取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

2023-05-18 08:25:16

取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
【專利摘要】本發明提供了一種新的吲哚化合物，其藥學上可接受的鹽，及其藥物製劑，用於選擇性抑制5-羥色胺再攝取和/或激動5-HT1A受體。本發明同時也涉及包含本發明化合物的藥物組合物，並使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類中樞神經系統功能障礙的方法。
【專利說明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途

【技術領域】
[0001]本發明屬於藥物【技術領域】，具體涉及用於治療中樞神經系統功能障礙的化合物、組合物及其使用方法和用途。特別地，本發明所述的是可以作為5-羥色胺再攝取抑制劑或/和5-HT1A受體激動劑的哌嗪化合物。

【背景技術】
[0002]5-羥色胺，一種在大腦和神經系統中傳遞信號的神經遞質，在中樞神經系統(CNS)功能障礙中，尤其是焦慮、抑鬱，侵略和衝動情緒中，扮演著重要的角色。拮抗或激動一定類型的5-羥色胺受體可以有效地調控中樞神經系統功能障礙。迄今為止，至少有14種5-羥色胺受體被確認。這些受體可分為不同家族，分別記作5-Η?\，5-ΗΤ2，5-ΗΤ3，5_ΗΤ4，S-HT5A-HTf^P 5-ΗΤ7，而各族中的不同亞型則用a，b和c等區分。中樞神經的5-羥色胺能神經元位於腦幹的中縫核，而5-HT1A受體，一種G蛋白偶聯受體，就廣泛分布在能接受到源於中縫核的5-羥色胺的區域，包括:額葉皮質，外側隔，杏仁核，海馬，下丘腦。在這些皮質邊緣區域，5-HUi於突觸後膜。與此同時，5-HT1A受體也是中縫核上的突觸前膜自身受體，能夠降低神經元的放電速率(即每動作電位釋放5-羥色胺的數量)，以及神經遞質的合成，從而降低投射區中5-羥色胺的活性。激活突觸前膜的5-HT1A受體可以抑制酪氨酸羥化酶的合成和穀氨酸通道(產生於內側前額葉皮質，指向中縫核)的活性，從而間接降低5-羥色胺的輸運(Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C.Drevets.5~HT1A receptor funct1nin major depressive disorder.Prog Neurob1l.2009，88(I):17-31)。
[0003]在所有與5-羥色胺功能障礙相關的適應症中，抑鬱症是最重要的，因為據世界衛生組織報導，抑鬱症已成為人類第四大負擔性疾病。預計到2020年，抑鬱症的傷殘調整壽命年會躍居到所有疾病的第二位。(Bromet E, Andrade LH, Hwang I, et al., Cross-nat1nalepidem1logy of DSM-1V major depressive episode.BMC Med.2011，9:90)。
[0004]歷史上，情緒障礙的藥物治療始於20世紀50年代，包括三環類抗抑鬱藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)，這些藥物主要靠對神經遞質(多巴胺，去甲腎上腺素，和5-羥色胺)的阻斷作用來發揮療效。然而，對靶標的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的使用。到20世紀80年代，5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)的出現，改變了這種情狀。與TCAs相比，這類藥物療效相當，但副作用小，即使過量服用，產生的毒性也較小(Sarko J.Andidepressant, old and new.A review of their adverse effects andtoxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am, 2000 ; 18 (4):637-54)。
[0005]傳統的SSRIs治療通過抑制5-羥色胺的再攝取和調節其轉運來增加5-羥色胺的含量。但使用SSRIs後，同樣會激活突觸前膜的5-HT1A自身受體，導致5-羥色胺的釋放量減少，使突觸間5-羥色胺的濃度降低。不過，隨著服藥時間的延長，SSRIs會導致5-HT1A自身受體脫敏，激活效應得到克制，從而發揮正常的調節作用。由此推斷，對5-HT1A自身受體的激活效應是推遲SSRIs發揮藥效的重要原因(Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, etal., The therapeutic role of5~HT1A and5_HT2A receptors in depress1n.J PsychiatryNeurosci, 2004, 29(4):252-65)。因此，克服5_HT1A自身受體拮抗劑的負反饋作用有增強和加快臨床抗抑鬱的前景。
[0006]與SSRI s相比，5-HT1A受體激動劑或部分激動劑直接作用於突觸後的5_羥色胺受體，以增加SSRI潛伏作用期中的5-羥色胺神經傳遞。Fe i ger和Wi I cox證明丁螺環酮和吉吡隆是臨床上有效的5-HT1A部分激動劑(Feiger, A.Psychopharmacol.Bull.1996，32:659-65)。標準SSRI治療中加入丁螺環酮，在先前對抑鬱的標準治療無反應的患者中引起顯著的改善(Dimitr1u, E.J.Clin.Psychopharmaco1., 1998, 18:465-9)。2011年I月，FDA批准了維拉唑酮(商品名Viibryd)，一種兼有SSRI和5_HT1A受體部分激動劑雙重作用的新型抗抑鬱藥，用於治療重症抑鬱症(MDD)。與傳統的SSRIs相比，維拉唑酮自身的5-HT1A受體激動活性理論上加快了它的起效時間，但對整體的抗抑鬱效果，促進效應一般(Frampton JE.Vilazodone:1n major depressive disorder.CNSDrugs2011, 25(7):615-27)。
[0007]本發明提供了一些具有5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-HT1A受體激動劑活性的新化合物，具備較好的臨床應用前景。與已有的同類化合物相比，本發明的化合物具有更好的藥效，藥代性質和/或毒理特性。


【發明內容】

[0008]以下僅概括說明本發明的一些方面，並不局限於此。這些方面和其他部分在後面有更完整的說明。本說明書中的所有參考文獻通過整體引用於此。當本說明書的公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書的公開內容為準。
[0009]本發明提供一類新化合物，該化合物對5-羥色胺再攝取有選擇性抑制作用和/或對5_!11^受體有激動作用，可以用於製備治療人類中樞神經系統(CNS)功能障礙，比如抑鬱症、焦慮症、雙相障礙的藥物。
[0010]本發明還提供製備這類化合物的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011]一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
[0012]

【權利要求】
1.一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，
其中: 各Y獨立地為CR2或N ; 當二為——時，X為CH或N ; 取選自以下結構
R1 為 FjUBiNKClC1-C6 烷基、C1-C6 滷代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl 環烷基、3-10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C( = 0)R4、-(CR6R6a)p-c( = O) OR4、-(CR6R6a) p-c( = 0) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-0-(CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4、-OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a, -S ( = 0) qR\ -S ( = 0)20R4、-S ( = 0)2NR5R5a、-N (R5)C ( = 0) R4、-N (R5) C ( = 0) OR4、-N (R5) C ( = 0) NR5R5a、-N (R5) C ( = NR5) NR5R5a、-N (R5) S ( = 0) 2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，其中，所述R1表示的基團分別任選地被一個或多個R7取代； 各 R2 獨立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6 烷基、C1-C6 滷代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基X6-Cltl芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C (=O) R4、-(CR6R6a) P-C( = O) OR4、-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-O-(CR6R6a)PR4、-(CR6R6a) P-0R4、-(CR6R6a) P-0C( = 0) R4, -OC ( = 0) NR5R5a, -OC ( = 0)N(R5)S(=0)2R4、-(CR6R6a) P-S( = 0)qR\ - (CR6R6a) P-S( = 0)20R4、-(CR6R6a) P_S( = 0) 2NR5R5a、-S (=0) 2N(R5)C( = 0)R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0)0R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0) NR5R5a, - (CR6R6a)p-NR5R5\ -(CR6R6a)p-N(Rs) C ( = 0)R4、_N(R5)C( = 0) OR4, _N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C(=NR5) NR5R5a, - (CR6R6a) P_N (R5) S ( = 0) 2R4 或-N (R5) S ( = 0) 2NR5R5a ； 各R3獨立地為Η、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6烷基、C1-C6滷代烷基、C3-C10環烷基、3-10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基、5-10個原子組成的雜芳基、-C( = 0)R4、_C( = O)OR4、- (CR6R6a) P-C( = 0) NR5R5a、-(CR6R6a)p-OR4, -OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a、-OC ( = 0)NR5S ( = 0)2R4、-SR4、-S( = 0)R4、-S( = 0)2R4、-S( = 0)20R4、_S( = 0) 2NR5R5a、_S ( = 0) 2N(R5)C ( = 0) R4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) OR4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) NR5R5a' -NR5R5a' -N(R5) C (=0)R4、-N(R5)C( = 0)0R4、-N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C( = NR5) NR5R5a, _N(R5)S( = 0)2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，或者相鄰兩個環碳原子上的R3基團聯合形成C3-Cltl環烷基或3-10個原子組成的雜環基，其中所述各R3表示的基團分別任選地被一個或多個R7取代； 各R4獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基；各R5和R5a分別獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環烷基、3_10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-10個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基； 各 R6 和 R6a 分別獨立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R6、R6a，和與它們共同相連的碳原子一起，形成C3-Cltl環烷基或3-10個原子組成的雜環基； 各 R7 獨立地為 F、Cl、Br、1、CN、OH、NH2、SH、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、-(C1-C6亞烷基)-SHX3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基；m 為 3、4、5 或 6 ； 各η獨立地為1、2、3或4 ； 各P獨立地為0、1、2、3或4 ; 各q獨立地為0、1或2 ; 條件是，當R1為F時，Hy不能為以下結構:
2.根據權利要求1所述的化合物，其中，各R2獨立地為H、F、Cl、Br、1、CN、N02、0H、NH2、C1-C4烷基、C1-C4滷代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基巰基、-S ( = O) R4、-S (=O) 2R4、-S ( = O) 20R4 或-S ( = O) 2NR5R5a。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中，各Y獨立地為CH。
4.根據權利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的結構:
或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產物、藥學上可接受的鹽或它的前藥，其中:
R1 為 F、Cl、Br、1、CN、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a) P_0R4 或-C ( = O) NR5R5a ；
各 R3 獨立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C1-C6 烷基、C1-C4 滷代烷基、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4 或-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a ； 各R4獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基； 各R5和R5a分別獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環烷基、3_10個原子組成的雜環基、C6-C10芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-8個原子組成的雜環基或5-10個原子組成的雜芳基； 各 R6 和 R6a 分別獨立地為 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl環烷基、3-10個原子組成的雜環基X6-Cltl芳基或5-10個原子組成的雜芳基，或者R6、R6a，和與它們共同相連的碳原子一起，形成C3-C8環烷基或3-8個原子組成的雜環基； m 為 3、4、5 或 6 ； 各η獨立地為1、2、3或4 ； 各P獨立地為0、1、2、3或4 ; 條件是，當R1為F時，R3不能為6-0CH3、3-0CH3或6-C1。
5.根據權利要求1或4所述的化合物，其中，各R4獨立地為C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基。
6.根據權利要求1或4所述的化合物，其中，各R5和R5a分別獨立地為H、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、3-6個原子組成的雜環基、苯基或5-6個原子組成的雜芳基，或者R5、R5a，和與它們相連的氮原子一起，形成3-6個原子組成的雜環基或5-6個原子組成的雜芳基。
7.根據權利要求1或4所述的化合物，其中，R1為F、Cl、Br、CN、-OCH3或_C(= 0)ΝΗ2。
8.根據權利要求1或4所述的化合物，其中，各R3獨立地為H、C1、CN、CH3、-0CH3、-C(=O) NH2 或-CF3,條件是，當 R1 為 F 時，R3 不能為 6-0CH3、3_0CH3 或 6-C1。
9.根據權利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結構:


10.一種藥物組合物，包含權利要求1-9任意一項所述的化合物和藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
11.根據權利要求10所述的藥物組合物，還包含附加治療劑，所述附加治療劑選自抗抑鬱藥物、抗焦慮藥物、作為情感穩定劑的鋰鹽類藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癲癇藥物、抗帕金森病藥物、作為5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑和/或5-ΗΤ1Α受體激動劑的藥物、中樞神經興奮藥物、菸鹼拮抗劑或它們的組合。
12.根據權利要求11所述的藥物組合物，其中，所述的附加治療劑是阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(buprop1n)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(f Iuvoxamine)、米那普侖(miInacipran)、左方定米 JP普侖(Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、維拉唑酮(viIazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、達泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、碳酸鋰(lithium carbonate, Eskalith)、丁螺環酮(buspirone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌羅匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫達非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麥角林(cabergoline)、金剛燒(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲狀腺素(thyroxine)或它們的組合。
13.—種使用權利要求1-9任意一項所述化合物或權利要求10-12任意一項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於預防、治療或減輕哺乳動物，包括人類的中樞神經系統功能障礙。
14.根據權利要求13所述化合物或藥物組合物的用途，其中，所述的中樞神經系統功能障礙響應於5-羥色胺受體的調控，是一種精神障礙疾病，指抑鬱症、焦慮症、躁狂症、精神分裂症、雙相障礙、睡眠障礙、強迫觀念與行為障礙、驚恐障礙、創傷後應激障礙、運動障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖症、物質濫用或成癮、藥物成癮戒斷症狀和經前期緊張綜合症。
【文檔編號】A61P25/16GK104163813SQ201410198676
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年5月12日 優先權日:2013年5月16日
【發明者】張英俊, 金傳飛, 周榮奇, 張, 張時群, 王朝禾, 李靜 申請人:廣東東陽光藥業有限公司