步驟1的混合物中並混合50秒。3.將粒劑乾燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil、PharmaburstTM、0.5mg/片的糖精鈉、和1mg/片的櫻桃調味劑混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂醯延胡索酸鈉混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至5kPa的硬度。根據劑型E製備的片劑的味道是良好的。實施例6利用下列賦形劑製備劑型F:tableseeoriginaldocumentpage30注釋0.78mg甲磺酸雷沙吉蘭等於0.5mg雷沙吉蘭基本成分。1.將甘露糖醇，0.3mg/片的aerosil，甲磺酸雷沙吉蘭，澱粉NF，和澱粉1500混合5分鐘。2.將純化的水USP傾倒到步驟1的混合物上並混合15秒。3.將粒劑千燥(出口溫度44°C)。4.將粒劑通過0.6篩目的篩子篩分。5.然後將所述粒劑與0.3mg/片的aerosil和PharmaburstTM混合15分鐘。6.然後將步驟5的混合物與硬脂酸和滑石混合5分鐘。7.將所述片劑加壓至13kPa的硬度。根據劑型F製備的片劑的味道是不好的。實施例7崩解時間和碎脆度表2利用如上所述的USPDisintegrationTestMethod(701節)測試所述片劑的崩解時間。如上所述，根據片劑用的USPFriab服yTestMethod(第1216節)測試碎脆度。表2片劑崩解時間和脆碎度tableseeoriginaldocumentpage31權利要求1.一種固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結構的顆粒。2.權利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。3.權利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。4.權利要求1的固體藥物組合物，其中所述至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。5.權利要求l-4任何一項的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。6.權利要求5的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。7.權利要求l-6任一項的固體藥物組合物，其還包含崩解劑。8.權利要求7的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。9.權利要求8的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯酮、或所述兩者的混合物。10.權利要求7-9任一項的固體藥物組合物，其中崩解劑的量是所述組合物的5重量％至15重量％。11.權利要求IO的固體藥物組合物，其中崩解劑的量是所述組合物的8重量％。12.權利要求1-11任一項的固體藥物組合物，其還包含補充的糖醇。13.權利要求12的固體藥物組合物，其中所述補充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。14.權利要求13的固體藥物組合物，其中所述補充的糖醇是木糖醇。15.權利要求12-14任何一項的固體藥物組合物，其中補充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。16.權利要求1-15任一項的固體藥物組合物，其還包含潤滑劑。17.權利要求16的固體藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂醯延胡索酸鈉。18.權利要求l-17任何一項的固體藥物組合物，其為片劑形式。19.權利要求l-17任何一項的固體藥物組合物，其為膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質明膠膠囊或溶解條形式。20.權利要求18的固體藥物組合物，其脆碎度等於或小於1%。21.權利要求20的固體藥物組合物，其脆碎度等於或小於0.5%。22.權利要求21的固體藥物組合物，其脆碎度等於或小於0.2%。23.權利要求l-22任一項的固體藥物組合物，其為非凍幹形式。24.權利要求l-23任一項的固體藥物組合物，其不含乳糖。25.權利要求l-24任一項的固體藥物組合物，其不含微晶纖維素。26.權利要求l-25任一項的固體藥物組合物，其不含硬脂酸鎂。27.權利要求l-26任一項的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。28.權利要求27的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在30秒內在人口腔中崩解。29.權利要求28的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在20秒內在人口腔中崩解。30.權利要求l-29任一項的固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭的藥用鹽，所述鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。31.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物，補充的糖醇，補充的流動試劑，和補充的崩解劑。32.權利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和乳糖醇組成的組。33.權利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇選自由甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇和木糖醇組成的組。34.權利要求31的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的至少兩種糖醇是甘露糖醇和山梨糖醇。35.權利要求31-34任何一項的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的50重量％至75重量％。36.權利要求35的固體藥物組合物，其中具有非絲狀微觀結構的顆粒的量是所述組合物的55重量％至65重量％。37.權利要求31-36的固體藥物組合物，其中所述補充的崩解劑是高嶺土、粉末糖、羥基乙酸澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、微晶纖維素、交聯聚乙烯吡咯酮、海藻酸鈉、或這些中任何的混合物。38.權利要求31的固體藥物組合物，其中所述崩解劑是交聯聚乙烯吡咯酮，並且所述補充的崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。39.權利要求31-38任一項的固體藥物組合物，其中補充的崩解劑的量是所述組合物的0.5重量％至5重量％。40.權利要求39的固體藥物組合物，其中補充的崩解劑的量是所述組合物的1.5重量％。41.權利要求39的固體藥物組合物，其中補充的崩解劑的量是所述組合物的1.7重量％。42.權利要求31的固體藥物組合物，其中所述流動試劑是二氧化矽，並且所述補充的流動試劑是二氧化矽。43.權利要求31-42任一項的固體藥物組合物，其中補充的流動試劑的量是所述組合物的0.1至1.0重量％。44.權利要求43的固體藥物組合物，其中補充的流動試劑的量是所述組合物的0.2重量％。45.權利要求43的固體藥物組合物，其中補充的流動試劑的量是所述組合物的0.3重量％。46.權利要求31-45任一項的固體藥物組合物，其中所述補充的糖醇是甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇或乳糖醇。47.權利要求46的固體藥物組合物，其中所述補充的糖醇是木糖醇。48.權利要求31-47任何一項的固體藥物組合物，其中補充的糖醇的量是所述組合物的20重量％至30重量％。49.權利要求48的固體藥物組合物，其中補充的糖醇的量是所述組合物的21.6重量％。50.權利要求48的固體藥物組合物，其中補充的糖醇的量是所述組合物的25.7重量％。51.權利要求31-50任一項的固體藥物組合物，其還包含潤滑劑。52.權利要求51的固體藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂醯延胡索酸鈉。53.權利要求31-52任何一項的固體藥物組合物，其為片劑形式。54.權利要求31-52任何一項的固體藥物組合物，其為膠囊、膠囊形片劑、壓縮丸劑、包衣丸劑、糖衣丸、小藥囊、硬質明膠膠囊或溶解條形式。55.權利要求53的固體藥物組合物，其脆碎度等於或小於1%。56.權利要求55的固體藥輛組合物，其脆碎度等於或小於0.5%。57.權利要求56的固體藥物組合物，其脆碎度等於或小於0.2%。58.權利要求31-57任一項的固體藥物組合物，其為非凍幹形式。59.權利要求31-58任一項的固體藥物組合物，其不含乳糖。60.權利要求31-59任一項的固體藥物組合物，其不含微晶纖維素。61.權利要求31-60任一項的固體藥物組合物，其不含硬脂酸鎂。62.權利要求31-61任一項的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。63.權利要求62的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在30秒內在人口腔中崩解。64.權利要求63的固體藥物組合物，其中所述固體藥物組合物在20秒內在人口腔中崩解。65.權利要求31-64任一項的固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭的藥用鹽，所述鹽是甲磺酸雷沙吉蘭。66.單位劑型的權利要求l-64任何一項的固體藥物組合物，其包含1mg雷沙吉蘭。67.單位劑型的權利要求l-64任何一項的固體藥物組合物，其包含2mg雷沙吉蘭。68.單位劑型的權利要求1-65任何一項的固體藥物組合物，其包含1.56mg甲磺酸雷沙吉蘭。69.單位劑型的權利要求1-65任何一項的固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭。70.—種固體藥物組合物，其包含所述組合物的0.9重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物的70重量％為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構顆粒的混合物；所述組合物的21.6重量％的木糖醇；所述組合物的0.2重量％的二氧化矽；所述組合物的1.5重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；所述組合物的2.8重量％的澱粉；所述組合物的0.7重量％的增香劑；所述組合物的0.3重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。71.—種固體藥物組合物，其包含所述組合物的2.1重量％的甲磺酸雷沙吉蘭；所述組合物的63.3重量％為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構顆粒的混合物；所述組合物的25.7重量％的木糖醇；所述組合物的0.3重量％的二氧化矽；所述組合物的1.7重量％的交聯羧甲基纖維素鈉；所述組合物的3.3重量％的澱粉；所述組合物的1.1重量％的增香劑；所述組合物的0.5重量％的甜味劑；和所述組合物2重量％的硬脂醯延胡索酸鈉。72.—種固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg的為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉；lO.Omg澱粉;2.334mg增香劑；l.Omg甜味劑；和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉。73.—種固體藥物組合物，其包含3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg的為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑;和3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉。74.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽和糖醇，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。75.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是非凍幹的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。76.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無乳糖的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。77.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無微晶纖維素的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。78.—種固體藥物組合物，其包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，其是無硬脂酸鎂的，該固體藥物組合物在50秒內在人口腔中崩解。79.權利要求76-78任一項的固體藥物組合物，其為非凍幹形式。80.權利要求18、19、53、54、70、71、72、或73任一項的固體藥物組合物，其具有4-i3kPa的硬度。81.權利要求l-73任一項的固體藥物組合物，其中所述顆粒是至少兩種糖醇的共加工的顆粒。82.權利要求81的固體藥物組合物，其中所述顆粒是所述至少兩種糖醇的共噴霧乾燥的顆粒。83.治療被帕金森病折磨的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的權利要求l-82任一項的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。84.製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，與崩解劑、流動試劑、和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物混合。85.權利要求84的方法，其還包含將補充的糖醇、補充的流動試劑和補充的崩解劑混合。86.製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；245mg的為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；77.276mg木糖醇；0.6mg二氧化矽；5.25mg交聯羧甲基纖維素鈉；10.0mg澱粉；2.334mg增香劑;l.Omg甜味劑;和6.8mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。87.製造固體藥物組合物的方法，所述方法包含將3.12mg甲磺酸雷沙吉蘭；94.75mg的為崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物；38.64mg木糖醇；0.45mg二氧化矽；2.265mg交聯羧甲基纖維素鈉；5.0mg澱粉；1.665mg增香劑；0.75mg甜味劑；和3.0mg硬脂醯延胡索酸鈉混合。全文摘要本發明提供固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽、和具有至少兩種糖醇的非-絲狀微觀結構的顆粒。本發明也提供一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包含雷沙吉蘭或雷沙吉蘭的藥用鹽，崩解劑、流動試劑和具有至少兩種糖醇的非絲狀微觀結構的顆粒的混合物，補充的糖醇，補充的流動試劑，和補充的崩解劑。本發明還提供治療患有帕金森病的受試者的方法，所述方法包含將治療有效量的固體藥物組合物施用到所述受試者，從而治療所述受試者。最後，本發明提供製造這樣的固體藥物組合物的方法。文檔編號A61K31/135GK101098685SQ200580046326公開日2008年1月2日申請日期2005年11月17日優先權日2004年11月24日發明者丹尼爾勒·利希特,舒拉米特·帕塔斯尼克,阿德裡安·吉爾貝特申請人:特瓦製藥工業有限公司