米非司酮與雙炔失碳酯的複方物、片劑的製作方法
2023-05-18 08:47:36
專利名稱：米非司酮與雙炔失碳酯的複方物、片劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種米非司酮與雙炔失碳酯的複方物、片劑。
背景技術：
米非司酮，(其化學名稱為11β-[4-(N，N-二甲胺基)苯基-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮]和2α-17α-雙乙炔基，A環失碳雄甾烷，2β，17β-雙羥基雙丙酸酯(即雙炔失碳酯)為二種廣泛應用的抗早孕、抗著床藥物。
目前臨床使用的米非司酮總劑量為150mg，抗早孕有效率92～94％，用量如減少會降低療效，但是用量過高不可避免引起副作用。
米非司酮不溶於水，但能溶於0.1m/L鹽酸溶液，雙炔失碳酯不溶於水、酸。因此該二物在水中的溶出度很低，顯然，服用後會影響療效或者療效不穩定。用聚乙二醇與難溶性藥物製成固體分散物以提高其溶出度的報告很多，但由於較難工業化得到其粉末而大都用於製備滴丸。有文獻報導雙炔失碳酯的聚乙二醇固體分散滴丸(中國醫藥工業雜誌，1990，21(9)396)採用了熔融法，二者比為1∶5，在50％乙醇中雙炔失碳酯的溶解度大為提高，實驗中聚乙二醇最大用量為1∶9。但是，未見有米非司酮與雙炔失碳酯複方物的增溶物的報導。因此，研究開發一種新的複方複方米非司酮與雙炔失碳酯的製劑，是人們所十分期望的。
發明內容
本發明需要解決的技術問題是公開一種米非司酮與雙炔失碳酯複方物、片劑，以克服現有技術存在的上述缺陷，滿足人們的需求。
發明人經過大量的試驗發現，由於雙炔失碳酯能明顯降低血中孕酮水平並有溶黃體作用，經動物試驗證明，米非司酮與雙炔失碳酯二藥在無效劑量下合併使用，有顯著的協同作用。
本發明的米非司酮與雙炔失碳酯複方物，其重量份數為米非司酮5.8～8份，雙炔失碳酯1份；優選的比例為米非司酮6份，雙炔失碳酯1份；現已經臨床驗證，米非司酮與雙炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的總劑量降至90mg雙炔失碳酯為15mg，其抗早孕的效果與總劑量為150mg的米非司酮單方相似。
本發明的米非司酮與雙炔失碳酯的複方物可通過組合物的形式，如片劑，施加於需要治療的人；為了提高米非司酮與雙炔失碳酯複方物的溶出度，組合物由米非司酮與雙炔失碳酯複方物和助溶劑，其重量份數包括米非司酮與雙炔失碳酯複方物 1份助溶劑 1～15份所說的溶出助劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、β-環糊精或尿素；所說的聚乙二醇的分子量為1000～6000；發明人經過大量的試驗發現，優選的重量份數包括米非司酮與雙炔失碳酯複方物 1份助溶劑 1～10份當其比例為1∶1～10時，具有比較高的溶出度。
採用中國藥典2000年版二部附錄XC公開的方法對上述的藥物組合物進行檢測，當助溶劑與活性藥物的比例為1～10∶1時，雙炔失碳酯在30min的溶出才能達到80％以上，米非司酮則能達到近100％。
本發明還涉及一種含有米非司酮與雙炔失碳酯的片劑，包括治療有效量的上述組合物與醫藥學上可接受的載體，優選的米非司酮與雙炔失碳酯重量含量為10～20％，所說的載體為製備片劑的常規輔料，包括填充劑，如澱粉、糊精，崩解劑，如羧甲基澱粉鈉、微晶纖維素，潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等。
本發明的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物、片劑可用於抗早孕或抗著床，可通過口服方式施加於需要的人，一般的劑量為一次一片，每日二次。
本發明的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物的製備方法包括如下步驟將聚乙二醇加熱至熔融，再加入雙炔失碳酯，米非司酮，待熔融後將熔融物倒入CO2乾冰中，使之凝固，隨後連同乾冰一起磨成細粉，CO2乾冰揮發而得到粉末狀的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物；或將雙炔失碳酯溶於乙醇，加入β-環糊精，置研磨機研磨至糊狀，加入米非司酮，直至乾燥後取出，置真空乾燥器中抽去殘留的溶劑，得到粉末狀的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物；或將聚乙烯吡咯烷酮溶於乙醇，加入雙炔失碳酯攪拌使溶後在通風櫥中繼續攪拌至糊狀，加入米非司酮，除去溶劑，得到粉末狀的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物。
採用本領域公知的方法，在上述的組合物中加入載體，將所述的含有米非司酮與雙炔失碳酯的組合物製備成為片劑。
本發明的方法所製備的片劑，產品中沒有滴丸製備工藝中的殘留下的冷卻油，不會產生對人體不利的影響。採用中國藥典2000年版二部附錄XC公開的方法對上述的藥物組合物進行檢測，雙炔失碳酯在30min的溶出度達到80％以上，米非司酮則能達到近100％。米非司酮與雙炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的總劑量降至90mg雙炔失碳酯為15mg，其抗早孕的效果與總劑量為150mg的米非司酮單方相似。
圖1為米非司酮、雙炔失碳酯(30mg∶5mg)普通片劑在水中的溶出曲線。
圖2為本發明的體外溶出曲線。
具體實施例方式
實施例1本法的片劑處方為(1000片)處方1米非司酮 30g雙炔失碳酯 5g聚乙二醇4000 50g乳糖 20g澱粉 400g微晶纖維素 65g
羧甲基澱粉鈉20g滑石粉 7g羥丙甲基纖維素(HPMC)0.2g將聚乙二醇4000熔融後加入米非司酮、雙炔失碳酯，均勻後傾倒入適量乾冰中，凝固，即用磨粉機磨成細粉，揮去CO2後加入乳糖，澱粉，用HPMC漿液為粘合劑制粒，乾燥後加入其它成分混合後壓片即得，其溶出度見表1。
對比例1～3採用與實施例1相同的物料和方法，聚乙二醇與雙炔失碳酯的比例和測試結果見表1。
表1不同用量的聚乙二醇對雙炔失碳酯和米非司酮的片劑的溶出度影響
由表1可見，當聚乙二醇與雙炔失碳酯的比例為10∶1時，30min的溶出量，雙炔失碳酯為80％、米非司酮為100％。
實施例2處方2(1000片)米非司酮30g雙炔失碳酯 5g
β-環糊精 350g澱粉 10g微晶纖維素5g滑石粉4g羥丙甲基纖維素(HPMC) 0.2g工藝將雙炔失碳酯溶於乙醇300ml中，加入不同量的β-環糊精，置研磨機研磨至糊狀(註上置抽風裝置)，加入米非司酮，直至乾燥後取出，置真空乾燥器中抽去殘留的溶劑後加入澱粉，用HPMC漿制粒後加入微晶纖維素，滑石粉，壓片即得。該片的溶出度見表2。
對比例4～6採用與實施例2相同的物料和製備方法，採用與實施例1相同的物料和方法，β-環糊精與雙炔失碳酯的比例和測試結果見表2。
表2不同比例的β-環糊精雙複方米非司酮的片劑的溶出度
從上表可見，實施例2中，30分鐘的溶出率雙炔失碳酯為85％，米非司酮100％。
實施例3
處方3(1000片)米非司酮 30g雙炔失碳酯 5g聚乙烯吡咯烷酮 50g澱粉 40g微晶纖維素 65g羧甲基澱粉鈉 20g滑石粉 7g製備工藝聚乙烯吡咯烷酮溶於100ml乙醇中，加入雙炔失碳酯攪拌使溶解後在通風櫥中繼續攪拌的同時加入米非司酮，再加入微晶纖維素攪拌均勻後取出，烘乾後粉碎後製成顆粒，加入羧甲基澱粉鈉，骨石粉壓片後包入雙層鋁箔中。該片劑的體外溶出曲線見圖2。
從圖2可見30min的溶出率雙炔失碳酯為80％以上，米非司酮為90％左右。
實施例4對實施例3的片劑經雙層鋁箔包裝後的40℃3個月的穩定性考察結果見表3。
表340℃留樣的高溶出度複方米非司酮片的考察
從上表可見，本發明的片劑40℃3個月的試驗中能保持穩定，因此具備了可生產的可能性。
對比例7對米非司酮、雙炔失碳酯(30mg∶5mg)普通片劑在水中的溶出度進行檢測，見圖1。從圖可見雙炔失碳酯在50分鐘溶出10％不到，米非司酮略高為20％左右。顯然，如此之低溶出的片劑在臨床在效果不會好。
實施例5採用實施例3製得的片劑，，經過國家4家醫院自1999.11～2000.6的多中心、隨機、雙臨床試驗，共456例，實驗組304例(米非司酮60mg，雙炔失碳酯10mg)，對照組152例(米非司酮150mg)，結果，兩組的流產效果分別為92.11％和96.06％，經統計無明顯差別。
權利要求
1.一種米非司酮與雙炔失碳酯的複方物，其特徵在於，重量份數為米非司酮5.8～8份，雙炔失碳酯1份。
2.根據權利要求1所述的米非司酮與雙炔失碳酯的複方物，其特徵在於，重量份數為米非司酮6份，雙炔失碳酯1份。
3.一種含有權利要求1或2所述的米非司酮與雙炔失碳酯複方物和助溶劑的組合物，其特徵在於，重量份數包括米非司酮與雙炔失碳酯複方物 1份助溶劑 1～15份所說的溶出助劑選自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、β-環糊精或尿素。
4.根據權利要求3所述的組合物，其特徵在於，重量份數包括米非司酮與雙炔失碳酯複方物 1份助溶劑 1～10份。
5.根據權利要求3或4所述的組合物，其特徵在於，所說的聚乙二醇的分子量為1000～6000。
6.一種片劑，其特徵在於，包括治療治療有效量的權利要求3、4或5所述的組合物和醫藥學上可接受的載體。
7.根據權利要求6所述的片劑，其特徵在於，米非司酮和雙炔失碳酯重量含量為10～20％。
全文摘要
本發明公開了一種米非司酮與雙炔失碳酯的複方物、片劑及其應用。米非司酮與雙炔失碳酯複方物，其重量份數為米非司酮6份，雙炔失碳酯1份。本發明的片劑包括米非司酮與雙炔失碳酯的複方物和助溶劑，其中米非司酮與雙炔失碳酯1份，助溶劑1～15份，使米非司酮與雙炔失碳酯有比較高的溶出度。本發明的方法所製備的片劑，產品中沒有滴丸製備工藝中的殘留下的冷卻油，不會產生對人體不利的影響。雙炔失碳酯在30min的溶出度達到80％以上，米非司酮則能達到近100％。米非司酮與雙炔失碳酯以重量6∶1比例的混合物，即米非司酮的總劑量降至90mg雙炔失碳酯為15mg，其抗早孕的效果與總劑量為150mg的米非司酮單方相似。
文檔編號A61K31/565GK1634078SQ20041006806
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月11日 優先權日2004年11月11日
發明者侯惠民, 賀芬 申請人:上海現代藥物製劑工程研究中心有限公司