雜環類型肉桂醯胺衍生物的製作方法

2023-06-16 03:38:26

專利名稱：雜環類型肉桂醯胺衍生物的製作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物，更具體地說涉及一種有效治療由P澱粉狀蛋白
(amyloid-p)(以下稱為Ap)引起的神經變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏先 天愚症的AP產生抑制劑。
背景技術：
阿爾茨海默病是一種以神經細胞的變性和損失以及老年斑形成和神經 原纖維變化為特徵的疾病。目前，阿爾茨海默病僅僅採用以乙醯膽鹼酯酶
抑制劑為代表的症狀改善劑進行對症治療，但是抑制疾病發展的根本性治 療還沒有被開發。因此有必要開發一種控制病理學發作原因的方法以產生 一種根治阿爾茨海默病的方法。
認為Ap蛋白作為澱粉狀蛋白前體蛋白(以下稱為APP)的代謝物與 神經細胞的變性和損失以及痴呆症狀的發作高度相關(見，例如非專利文 獻1和2)。 AP蛋白具有A(340和A|542作為主要成分-A|340由40個氨基 酸組成，Ap42具有兩個添加在C端的胺基酸。已知AP40和AP42具有高 度的聚集能力(見，例如非專利文獻3)並且是老年斑的主要成分(見，例 如非專利文獻3， 4和5)。此外，在家族性阿爾茨海默病中觀察到APP和 早老蛋白基因的突變使得Ap40和Ap42增加(見，例如非專利文獻6、7和 8)。因此，預期減少Ap40和Ap42產生的化合物能作為阿爾茨海默病的發 展抑制劑或預防劑。
AP通過先利用P-分泌酶接著通過Y-分泌酶切割APP產生。為此，已 經嘗試創造y-分泌酶抑制劑和p-分泌酶抑制劑以減少Ap產生。這些已經 公知的分泌酶中許多是例如肽和模擬肽如L-685，458 (見，例如非專利文獻9)和LY-411575(見，例如非專利文獻IO、 11和12)。
非專利文獻l: Klein WL和其他7人，受阿爾茨海默病影響的大腦 低聚Ap配體(ADDLs)的存在表明了可逆記憶喪失的分子基礎(Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aj31igands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss ) ， Proceeding National Academy of Science USA, 2003年9月2日；100(18)，第10417-10422頁。
非專利文獻2: Nitsch RM和其他16人，在阿爾茨海默病中抗P澱粉 狀蛋白的抗體減緩認知下降(Antibodies against p-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease )， Neuron, 2003年5月22日；38,第547-554 頁。
非專利文獻3: Jarrett JT和其他2人，p澱粉狀蛋白的羧基端是澱粉 狀蛋白種子形成的關鍵阿爾茨海默病的發病機理(The carboxy terminus of the pamyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimer's disease ) , Biochemistry, 1993， 32(18)，第4693-4697頁。
非專利文獻4: GlennerGG和另外一人，阿爾茨海默病:關於新型腦血 管澱粉狀蛋白純化和表徵的初始淨艮告(Alzheimer's disease initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein ) ， Biochemical and biophysical research communications, 1984 年5月16日，120(3),第885-890頁。
非專利文獻5: Masters CL和其他5人，阿爾茨海默病和唐氏先天愚 症中的澱粉狀蛋白斑核心蛋白(Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome ) ， Proceeding National Academy of Science USA, 1985年6月，82(12)，第4245-4249頁。
非專利文獻6: Gouras GK和其他11人，人腦中神經細胞內的Ap" 積累(Intraneuronal A|542 accumulation in human brain) , American Journal of Pathology, 2000年1月，156(1)，第15-20頁。
非專利文獻7: SchemierD和其他12人，在體內通過與家族性阿爾茨海默病相關的早老蛋白1和2以及APP突變而增加與阿爾茨海默病老年斑 中相類似的分泌澱粉狀p-蛋白(Secreted amyloid Pprotein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease) , Nature Medicine, 1996年8月，2(8),第864-870頁。
非專利文獻8: FormanMS和其他4人，瑞典的突變澱粉狀蛋白前體 蛋白對神經和非神經細胞中的p-澱粉狀蛋白累積和分泌的不同影響 (Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on p-amyloid accumulation and secretion in neurons and noimeuronal cells )， The Journal of Biological Chemistry, 1997年12月19日，272(51)，第 32247-32253頁。
非專利文獻9: Shearman MS和其他9人，天冬氨醯蛋白酶轉化狀態 模擬物L-685，458是一種有力的抑制澱粉狀(3-蛋白前體y-分泌酶活性的抑 製劑嗎(L-685，458, an Aspartyl Protease Transition State Mimic, Is a Potent Inhibitor of Amyloid p-Protein Precursor y-Secreyase Activity )， Biochemistry, 2000年8月1日，39(30)，笫8698-8704頁。
非專利文獻10: Shearman MS和其他6人，導向催化位點的y-分泌酶 複合抑制劑在藥學上不區別對待Notch S3和p-APP切割(Catalytic Site-Directed y-Secretase Complex Inhibitors Do Not Discriminate Pharmacologically betweeen Notch S3 and 卩-APP Clevages )， Biochemistry, 2003年6月24日，42(24)，第7580-7586頁。
非專利文獻11: Lanz TA和其他3人，利用？分泌酶抑制劑 N2-[(2S)-2-(3,5-二氟苯基)-2-羥基乙醯基卜Nl-[(7S)-5-甲基-6-氧代-6,7-二氫 一5H-二苯並[b，d吖庚英7-基卜L-丙氨醯胺(LY-411575)研究Ap在年輕(無 斑)Tg2576小鼠的腦、腦脊液和血漿中的藥^動力學(Studies of Appharmacodynamics in the brain, cerebrospinal fluid, and plasma in young (plaque-free) Tg2576 mice using the y國Secretase inhibitor N2畫(2S)畫2畫(3，5-礎匿ophenyl)-2國hydroxyethanoyl-Nl-(7S)-5-methyl-6畫oxo-6，7-dihydro畫5H-dibenzo[b，dazepin-7-yl卜L-alaniiiamide (LY-411575))， The journal of pharmacology.and experimental therapeutics, 2004年4月, 309(1)，第49-55頁。
非專利文獻12: Wong GT和其他12人，利用y-分泌酶抑制劑 LY-411，575的長期治療抑制p-澱粉狀肽產生並且改變淋巴細胞產生和腸細 胞分化(Chronic treatment with the y-secretase inhibitor LY-411,575
inhibits (3-amyloid peptide production and alters lymphopoiesis and intestinal cell differentiation ) ， The journal of biological chemistry, 2004 年3月26日，279(13)，第12876-12882頁。
正如以上所述， 一直期望一種能夠抑制由APP生成Ap40和A&42的 化合物用作由Ap引起的以阿爾茨海默病為代表的疾病的治療劑和預防劑。 但是，到目前為止還沒有發現一種具有高效的抑制AP40和AP42產生的非 肽類化合物。因此，需要一種新型的抑制A|i40和AP42產生的低分子量 化合物。
為了實現這一目的，本發明人進行了深入的研究，結果首次發現了抑 制由APP生成AP40和A&42的非肽類肉桂醯胺化合物，因此發現了一種 預防或治療由Ap引起的以阿爾茨海默病為代表的疾病的預防劑或治療劑。 在所述發現基礎上完成了本發明。
具體地，本發明涉及
l)一種式(I)表示的化合物
發明公開或其藥學上可接受的鹽，
其中Ar!代表可被1-3個選自下述取代基組Al的取代基取代的三唑 基或四峻基；
Ar2代表可被1-3個選自下迷取代基組A2的取代基取代的吡啶基、嘧 啶基或苯基；
X,代表(l) -C三C-或(2) -CR3=CR4-(其中R3和R4相同或不同並且各自 代表選自下述取代基組A3的取代基)；而且
(1) R1和R2相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的基團；
或
R1和R2與和其鍵結的氮原子一起形成
(2-1) 5-11元雜環基團，其可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代 基取代並且由式(II)表示 [式2
其中Y,代表(l)畫NH-， (2)畫0-， (3)-S-, (4)-SO-, (5)-S02-， (6)-CH2-, (7)-CO-， (8)-CONH-, (9)-NHCO-， (10)-CR5=CR6-(其中R5和116相同 或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基)，(11)單鍵或(12) 〉C=CR13R14 (其中R"和R"相同或不同並且各自代表選自下述取代基組 A4的取代基)；而且ma和nib相同或不同並且各自代表0-4的整數；
(2-2) 6-20元非芳族雜環基團，其可以被1-4個選自下述取代基組A4 的取代基取代並且由式(III)表示
(CH2)ma
formula see original document page 45其中Y3代表(l)-NH-， (2)-0-， (3)-S-， (4)-SO-, (5)-S02-， (6)-CH2-， (7)-CO-, (8)-CONH-， (9)-NHCO-或(IO)單鍵;而且ma和nib如上文定
義；
的基團 [式5;或
(2-5)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表 示的基團 [式6
H
;或
R1和R2與-XrCO-N —起形成
(3-l)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(V)表 示的環狀基團 [式7其中Z!代表(l)-NH-, (2)-0匿，(3)-S-, (4)國SO曙，(5)-S02-， (6)-CH2-， (7)-CO-, (8)-CONH-， (9)-NHCO-或(IO)單鍵；乙2代表(1)次曱基或(2)氮 原子；if代表選自下述取代基組A3的取代基；而且113、 nb和n^相同或不 同並且各自代表0-4的整數；
P-!2)式(VI)表示的環狀基團
其中Z3代表(l)單鍵，(2) -CO-， (3) -(CH2)nd-(其中nd代表1-3的整數) 或(4) -CR8R9-(其中118和R"相同或不同並且各自代表選自下述取代基組 A4的取代基)；Z4代表(l)單鍵，(2) -O-， (3)掘CO誦，(4) -CONR-， (5) -CSNR-， (6) -NRCS-(其中R代表選自下述取代基組A4的取代基)或(7) -S-; Zs代表(l)單鍵，(2)可以被選自下述取代基組A4的取代基取代的亞氨 基，(3) -(CH2)ne-(其中ne代表1-3的整數)，(4) -CR8R9-(其中118和議9如 上文定義)或(5)-O-;而且R和R7 i。上文定義；或
(3-3)可以被l-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示 的環狀基團
式91
formula see original document page 47其中W和I^如上文定義
取代基組Al:(l)氫原子，(2)滷原子，(3)氰基，(4)賄基，(5)C3-8環烷 基，(6) C2-6烯基，(7) C2-6炔基，(8) Cl國6烷氧基，(9)C3-8環烷氧基，(10) 甲醯基，(11) Cl-6烷基羰基和(12)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個 選自下述的取代基取代卣原子，羥基，氰基，Cl-6烷氧基，C3-8環烷 基和Cl-6烷基羰基)；
取代基組A2: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C1-6烷 氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-3個選自下述的取代基取代滷原子，氰 基，Cl-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-8環烷基)，(6) C3-8環烷氧 基，(7) C2-6烯氧基和(8) C2-6炔氧基；
取代基組A3: (l)氫原子，(2)囟原子，(3)可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，卣原子，羥基，具有保護基團 的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，Cl-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以用任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴 環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6) Cl-6烷氧基；
取代基組A4: (1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8 環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9) C3-8環烷氧基，(10) C3-8環烷 硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6烷基亞 磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基亞氨基， (18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以被1個 或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2個選自 取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基，(27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基，-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組A4的 取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其 中A如上文定義)和(32)二CH-A(其中A如上文定義)；
2) 如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中An為可 以被1個或2個選自下述的取代基取代的三唑基或四唑基(l)氫原子，(2) 卣原子，(3)C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其 中Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代)；
3) 如上述第2)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar,為可 以被1個或2個選自下述基團的取代基取代的三唑基(l)氫原子，(2)滷原 子，(3) C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其中Cl-6 烷基可以被1-3個面原子取代)；
4) 如上述第2)項所迷的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar,為可 以被l個或2個選自下述基團的取代基取代的四唑基(l)氫原子，(2)滷原 子，(3) C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其中Cl畫6 烷基可以被1-3個囟原子取代)；
5) 如上述第3)或4)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中An 為可被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基；
6) 如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2為可 以被1-3個選自下述的取代基取代的苯基(l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥 基，(4)氰基，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-3個選自下述的取代基取代C2-6烯基，C2-6炔基和C3-8環烷基)，(7) C2-6烯氧基和(8) C2-6炔氧基；
7) 如上述第1)-6)項中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Ar2為可以被1-3個選自下述的取代基取代的苯基(l)氬原子，(2) 滷原子，(3)氰基和(4) Cl-6烷氧基；
8) 如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X！為 -C三C畫；
9) 如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X,代表 -CR3=CR4-(其中R3和R4相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A3 的取代基)；;11) 如上述第1)、 9)或IO)項中任意一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中X,為-CR^CR4、(其中R"代表氫原子或面原子；R"代表 選自下述基團的取代基氫原子，滷原子，Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被C3-8環烷基或苯基取代)和苯基)；
12) 如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W和R2 相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的基團；;
18) 如上述第1)、 15)、 16)或17)項中任意一項所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽，其中R1和W與和其鍵結的氮原子一起形成哌啶基，吡咯 烷基，氮雜環庚三烯基，氮雜環辛烷基，哌。秦基，1，4-二氮雜環庚烷基，嗎 啉基或硫代嗎啉基，它們可以被l-4個選自下述基團的取代基取代(l)氫 原子，(2)卣原子，(3)羥基，(4)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個羥基 或1-3個選自下述基團的取代基取代可以被1-3個選自下述取代基組A10 的取代基取代的6-14元芳烴環基團)，(5)可以被1-3個選自下迷取代基組 A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(6)可以被1-3個選自下述取代 基組A10的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(7) -O-A6 (其中入6代表可 以被1-3個選自下述取代基組A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團)和 (8) =CH-A6 (其中A6如上文定義);;
29)如上述第1)、 12)、 13)、 15)和17)-28)項中任意一項所述的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中r1為選自下述取代基組A8的取代基；;
33)如上迷第32)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar3a為 可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的選自苯基、萘基和芴基的 6-14元芳烴環基團或選自噻吩基、吡咬基、會啉基、異奩啉基、吲哚基、 苯並噻唑基、苯並巧悉唑基和呋喃基的5-14元芳族雜環基團，
取代基組A9: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷 氧基，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自滷原子和Cl-6烷基 的取代基取代)，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個滷原子取 代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7) 氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(8)可以被 1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9) -CO-A3 (其中入3代表6_14元芳烴環基團)，(10)可以被l-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基 組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團；
34)如上述第l)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為由 式(VII)表示的6-14元非芳烴環基團或5-14元非芳族雜環基團
其中R1G-R14代表1)單鍵，2)-CO-， 3)可以被1個或2個選自取代基 組A4的取代基取代的亞甲基，4) -O-， 5)可以具有選自下述取代基組A4 的取代基的亞氨基基團或6) -S-; Aq代表可以被1-3個選自下述取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自下述取代基組 A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團；-X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S- ， A代表可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A(其中A如上文定義)和(32)-CH-A(其中A如上文定義)；
35) 如上述第34)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ai"4為 苯基或選自吡梵基、嘧啶基、吡,基、噻吩基、喁唑基、吡咯基、噻唑基 和呋喃基的5-14元芳族雜環基團，它們可以被1-3個選自下述的取代基取 代卣原子，Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選自面原子和Cl-6 烷基的取代基取代)，Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-3個卣原子取 代)，氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，可以 被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3 個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個 選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-CO-A、其中 A"代表可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團 或可以被1-3個選自下述取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基
團)；;
38)如上述第37)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化 合物由式(VIII-a)表示
l式22]
formula see original document page 76其中Ar,a代表可以被Cl-6烷基取代的三哇基或四唑基； R15、 R16、 R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基； R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基(其中Cl-6垸基可 以被1-3個羥基取代)；而且Ars-a代表可以被1-3個選自取代基組All的 取代基取代的苯基或吡啶基；
取代基組All: (l)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8 環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個滷原子或1-3個Cl-6 烷氧基取代)，C7)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個滷原子取代)，(8)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個 卣原子取代)和(9)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基(其中Cl-6 烷基可以被1-3個卣原子取代)；
39) 如上述第38)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar5—a可 以被l-3個卣原子取代；
40) 如上述第37)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式 (VIII)由式(VIII-b)表示formula see original document page 77
其中An代表可以被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基； R15、 R16、 R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基； R21和R22相同或不同並且各自代表選自氫原子和取代基組Al 1的取代 基；而且Y&代表亞曱基或氧原子；;
41) 如上述笫40)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R21和 R22相同或不同並且各自代表氫原子、滷原子或Cl-6烷氧基；
42) 如上述第37)項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(VIII) 由式(VIII-c)表示吡啶基、5，6-二氫-4H-環 戊二烯並[bl噻吩基、4，5，6，7-四氫-苯並[b]噻吩基、3，4-二氫-2H-萘-l-酮基、 2，3-二氫-異吲味-l-酮基、3，4-二氫-2H-異喹啉-l-酮基和3，4-二氫-2H-苯並1，41oxapinyl。
取代基組A1、取代基組A2、取代基組A3、取代基組A4、取代基組 A5、取代基組A6、取代基組A7、取代基組A8、取代基組A9和取代基組 A10指下述基團。
取代基組Al指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8環 烷基，(6)C2-6烯基，(7)C2-6炔基，(8)Cl-6烷氧基，(9)C3-8環烷氧基， (IO)曱醯基，(11)Cl-6烷基羰基或(12)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3 個選自下述的取代基取代囟原子，羥基，氰基，Cl-6烷氧基，C3-8環 烷基和Cl-6烷基羰基)。
取代基組A2指(l)氬原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) Cl-6 烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-3個選自下述的取代基取代滷原子， 氰基，Cl-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-8環烷基)，(6)C3-8環烷 氧基，(7)C2-6烯氧基和(8)C2-6炔氧基。
取代基組A3指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)可以被l-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可 以被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，閨原子，羥基，具有保護基團的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，Cl-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的C1-6烷基取代)，可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴 環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6)C1-6烷氧基。
取代基組A4指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)賄基， (6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10) C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13) Cl-6烷硫基，(14)Cl畫6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1-2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1-2個選自取 代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基基團，(22)可以被1-5個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26) C2-6烯氧基，(27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組A4的 取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其 中A如上文定義)和(32):CH-A(其中A如上文定義)。
取代基組A5指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8 環烷基，(6)08環烷氧基，("C1-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個滷 原子取代)，(8)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個滷原子取代)和(9)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的Cl-6烷基取代)。
取代基組A6指(l)氫原子，(2) C3-8環烷基，(3)C3-8環烷氧基，(4)Cl-6 烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個選自下述的取代基取代卣原子，羥基， 氰基，C3-8環烷基，C3-8環烷氧基，曱醯基，Cl-6烷硫基，羥基亞氨基， Cl-6烷氧基亞氨基，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個 囟原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的 6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14 元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元 非芳族雜環基團和-O-A、其中AM戈表可以被1-3個選自取代基組A7的取 代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自下述取代基組A7的取 代基取代的5-14元芳族雜環基團))和(5)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以 被l-3個選自下述的取代基取代卣原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8 環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷疏基，羥基亞氨基，Cl-6烷氧基亞氨基，Cl-6 烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)， 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以 被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被 1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-OA、其 中A"如上文定義))。
取代基組A7指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷 基亞磺醯基，(10)Cl-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 1-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和-0-A、其中A"戈表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個卣原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，
(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，
(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(17)-CO-A"其中入3如上文定義)。
取代基組A8指(l)氫原子，(2)Cl-6烷基(其中C1-6烷基可以被1-3個 選自下述的取代基取代氫原子，囟原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8 環烷氧基，曱醯基，Cl-6烷基(其中1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6 亞烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原 子一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞曱基可以被1個氧原 子替代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的 C1-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳 烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜 環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜 環基團和-X-A、其中X代表亞氨基、-O-或-S-， AM、表可以被1-3個選自 取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團))，(3)可以被l-3個選自取 代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團和(5) -X-A2 (其中X和A2如 上文定義)。
取代基組A9指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷 氧基，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自滷原子和Cl-6烷基 的取代基取代)，(6)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個滷原子取代 或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7)氨 基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(8)可以被l-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9)-CO-A、其 中人3代表6-14元芳烴環基團)，(10)可以被1-3個選自取代基組A9的取代 基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基組A9的取代基 取代的5-14元芳族雜環基團。
取代基組A10指(l)氫原子，(2)滷原子，(3)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個卣原子取代)，(4) Cl-6烷氧基和(5)6-14元芳烴環基團。"滷原子"指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，其中優選氟原子、 氯原子或溴原子。
"Cl-6烷基"指具有l-6個碳原子的烷基。其中的優選實例包括線性或 支化的烷基，例如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁 基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、l-曱基丙基、1,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-曱基-2-乙基丙基、l-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、l-甲基丁基、2-甲基丁基、l，l-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、 1，3-二曱基丁基、2-甲基戊基和3-甲基戊基。
"C1-6烷氧基"指其中氫原子被氧原子替代的具有1-6個碳原子的烷 基。其中的優選實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、 正己氧基、異己氧基、1，2-二曱基丙氧基、2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙 氧基、l-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三曱基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、 l，l-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二曱基丁氧基、 2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基和己氧基。
"C1-6烷基磺醯基"指其中一個氫原子被磺醯基替代的具有1-6個碳原 子的烷基。其中的優選實例包括曱磺醯基和乙磺醯基。
"可以被Cl-6烷基取代的氨基"指可以被具有1-6個碳原子的烷基取代 的氨基。其中的優選實例包括氨基、曱氨基、乙氨基、丙氨基和二曱基氨 基。
"C2-6烯基"指具有2-6個碳原子的烯基。其中的優選實例包括線性或 支化的烯基，例如乙烯基、烯丙基、l-丙烯基、異丙烯基、l-丁烯-l-基、 l-丁烯-2-基、l-丁烯-3-基、2-丁烯-1-基和2-丁烯-2-基。
"C2-6炔基"指具有2-6個碳原子的炔基。其中的優選實例包括線性或 支化的炔基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔 基。
"C3-8環烷基"指具有3-8個碳原子的環狀烷基。其中的優選實例包括 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基和環辛基。"C1-6烷硫基"指其中一個氫原子被硫原子替代的具有1-6個碳原子的 烷基。其中的優選實例包括甲硫基、乙疏基、正丙硫基、異丙硫基、正丁 硫基、異丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、正己硫基、 和1-曱基丙硫基。
"C1-6烷基亞磺醯基"指其中1個氫原子被亞磺醯基替代的具有1-6個 碳原子的烷基。其中的優選實例包括甲基亞磺醯基、乙基甲基亞磺醯基、 正丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、正丁基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、 叔丁基亞磺醯基、正戊基亞磺醯基、異戊基亞磺醯基、新戊基亞磺醯基、 正己基亞磺醯基和1-甲基丙基亞磺醯基。
"C1-6烷基羰基"指其中1個氬原子被羰基替代的具有1-6個碳原子的 烷基。其中的優選實例包括乙醯基、丙醯基和丁醯基。
"C3-8環烷氧基"指其中1個氫原子被氧原子替代的具有3-8個碳原子 的環狀烷基。其中的優選實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己 氧基、環庚氧基和環辛氧基。
"C3-8環烷硫基"指其中1個氫原子被硫原子替代的具有3-8個碳原子 的環狀烷基。其中的優選實例包括環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己 硫基、環庚硫基和環辛硫基。
"C1-6烷氧基亞氨基，，指其中的氫原子被Cl-6烷氧基替代的亞氨基。 其中的優選實例包括甲氧基亞氨基和乙氧基亞氨基。
"C2-6烯氧基"指其中1個氫原子被氧原子替代的具有2-6個碳原子的 烯基。其中的優選實例包括線性或支化的烯氧基，例如乙烯氧基、烯丙氧 基、l-丙烯氧基、異丙烯氧基、l-丁烯-l-基氧基，l-丁烯-2-基氧基、1-丁 烯-3-基氧基、2-丁烯-l-基氧基和2-丁烯-2-基氧基。
"C2-6炔氧基"指其中1個氫原子被氧原子替代的具有2-6個碳原子的 炔基。其中的優選實例包括線性或支化的炔氧基，例如乙炔氧基、1-丙炔 氧基、2-丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基和己炔氧基。
"C3-8環烷基亞磺醯基，，指其中1個氫原子被亞磺醯基替代的具有3-8 個碳原子的環狀烷基。其中的優選實例包括環丙基亞磺醯基、環丁基亞磺醯基、環戊基亞磺醯基、環己基亞磺醯基、環庚基亞磺醯基和環辛基亞磺醯基。
"C3-8環烷基磺醯基"指其中1個氫原子被磺醯基替代的具有3-8個 碳原子的環狀烷基。其中的優選實例包括環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、 環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基和環辛基磺醯基。
"具有保護基團的幾基，，的優選實例包括甲氧基甲基醚基團、四氫吡喃 基醚基團、叔丁基醚基團、烯丙基醚基團、苯曱酸酯基團、乙酸酯基團、 曱酸酯基團、巴豆酸酯基團、對苯基苯曱酸酯基團、新戊酸酯基團(a pivaloate group)、叔丁基二甲基甲矽烷基、叔丁基二苯基曱矽烷基、三 苯曱基和苯甲基。
"C1-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個卣原子取代或相鄰的Cl-6
烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)"中的Cl-6烷氧基的
優選實例是被1-5個卣原子取代的Cl-6烷氧基；備選地，相鄰的Cl-6烷
氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團。短語"相鄰的Cl-6烷氧 基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團，，指，例如亞甲二氧基或亞
乙二氧基。這樣的基團具體由，例如下述結構式表示。 [式26
O、
'o
"C1-6烷基(其中1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6亞烷基基團中 的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原子一起形成環 狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞甲基可以被l個氧原子替代))"中 的取代基具體由，例如下述結構式表示。
1式27]formula see original document page 100下面將描述本發明的式(I)化合物。 在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，
An優選是可以被1-2個選自取代基組Al的取代基取代的三唑基或四
唑基，An更優選是可以被l-2個選自下述基團的取代基取代的三唑基或四
唑基氫原子、卣原子、C3-8環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cl-6烷基 (其中Cl-6烷基可以被1-3個囟原子取代)；而且
An最優選是可以被1-2個選自下述基團的取代基取代的三唑基或四 唑基氫原子、鹵原子、C3-8環烷基和Cl-6烷基。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，
Ar2優選是可以被1-3個選自取代基組A2的取代基取代的吡咬基、嘧 吱基或苯基；
Ar2更優選是可以被1-3個選自下述基團的取代基取代的吡啶基、嘧啶 基或苯基氫原子，滷原子，氰基，羥基，Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基 可以被1-3個選自C2-6烯基、C2-6炔基和C3-8環烷基的取代基取代)， C2-6烯氧基和C2-6炔氧基；而且
Ar2最優選是可以被1-3個選自下述基團的取代基取代的吡咬基、嘧 啶基或苯基氫原子，卣原子，氰基和Cl-6烷氧基。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，
X,優選是-CsC-或-CR^CR、(其中R3和R4各自代表選自下述取代基 組A3的取代基)；
Xi更優選是-CR^CR41-(其中R31為氫原子，滷原子，Cl-6烷基或 Cl-6烷氧基；R41為氳原子，卣原子，可以被1-3個選自取代基組A5的 取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的5-14元芳族雜環基團或Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被選自下 述基團的取代基取代囟原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，Cl-6烷基， Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的Cl-6烷基取 代)，可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的6-14元芳烴環基團， 可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可 以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和 -0-A、其中A1代表可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的6-14元 芳烴環基團或可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的5-14元芳族 雜環基團)))；而且
X,最優選是-CR^CR42-(其中R"代表氫原子或滷原子；R"代表選 自下述基團的取代基氫原子，滷原子，Cl-6垸基(其中Cl-6烷基可以被 C3-8環烷基或苯基取代)和苯基)。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，
W和R2優選與選自取代基組A4的取代基和與其鍵結的氮原子一起 形成例如下述基團可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式 (II)表示的5-11元雜環基團；可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代 並且由式(III)表示的6-20元非芳族雜環基團；可以被1-4個選自取代基組 A4的取代基取代並且由式(IV)表示的9-16元非芳族雜環基團；可以被1-4 個選自取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基團；[式28formula see original document page 101
可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基團;
|式29formula see original document page 102
可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式(V)表示的環狀 基團；可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式(VI)表示的環 狀基團或可以被1 -4個選自取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基 團。
f式30]
formula see original document page 102
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中， 優選地，W和I^各自為選自取代基組A4的取代基； 更優選地，R1為選自取代基組A8的基團，R"為選自取代基組A6的 基團；而且
最優選地，R1為選自下述基團的取代基Cl-6烷基(其中的Cl-6烷 基也可以形成氫原子，C3-8環烷氧基，Cl-6烷基(其中1個或2個Cl-6 烷基可以取代在Cl-6亞烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基 可以與和其鍵結的碳原子一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中
的亞甲基可以被1個氧原子替代))，Cl-6烷氧基，可以被l-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團和-0-A、其中A"代表可以被1-3 個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選 自取代基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團));議2為氫原子或Cl-6 烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個選自下述的取代基取代羥基、C3-8環 烷基、C3-8環烷氧基、Cl-6烷硫基、氨基(其中氨基可以被任選具有1-5 個卣原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代 的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14 元芳族雜環基團和可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元 非芳族雜環基團)。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，
式(II)表示的由R"和112與和其鍵結的氮原子一起形成的5-11元雜環 基團指總共包含5-11個雜原子的環狀基團，並且優選是例如哌咬基、吡咯 烷基、氮雜環庚三烯基、氮雜環辛烷基、旅溱基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎 啉基或硫代嗎啉基。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，W和！^與和其鍵結的氮原 子一起優選形成可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式(II) 表示的5-ll元雜環基團。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，W和112與和其鍵結的氮原 子一起更優選形成可以被1-4個選自下述基團的取代基取代並且由式(II) 表示的5-ll元雜環基團氫原子，閨原子，幾基，甲醯基，羥基亞氨基， Cl-6烷氧基亞氨基，Cl-6烷基(其中C1-6烷基可以被1-3個羥基或1-3個 選自下述基團的取代基取代可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代 的6-14元芳烴環基團；可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14 元芳族雜環基團)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元 芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族 雜環基團，-O-A2 (其中A2代表可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取 代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自下述取代基組A7的取代基取代的5-"元芳族雜環基團)，-CO-A2 (其中A"如上文定義)和-CH-A2 (其中 八2如上文定義)。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，W和W與和其鍵結的氮原 子一起最優選形成可以被1-4個選自下述基團的取代基取代並且由式(II) 表示的5-11元雜環基團氫原子，卣原子，羥基，Cl-6烷基(其中Cl-6 烷基可以被1-3個羥基或1-3個選自可以被1-3個選自取代基組A10的取 代基取代的6-14元芳烴環基團的取代基取代)，可以被1-3個選自取代基組 A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A10 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，-O-A6 (其中入6代表可以被1-3個 選自取代基組A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團)和-CH-A6 (其中 人6如上文定義)。
在式(I)化合物中，式(III)表示的由W和W與和其鍵結的氮原子一起 形成的"6-20元非芳族雜環基團"指式(III)表示的總共包含6-20個雜原子的 螺環基團。這樣的基團優選是例如下式表示的取代基。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，W和R"與和其鍵結的氮原 子一起優選形成可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式(III) 表示的6-20元非芳族雜環基團。
在式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽中，R'和R"與和其鍵結的氮原 子一起優選形成可以被1-4個選自取代基組A4的取代基取代並且由式(IV)"C1-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個卣原子或1-3個Cl-6烷氧基 取代)"中的Cl-6烷基的優選實例為1-5個囟原子或1-3個Cl-6烷氧基取 代的C1-6烷基。
"可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基，，指其氫原子被1個或2個具 有1-6個碳原子的烷基替代的氨基。其中的優選實例包括甲氨基、二曱基 氨基、乙氨基、二乙基氨基、正丙基氨基和二-正丙基氨基。
"C1-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個卣原子取代)，，中的Cl-6烷基 的優選實例為1-5個滷原子取代的Cl-6烷基。
"C1-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個卣原子取代)"中的C1-6 烷氧基的優選實例為1-5個卣原子取代的Cl-6烷氧基。
"可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基曱醯基"指其氫原子被1個或 2個具有1_6個碳原子的烷基替代的氨基甲醯基。其中的優選實例包括甲基 氨基甲醯基、二甲基氨基甲醯基、乙基氨基甲醯基、二乙基氨基曱醯基、 正丙基氨基甲醯基和二-正丙基氨基曱醯基。
Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個由原子取代)，，中的Cl-6烷基的 優選實例為1-3個閨原子取代的Cl-6烷基。
"亞甲基(其中的亞甲基可以被l個或2個相同或不同且選自Cl-6烷基 和幾基的取代基取代)"為例如明確由下式表示的基團。
其中Aiv Ar2、 X，、 R，和R^如上文定義，依照例如下述通用製備方 法l-通用製備方法9製備。顯而易見，為了便利地製備本發明化合物，所 述方法適當地包括保護反應步驟和脫保護反應步驟，其間使用本領域熟練 技術人員公知的且針對各步驟適當選擇的保護基團(參見，例如T. Greene 等，"有機合成中的保護基團"("Protective Groups in Organic Synthesis")， John Wiley & Sons, Inc., New York, 1981)。
在所述式中，An、 Ar2和X!如上文定義；
V代表用於羧基等的保護基團，例如甲基、乙基、苄基、烯丙基、三 苯基甲基、叔丁基、甲氧基甲基或叔丁基二甲基甲矽烷基；而且 (1) R1 R2各自代表選自上述取代基組A4的基團；或 R1和R2與和其鍵結的氮原子一起代表
(2-1)可以被1-4個選自上述取代基組A4的取代基取代並且由式(II) 表示的5-11元非芳族雜環基團 [式47
(CH2)ma
/ \ -N , (II)
其中Y,代表(l)-NH-， (2)-0-， (3)-S-， (4)-SO-， (5)-S02-， (6)-CH2-， (7)-CO-， (8)-CONH畫，(9)-NHCO國，(10)-CR5=CR6-(其中R;和R6各自 代表選自上述取代基組A4的取代基)，(11)單鍵或(12) >C=CR13R14 (其中 R13和R14各自代表選自上述取代基組A4的取代基)；而且ma和mb各自 代表0-4的整數；
(2-2)可以被1-4個選自上述取代基組A4的取代基取代並且由式(III)表示的6-20元非芳族雜環基團； [式48]
formula see original document page 121其中Y2代表(l)-NH-， (2)-0-， (3)-S-， (4)-SO畫，(5)-S02-， (6)-CH2-， (7) -CO-, (8) -CONH-， (9)國NHCO-, (10) -CR5=CR6-(其中R5和R6各自 代表選自上述取代基組A4的取代基或R5和116與和其鍵結的碳原子一起 形成6-14元芳烴環基團或6-14元非芳烴環基團)或(ll)單鍵；而且ma、 mb、 me和nid各自代表0-4的整數；
(2-3)可以;被1-4個選自上述取代基組A4的取代基取代並且由式(IV) 表示的9-16元非芳族雜環基團或者
(2-5)可以被1-4個選自上述取代基組A4的取代基取代並且由下式表 示的基團 [式51
上述通用製備方法1是一種製備通式(I)化合物方法的買例，其中包括 在步驟1-1通過脫保護反應將酯化合物(la)轉化為羧酸化合物(2);然後使 羧酸化合物(2)與胺化合物(3)進行醯胺化反應。
用於該步驟的化合物(4a)可商業獲得或通過本領域熟練技術人員公知 的技術獲得。如果不能商業獲得，優選的化合物(4a)可通過本領域熟練衝支 術人員公知的技術製備((i)例如在四唑情況下，參見B.E. Huff等人， "Tetrahedron Letter", 1993年，笫50巻，第8011-8014頁；(ii)例如在[1，2,4] 三唑的情況下，參見T, Vanek等人，"Collect. Czech. Chem. Commun." 1984年，第49巻，笫2492頁；和(iii)例如在[l，2，3三唑的情況下，參見 J. Michel等人，"Tetrahedron Letter", 2001年，第42巻，第9117-9118 頁)。 [式53
在所述式中，V2、 W和R28如上文定義；R"代表甲基、乙基、苯基 或2，2，2-三氟乙基基團；L3代表氯原子，溴原子或碘原子。
上述反應式顯示了一種膦酸酯化合物(7a)製備方法的實例。具體地， 膦酸酯化合物(7a)可商業獲得或可以通過上述步驟3-l ~步驟3-4所示且為 本領域熟練技術人員公知的方法獲得(參見，例如C. Patois等人，"Synth. Commun.", 1991年，第22巻，第2391頁；或J.A. Jackson等人，"J. Org. Chem.", 1989年，第20巻，第5556頁)。步驟3-1是獲得期望的膦酸酯 化合物(7a)的步驟，具體地在鹼性條件下用烷基卣化合物(8a)處理膦酸酯 化合物(9a)以引入R28，烷基卣化合物(8a)的使用量相對膦酸酯化合物(9a) 為1.0-2.0當量。步驟3-2為通過在鹼性條件下用1.0-2.0當量卣代甲酸酯(9b) 處理膦酸酯化合物(8b)獲得期望的膦酸酯化合物(7a)的步驟。步驟3-3為通 過在鹼性條件下用酯化合物(9c)處理膦酸卣化物化合物(8c)獲得期望的膦 酸酯化合物(7a)的步驟，其中酯化合物(9c)的用量相對膦酸閨化物化合物 (8c)為1.0-2.0當量。步驟3-4為通過用三烷基亞磷酸酯處理a-卣代酯化合 物(9d)獲得期望的膦酸酯化合物(7a)的步驟，其中三烷基亞磷酸酯的用量相 對oc-囟代酯化合物為1.0-10.0當量。
這些步驟中使用的鹼根據起始材料變化。優選使用，例如1.0-1.5當量 氬化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基曱矽烷基)醯胺鋰或雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉。該步驟使用的三烷基亞磷酸酯優逸是三曱基 亞磷酸酯或三乙基亞磷酸酯。該步驟使用的溶劑根據起始材料變化，而且 沒有特殊限制，但是前提條件是不會抑制反應而且能夠使起始材料在其中
溶解到一定程度。溶劑的優選實例包括己烷、曱苯、乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、六甲基膦醯三胺以及上述溶劑的混合溶劑。反應溫度必須 是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，而且優選為-78。C 到1S0。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程 可通過公知的色鐠技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員 公知的技術如常規色譜技術或/和結晶除去。
期望的膦酸酯化合物(7a)可通過利用本領域熟練技術人員公知的技術 對R^修飾有效獲得。
該步驟使用的烷基面化合物(8a)、膦酸酯化合物(8b)、膦酸卣化物化合 物(8c)、膦酸酯化合物(9a)、滷代曱酸酯化合物(9b)、酯化合物(9c)以及a-卣代酯化合物(9d)可商業獲得或通過本領域熟練技術人員公知的技術獲 得。，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年，第83-85頁)。優選地，期望的醛化 合物可通過例如使用金屬氫化物如二異丁基氫化鋁的還原方法獲得。更優 選地，期望的酪化合物可在胺存在下利用氫化鋁鋰或氫化鋁複合體通過還 原方法有效地獲得(參見，例如T.Abe等人，"Tetrahedron", 2001年, 第57巻，第2701-2710頁)。例如，ii)當L7為氰基時，可以使用許多文獻 描述的還原反應。優選地，期望的醛化合物可使用金屬氫化物如氫化雙(2-曱氧基乙氧基)鋁鈉或氫化二異丁基鋁通過還原方法獲得(參見，例如 JikkenKagakuKoza(實驗化學講座)，第4版，第21巻，Yuki Gosei(有機 合成)[III，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1991年，第89-92頁)。備選地，例如iii)當L7為烷基酯基團時，可以使還原為醇化合物(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4 版，第21巻，YukiGosei(有機合成)[III，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年，第1-29頁)，然後將醇化合物氧化 為醛(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第21巻， Yuki Gosei(有才幾合成)[ni]，編壽卑The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.， 1991年，第2-22頁)。
在方法i)中，用於還原反應的鹼根據起始材料變化而且沒有特殊限制。 仲胺可以用作鹼。優選地，期望的醛化合物可利用線性或環狀仲烷基胺如 二乙胺或吡咯烷有效地獲得。所用溶劑和反應溫度4艮據起始材料變化而且 沒有特殊限制。所述溶劑是一種不會抑制反應並且允許起始材料在其中溶 解到一定程度的溶劑或它們的混合溶劑。優選地，可以使用例如醚溶劑如 四氫呋喃、1，4-二喁烷或乙醚或非極性溶劑如曱苯或苯。反應溫度必須是 能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選是-78。C 到室溫。在優選的反應條件下，所述反應在l-24小時內完成，反應進程可 通過公知的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公 知的技術如常規色語技術、提取或/和結晶除去。
在方法ii)中，反應中使用的溶劑和反應溫度根據起始材料變化並且沒 有特殊限制。所述溶劑是一種不會抑制反應並且允許起始材料在其中溶解 到一定程度的溶劑或它們的混合溶劑。優選地，可以4吏用例如醚溶劑如四 氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚或非極性溶劑如甲苯或苯。反應溫度必須是能 夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選為-78。C到 室溫。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可通 過公知的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知 的技術如常規色語技術、提取或/和結晶除去。
在方法iii)中，還原步驟使用的溶劑和反應溫度根據起始材料變化並且 沒有特殊限制。所述溶劑是一種不會抑制反應並且允許起始材料在其中溶 解到一定程度的溶劑或它們的混合溶劑。優選地，可以使用例如醚溶劑如 四氫呋喃、1，4-二噁烷或乙醚或非極性溶劑如曱苯或苯。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選是-78。C 到室溫。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可 通過公知的色i普技術監測。氧化步驟使用的溶劑和反應溫度根據起始材料 變化並且沒有特殊限制。關於不會抑制反應並且允許起始材料在其中溶解 到一定程度的溶劑或它們的混合溶劑，可優選使用，例如醚溶劑如四氫呋 喃、1，4-二5惡烷或乙醚；卣代溶劑如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿；或非 極性溶劑如曱苯或苯。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的 副產物形成的溫度，而且優選是-78。C到100°C。在優選的反應條件下，所 述反應在l-24小時內完成，反應進程可通過公知的色i普技術監測。不期望 的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色諳技術、提取或/ 和結晶除去。
由化合物(61))-2製備化合物(63)
當化合物(6a)為酮化合物時，該酮化合物(6a)可以由化合物(6b)為起始 材料依照步驟2-10製備。具體地，步驟2-10根據起始材料變化，對其反 應條件沒有特別的限制，只要與本反應條件類似即可。本領域熟練技術人 員公知的方法可用於該反應。例如，i)當L7為酯基時，可以使用許多公知 文獻描述的方法(參見，例如"Teterahedron Letter", 1981年，第22巻， 第3815-3818頁)。優選地，酮化合物(6a)可通過下述方法有效地獲得通 過與步驟1-1所述相同的方法將化合物(6b)轉化為羧酸；通過與步驟1-2相 同的方法將羧酸轉化為Weinreb醯胺；然後使Weinreb醯胺與格氏試劑， 例如烷基金屬試劑、芳基金屬試劑或金屬烯醇化物反應。備選地，例如， ii)當L7為氰基時，可以使用許多公知文獻描述的反應(參見，Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第21巻，Yuki Gosei(有機合成)[III], 編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年，第 289-298頁)。優選地，期望的酮化合物可例如通過使氰基與格氏試劑反應 並且水解所產生的酮亞胺鹽獲得。
1通用製備方法31
用於製備酯化合物(la)的通常使用的通用製備方法3描述如下。[式54formula see original document page 138
在所述式中，Ar,、 Ar2、 X,、 R"和R28如上文定義； V、 V,和V2相同或不同並且各自代表羧基的保護基團如甲基、乙基、 苄基、烯丙基、三苯基曱基、叔丁基或叔丁基二曱基甲矽烷基；L!、 L2和 L3各自代表氫原子或離去基團如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、磺酸 酯基如三氟曱磺酸酯基、三烷基錫基團、硼酸基或硼酸酯基(B(OV02);而 且W代表二曱基膦醯基、二乙基膦醯基、二苯基膦醯基或雙(2,2,2-三氟 乙基)膦醯基。
酯化合物(la)可通過下述步驟獲得由氨基化合物(5e)作為起始材料通 過步驟2-4中的反應形成化合物(6c)中的An;然後依照步驟2-7使化合物 (6c)與化合物(7b)或(7c)偶聯。酯化合物(la)還可以通過下迷方法製備依 照步驟2-l將作為起始材料的化合物(5d)轉化為化合物(6b);然後使化合物 (6b)進行步驟2-7的反應。備選地，酯化合物(la)還可以通過下述方法製備 在步驟2-8將化合物(6c)轉化為化合物(6a);然後在步驟2-9將化合物(6a) 轉化為化合物6d);並且通過步驟2-2的霍納-埃蒙斯反應使化合物(6d)與化 合物(7d)反應。
f 還原反應
在所述式中，Ar!、 Ar2、 X,、 L，、 L2、 R2 和V如上文定義。 上述反應式給出了另一種製備酯化合物(la)方法的實例。具體地，該 反應式顯示了 ， (i)在上述步驟2-2將作為起始材料的上述化合物(5a)轉化為 酯化合物(lb),然後在上迷步驟2-1製備酯化合物(la)的方法；(ii)在步驟 2-6將酯化合物(lb)轉化為胺化合物(ld),然後依照步驟2-4所述製備酯化 合物(la)的方法；或(iii)在上述2-7、 2-3和2-4三步驟中由硝基化合物(5f) 為起始材料製備酯化合物(la)的方法。另外，所述反應式顯示了(iv)胺化合 物(ld)可利用步驟2-11的桑德邁耳(Sandmeyer)反應經由酯化合物(lb)、依 照上述步驟2-1轉化為酯化合物(la)。 [製備硝基化合物(5f)
公知的技術獲得。如果不能商業獲得，優選的化合物(5f)(其中"代表氟 原子、氯原子、溴原子或碘原子)可由相應的前體通過本領域熟練技術人員公知的硝化反應有效地獲得(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗 化學講座)，第14巻，YukiKagobutsuNoGosdToHannou(有機化合物的 合成和反應)II1J，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1978年，笫1261-1300頁)。，編輯 TheChemicalSodety of Japan, Maruzen Co. ， Ltd,， 1977年，笫383-388頁)。
其中Z3代表(l)單鍵，(2)-CO-， (3)-(CH2)nd-(其中nd代表l-3的整數) 或(4)-CRSR9-(其中R8和R9各自代表選自上述取代基組A4的取代基)；Z4 代表(l)單鍵，(2)-0-， (3)-NRCO-， (4)-CONR-， (5)-CSNR-或(6)-NRCS-(其 中R代表選自上述取代基組A4的取代基)；Zs代表(l)單鍵，(2)可以被選 自上述取代基組A4的取代基取代的亞氨基，(3)-(CH2)ne-(其中&代表1-3 的整數)，(4)-CR8R9-(其中RS和R"如上文定義)或(5)-O-;而且R'和R 如 上文定義；或
(3-3)可以被1-4個選自上述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示 的環狀基團 [式60j
其中R1和R7如上文定義。
上述反應式給出了一種製備通式(I)化合物方法的實例，其中包括化合 物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)或化合物(10d)作為起始材料與羰基化合物(6a')—起在步驟4-1進行脫水反應。具體地，步驟4-1的脫水反應根 據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與本反應條件類似 即可。本領域熟練:汰術人員公知的方法可用於該反應。優選地，通式(I)化 合物可通過下述兩步驟獲得在鹼性條件下將處理過的化合物(10a)、 (10b)、 (10c)或(10d)與羰基化合物(6a')進行醇醛縮合反應以製備醇化合物；然後通 過例如公知的方法消除幾基。用於該方法第一步驟的鹼的優選實例包括氫 化鈉、正丁基鋰、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲矽烷基)氨基鋰、雙(三曱 基甲矽烷基)醯胺鈉、乙醇鈉和叔丁醇鈉。鹼的當量根據起始材料變化，並 且沒有限制，優選為1.0-2.0當量。可加入例如異丙醇鈦(IV)或三氟化硼以 使反應有效地進行。所用的溶劑根據起始材料和鹼變化，並且沒有特殊限 制，只要不抑制反應並且允許起始材料在其中溶解到一定程度就可以。溶 劑的優選實例包括乙醚和四氫呋喃。反應溫度必須是能夠完成反應且不會 促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選從-78。C到室溫。第二階段的 脫水反應根據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與本反 應條件類似即可。許多文獻描述的公知方法可用於所述反應。所述方法的 優選實例包括i)用酸處理醇醛加合物的方法(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第19巻，YukiGosd(有機合成)[Il，編輯 TheChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第194-196 頁)和ii)將醇醛加合物的醇基團轉化為離去基團如磺酸酯基團或滷原子， 然後用鹼處理該加合物的方法(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學 講座)，第4版，第19巻，YukiGosei(有機合成)[Il,編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第198-205頁)。反應進 程可通過公知的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人 員公知的技術如常規色譜技術或/和結晶除去。
式(l)化合物還可通過例如化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(10c)或化 合物(10d)的酸性氫與羰基化合物(6a')的氧原子在鹼性條件下脫水縮合有 效地獲4尋(參見，例如H.O. House, "Modern synthetic reactions", W.A. Benjamin, Inc., 1972年，第629-653頁)。用於該反應的鹼的優選實例包括哌啶、吡咯烷、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧 化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、正丁基鋰、二異丙 基氨基鋰、雙(三曱基曱矽烷基)氨基鋰和雙(三曱基甲矽烷基)醯胺鈉。 鹼的當量根據所用的鹼、起始材料和溶劑變化並且沒有限制。用於該反應 的溶劑根據起始材料和鹼變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且 允許起始材料在其中溶解到 一定程度就可以。溶劑的優選實例包括乙醚、 四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇和叔丁醇。反應溫度必須是能
夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選從-78。C到 150。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可 通過公知的色語技術監測。 [製備羰基化合物(6a')
羰基化合物(6a')可通過與上述羰基化合物(6a)相同的方法製備。 [製備化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(llc)和化合物(lld)I 化合物(10a)、化合物(10b)、化合物(llc)和化合物(lld)可商業獲得或 通過本領域熟練技術人員公知的方法製備。優選地，所述化合物可通過例 如在鹼性條件下將R1基團導入至仲醯胺的氮上有效地製備(參見，例如 J.A. Campbell等人，"J. Org. Chem."， 1995年，地60巻，第4602-4616 頁)。
l通用製備方法7J
用於製備本發明通式(I)化合物的通常使用的通用製備方法7描述如下。
用於製備本發明通式(I)化合物的通常使用的通用製備方法8描述如下。
formula see original document page 153
在所述式中，Ar!、 Ar2、 X!、 R1、 R2、 R7、 Z3、 Z4、 Zs、 L3、 W和 V2如上文定義；L6代表選自上述取代基組A4的基團。
上述反應式給出了一種製備本發明通式(I)化合物的方法的實例，其中 包括將膦酸酯化合物(12)與上迷羰基化合物(6a')—起依照步驟2-2轉化為 化合物(13);然後在上述1-1和1-2兩步驟中將化合物(13)轉化為醯胺化合 物(14);並且在步驟5-中環化醯胺化合物(14)。
優選地，利用本領域熟練衝支術人員^^知的方法適當地4奮飾取代基L6 或V2以使每一步都有效地進行。例如，當L6為受到保護的羥基時，所述 羥基可以在脫保護後利用本領域熟練^l支術人員公知的方法轉化為離去基團 (例如磺酸酯基團或卣素基團)。製備化合物(12)j
得。優選地，化合物可通過例如膦酸化合物(9a)與化合物(8d)依照與步驟 3-1相同的方法反應製備。所述化合物還可以由酯化合物(9c')通過步驟3-3 的反應製備。
l製備化合物(8d)]
製備化合物(9c')
化合物(9c，)可商業獲得或可通過本領域熟練技術人員公知的方法獲 得。如果不能商業獲得，所述化合物可以，例如由相應的羧酸化合物通過 依照公知技術的保護反應獲得(參見，例如T.W. Green ， "Protective Groups in Organic Synthesis ",John Wiley & Sons, Inc., 1981年)。
化合物(13)可通過例如膦酸酯(12)與羰基化合物(6a')進行步驟2-2的反 應製備。所述化合物還可以通過酯化合物(9c，)與羰基化合物(6a')進行與步 驟4-l相同的反應製備。I步驟6-n 醇醛縮合反應
脫水反應
在所述式中，Arla、 Ar5、 R15、 R16、 R17、 R18和Xla (當Xla包含羥基 時可能具有保護基)如上文定義。
上述通用製備方法IO是通式(VIII)化合物製備方法的一個實例，其中 包括在步驟6-1通過醇醛縮合反應將醛化合物(21)和相對醛化合物 (1)1.0-3.0當量的氧代嗎啉化合物(22a)轉化為醇醛加合物；然後使該加合物 脫水。，編輯The Chemical Society of Japan, MamzenCo., Ltd., 1992年7月，第94-100頁)。所述 方法的實例包括(i)通過1.0-5.0當量鹼將氧代嗎啉化合物(22a)轉化為鹼金 屬的烯醇化物，然後使該烯醇化物與醛化合物(21)反應的方法(參見，例如 Jikken KagakuKoza(實驗化學講座)，第4版，第20巻，Yuki Gosei(有機 合成)[II，編輯TheChemicalSociety of Japan, MaruzenCo., Ltd., 1992 年，第97-98頁)和(ii)通過1.0-5.0當量鹼將氧代嗎啉化合物(22a)轉化為鹼 金屬的烯醇化物，使該烯醇化物與矽閨化物試劑(例如，優選三曱基氯矽 烷或叔丁基二曱基氯矽烷)反應以一次性製備甲矽烷基烯醇醚，然後使所述醚與醛化合物(21)在路易斯酸(例如四氯化鈦、四氯化錫或三氟化硼)存在下
反應的方法(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版， 第20巻，Yuki Gosei(有機合成)口I，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第96-97頁)。用於將氧代嗎啉化合物(22a) 轉化為鹼金屬的烯醇化物的鹼的實例包括二異丙基氨基鋰、雙(三曱基甲矽 烷基)氨基鋰、仲丁基鋰、氨基鈉、氫化鈉、甲醇鈉和叔丁醇鉀。二異丙基 氨基鋰和仲丁基鋰為優選。對所用溶劑沒有特別的限制，只要不抑制所述 反應並且允許起始材料在其中溶解到一定程度就可以。可以^^用例如醚溶 劑如四氳呔喃、1，2-二甲氧基乙烷、1,4-二嚅烷或乙醚，非極性溶劑如甲苯 或苯或它們的混合溶劑。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望 的副產物形成的溫度，並且優選從-78。C到室溫。在優選的反應條件下， 所述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過^^知的色"i普技術監測。 不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常失見色謙技術、 提取或/和結晶除去。,編輯The Chemical Society of Japan， Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第194-226頁)。所述方法的優選實例包括 i)用酸處理醇醛加合物(23)的方法(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化 學講座)，笫4版，第19巻，YukiGosei(有機合成)[I，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第194-196頁)和ii)將醇 醛加合物(23)的醇基團轉化為離去基團如磺酸酯基團或滷原子，然後用鹼 處理該加合物的方法(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)， 笫4版，第19巻，YukiGosei(有機合成)[Il，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第198-205頁)。在方法i)中，所用酸根據起始材料變化而且沒有特殊限制。例如，使
用相對醇醛加合物(23)0.1-10當量的酸，例如鹽酸、硫酸、磷酸、硫氫化鉀、 草酸、對甲苯磺酸、三氟化硼酸醚複合體、亞硫醯氯或氧化鋁。某些情況 下，酸與有機鹼如吡啶的組合可改善反應速率和反應收率。對溶劑沒有特 別的限制，只要不抑制所述反應並且允許起始材料在其中溶解到 一定程度 就可以。所用溶劑的實例包括非極性溶劑如甲苯和苯；極性溶劑如丙酮、 二曱基亞碸和六甲基褲酸三胺；囟代溶劑如二氯曱烷；水；和它們的混合 溶劑。所述反應可以無溶劑地實施。反應溫度必須是能夠完成反應且不會 促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從室溫至200。C。在優選 的反應條件下，所述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過公知 的色譜技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術 如常規色鐠技術、提取或/和結晶除去。
方法ii)中的離去基團的實例包括曱磺酸酯基、對曱苯磺酸酯基、氯基 和溴基。第一步驟中將醇基團轉化為離去基團的方法根據起始材料變化。 可以使用本領域熟練技術人員公知的方法。例如，可以使用相對醇醛加合 物(23)1.0-2.0當量的磺化試劑如曱磺醯氯或對甲苯磺醯氯或相對醇醛加合 物(23)1.0-10當量的卣化試劑如亞硫醯氯。必要時可加入鹼。對溶劑沒有特 別的限制，只要不抑制所述反應就可以。所用溶劑的實例包括滷代溶劑如 二氯曱烷；非極性溶劑如甲苯；醚溶劑如四氫呋喃和乙二醇二甲醚；和它
們的混合溶劑。所迷反應的溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的 副產物形成的溫度。所述溫度為例如從-78。C到溶劑回流溫度，並且優選 從-78。C到室溫。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術 如常規色鐠技術、提取或/和結晶除去；但是，粗產物也可以原樣用於下一 步的消除反應。
第二步驟的消除反應使用，例如相對醇醛加合物(23) 0.1-10當量的鹼 進行。可以^吏用的鹼的實例包括有才幾鹼如二氮雜雙環H"—烯、吡啶和三乙 胺；季銨鹽如四丁基氫氧化銨；醇的鹼金屬鹽如曱醇鈉和叔丁醇鉀；鹼金 屬的氫氧化物如氫氧化鈉；鹼金屬的碳酸鹽如碳酸鋰和碳酸鉀；和有機金屬試劑如二異丙基氨基鋰。對溶劑沒有特別的限制，只要不抑制所述反應 並且允許起始材料在其中溶解到 一定程度就可以。所用溶劑的實例包括卣
代溶劑如二氯曱烷；非極性溶劑如甲苯；極性溶劑如乙腈、二曱基曱醯胺 和二甲基亞碸；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷和乙二醇二曱醚；和它們 的混合溶劑。有積減如吡啶也可以用作溶劑。反應溫度必須是能夠完成反 應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從-78。C到溶劑 回流溫度。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程 可通過公知的色諳技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員 公知的技術如常規色鐠技術、提取或/和結晶除去。
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(4，> [步驟7-3〗
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步驟7-2]
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在所述式中，R15、 R16、 R17、 R18、 X,a和Arsa如上文定義；R"代表 氫原子或Cl-5亞烷基[其中的Cl-5亞烷基可以被l-3個羥基(當R"含有羥 基時，其可具有保護基團)或Cl-6烷基取代l; L"和L14各自代表氯原子 或溴原子。
上述反應式給出了一種製備氧代嗎啉化合物(22a)方法的實例。具體 地，所述反應式說明i)依照步驟7-1將可商業獲得或通過本領域熟練技術 人員公知的方法獲得的作為起始材料的胺化合物(25a)轉化為化合物(25(0 並在步驟7-2形成氧代嗎啉環的方法或ii)依照步驟7-3將可商業獲得或通 過本領域熟練技術人員公知的方法獲得的化合物(25b)和羰基化合物(256)轉化為化合物(25c)並然後在步驟7-2形成氧代嗎啉環的方法。
製備化合物(253)]
胺化合物(25a)可商業獲得或可通過本領域熟練技術人員公知的方法 獲得。如果不能商業獲得，所述化合物可通過文獻描述且為本領域熟練4支 術人員乂〉知的方法製備(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學講 座)，第14巻，YukiKagobutsuNoGoseiToHannou(有機化合物的合成和 反應)IIIj，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1978年，第1332-1399頁)。所述方法的實例包括(i)通過還原胺化反應將相 應的羰基衍生物轉化為化合物(25a)的方法；(ii)包括下述步驟的方法將相 應的羰基衍生物還原為醇衍生物，然後通過本領域熟練技術人員公知的取 代反應由醇衍生物製備胺等效物(優選例如疊氮基或醯亞胺基)，並且通過 本領域熟練技術人員公知的轉化反應將所述的胺等效物轉化為化合物 (25a); (iii)將相應的羰基衍生物轉化為肟衍生物並然後通過本領域熟練4支 術人員公知的還原反應將肟衍生物還原為化合物(25a)的方法；和(iv)包括 下述步驟的方法通過氧化反應將相應的烯烴化合物轉化為醇衍生物，通 過本領域熟練技術人員公知的取代反應由醇衍生物製備胺等效物(優選例 如疊氮基或醯亞胺基)，然後通過本領域熟練技術人員公知的轉化反應將所 述的胺等效物轉化為化合物(25a)。化合物(25a)可依照上迷"製備胺化合物 (3)，，中的合成方法有效地獲得。化合物(25a)可作為旋光化合物商業地獲得 或通過本領域熟練技術人員公知的方法製備為旋光化合物(參見，例如 "Angew. Chem. Int. Ed.", 2003年，第42巻，第5472-5474頁； "Tetrahedron", 1999年,第55巻，第7555-7562頁；"Chem.Rev"， 1994 年，第94巻，第2483-2547頁；和"Tetrahedron Letters", 1996年，第 37巻，第3219-3222頁)。作為旋光化合物的本發明化合物可由該材料為起 始材料製備。
的方法獲得。如果不能商業獲得，所述化合物可通過文獻描述且為本領域熟練技術人員公知的方法製備(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗 化學講座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物的 合成和反應)[I，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1977年，第567-611頁)。化合物(25d)可作為旋光化合物商業地獲得或通 過本領域熟練技術人員公知的方法製備為旋光化合物(參見，例如K.B.
Sharpless 等人，"Comprehensive Organic Synthesis", B.M. Trost ， Pergamon， 1991年，第7巻，第3-2章)。本發明化合物可由該材料為起 始材料製備為旋光化合物。
化合物(25a)轉化為化合物(25c)J
步驟7-1根據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與 本反應條件類似即可。本領域熟練技術人員公知的方法可用於該反應。所 述方法的優選實例包括利用胺的環氧化物開環反應，其中使用胺化合物 (25a)和相對化合物(25a) 1.0-10當量的環氧乙烷化合物(25d)。必要時可將 路易斯酸如三氟化硼，四異丙醇鈦或高氯酸鋰加入該反應溶液(參見，例如 "Synthesis", 2004年，第10巻，第1563-1565頁)。對所用溶劑沒有特別 的限制，只要不抑制所述反應並且允許起始材料在其中溶解到一定程度就 可以。可以4吏用的溶劑實例包括醚溶劑如乙醚和四氫呋喃；滷代溶劑如二 氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿；非極性溶劑如甲苯和二甲苯；和它們的混合 溶劑。無溶劑可獲得更好的結果。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促 進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從室溫到300°C。在優選的 反應條件下，所述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過公知的 色譜技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如 常規色鐠技術、提取或/和結晶除去。
製備化合物(25f)j
所述化合物優選為例如氯代乙醯氯或溴代乙醯溴。 [化合物C2Sc)轉化為氧代嗎啉化合物(223)
步驟8-2根據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與本反應條件類似即可。所述反應可通過本領域熟練技術人員公知的方法實 施。所述反應可便利地在，例如劇烈攪拌溶於由有機溶劑和鹼性溶液組成
的兩相反應溶劑的化合物(25c)和相對化合物(25c)1.0-10當量的化合物(25f) 條件下進行。所述的溶劑沒有特殊限制，只要不抑制所述反應並且允許起 始材料在其中溶解到一定程度就可以。可以使用的溶劑實例包括醚溶劑如 乙醚；閨代溶劑如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷和氯仿；和非極性溶劑如甲苯和 二甲苯。所述溶劑優選為卣代溶劑。可以使用的鹼性溶液的實例包括鹼金 屬鹽如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉的溶液。 反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度。所 述溫度優選為例如從-78。C到室溫，更優選從冰冷的溫度到室溫。在優選 的反應條件下，所述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過公知 的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術 如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
所述反應還便利地，例如在鹼存在下於有機溶劑中混合化合物(25c)與 相對化合物(25c) 1.0-10當量的化合物(25f)條件下進行。所用鹼根據起始材 料變化而且沒有特殊限制。可以使用的鹼的實例包括鹼金屬鹽如氬氧化鈉、 氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和碳酸氫鈉；和有機鹼如二氮雜雙環 十一烯、吡咬、4-N，N-二甲氨基吡啶和三乙胺。鹼的優選使用量為相對化 合物(25c)的2.0至10當量。對所用溶劑沒有特別的限制，只要不抑制所述 反應並且允許起始材料在其中溶解到一定程度就可以。可以使用的溶劑的 實例包括醚溶劑如乙醚和四氫呋喃；卣代溶劑如二氯甲烷，1,2-二氯乙烷和 氯仿；和非極性溶劑如甲苯和二曱苯。反應溫度必須是能夠完成反應且不
會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從-78。C到室溫。在優 選的反應條件下，所述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過公 知的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技 術如常規色諳技術、提取或/和結晶除去。 [製備化合物(25b)]
化合物(25b)可商業獲得或可通過本領域熟練技術人員公知的方法獲得。如果不能商業獲得，該化合物可通過文獻描述且為本領域熟練技術人
員公知的方法製備(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)， 第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物的合成和反 應)[I印，編輯TheChemicalSociety of Japan, Maruzeii Co.， Ltd., 1978 年，第1332-1399頁)。化合物(25b)可作為旋光化合物商業地獲得或通過本 領域熟練技術人員公知的方法製備為旋光化合物(參見，例如"Tetrahedron Letters", 1996年，第37巻，第3219-3222頁)。作為旋光化合物的本發明 化合物可由該材料為起始材料製備。 [製備羰基化合物(25e)
法獲得。如果不能商業獲得，化合物可通過文獻描述且為本領域熟練:汰術 人員公知的方法製備(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學講 座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物的合成和 反應)間，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1977 年，第633-875頁)。
化合物(25b)轉化為化合物(25c)1
步驟7-3根椐起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與 本反應條件類似即可。本領域熟練技術人員公知的方法可用於該反應。所 述方法的實例包括用羰基化合物(25e)還原胺化化合物p5b)(參見，例如 Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物的合成和反應)[III，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. ， Ltd., 1978年，第1380-1384頁)。例如， 可以採用下述方法(i)在酸催化劑，例如典型的無機酸如鹽酸或硫酸，有機 酸如甲磺酸、對甲苯磺酸或樟腦磺酸或有機酸鹽如對曱苯磺酸吡咬蜀實(優選 例如0.01-0.5當量)存在下加熱回流羰基化合物(25e)和0.5-5.0當量化合物 (25b)以引起脫水反應，並且通過相對亞胺衍生物1.0-10當量的金屬氫化物 如氬化鋁鋰或硼氫化鈉將所獲得的亞胺衍生物還原為期望的胺衍生物；(ii) 在路易斯酸催化劑如四異丙醇鈦(優選例如0.01-0.5當量)存在下在惰性溶劑如四氫呋喃中處理羰基化合物(25e)和0.5-5.0當量化合物(25b)，然後通 過1.0-10當量金屬氫化物如硼氫化鈉將所述化合物還原為期望的胺衍生 物；或(iii)通過在包含1.0-10當量酸性物質如乙酸或鹽酸的惰性溶劑如二氯 曱烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、曱醇或乙醇中用1,0-10當量金屬氫化物 如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉將羰基化合物(25e)和0.5-5.0當量 化合物(25b)還原為期望的胺化合物。反應溫度根據起始材料變化而且沒有 特殊限制。但是，反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產 物形成的溫度，並且優選例如從室溫至100。C。在優選的反應條件下，所 述反應在0.5-24小時內完成，而且反應進程可通過公知的色鐠技術監測。 不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色譜技術、 提取或/和結晶除去。通用製備方法11
用於製備本發明通式(vni)化合物的通常使用的通用製備方法n描述 如下。，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第57-85頁； 或H，O. House, "Modern synthetic reactions", W.A. Benjamin, Inc., 1972 年，第629-653頁)。
維梯希反應優選使用，例如化合物(22b),其中Ws為錟鹽，和相對醛 化合物(21) 1.0-5.0當量的鹼實施。該反應可以是下述方法首先處理化合 物(22b)和鹼以形成磷的內錯鹽，然後將醛化合物(21)加入所述的內鑥鹽； 或在化合物(22b)和醛化合物(21)存在的情況下加鹼的方法。從可操作性和 攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。所用溶劑根據使用的起始 材料和鹼變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允許起始材料在 其中溶解到一定程度就可以。優選使用的溶劑實例包括極性溶劑如硝基甲 烷、乙腈、l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二曱基亞碸；醚溶劑 如四氫呋喃、1，4-二喁烷和1，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二 曱苯；醇溶劑如乙醇和甲醇；卣代溶劑如氯仿和二氯甲烷；和水。某些情 況下可以使用它們的混合溶劑。所用鹼根據起始材料和溶劑變化。鹼的優 選實例包括鹼金屬的氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬的碳酸鹽如 碳酸鈉；鹼金屬醇鹽如甲醇鈉和^又丁醇鉀；有機鹼如三乙胺、吡啶和二氮 雜雙環壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；鹼金屬氫化物如氫化 鈉。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度， 並且優選從-78到150。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內 完成，反應進程可通過公知的色譜技術監測。不期望的副產物可通過本領 域熟練技術人員公知的技術如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
霍納-埃蒙斯反應優選用，例如化合物(22b),其中Ws為亞磷酸酯基， 和相對醛化合物(21) 1.0-5.0當量的鹼進行。該方法可以是下述方法首先 處理化合物(22b)和鹼以形成膦酸酯碳負離子，然後將醛化合物(21)加入該 碳負離子的方法；或在化合物(22b)和醛化合物(21)存在下加鹼的方法。從 可操作性和攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。所用溶劑根據使用的起始材料和鹼變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允許 起始材料在其中溶解到 一定程度就可以。溶劑的優選實例包括極性溶劑如
1_曱基_2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺和二曱基亞碸；醚溶劑如四氫呋喃、 1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二曱苯；醇溶劑 如乙醇和曱醇；和水。某些情況下可以使用它們的混合溶劑。所用鹼根據 起始材料和溶劑變化。鹼的優選實例包括鹼金屬的氫氧化物如氫氧化鈉和 氪氧化鋰；鹼金屬的碳酸鹽如碳酸鈉；鹼金屬醇鹽如甲醇鈉和叔丁醇鉀； 有機鹼如三乙胺、吡，定和二氮雜雙環壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基 氨基鋰；鹼金屬氫化物如氫化鈉；和鹼金屬氨鹽如氨基鈉。反應溫度必須 是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選從-78 到150°C。在優選的反應條件下，所述反應在l-24小時內完成，反應進程 可通過公知的色鐠技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員 公知的技術如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
彼得森反應優選使用，例如化合物(22b)，其中Ws為曱矽烷基，和相 對酪化合物(21) 1.0-5.0當量的鹼進行。該反應可以是下述方法首先處理 化合物(22b)和鹼以形成tx-甲矽烷基碳負離子，然後將醛化合物(21)加入該 碳負離子的方法；或在化合物(22b)和醛化合物(21)存在下加鹼的方法。從 可搡作性和攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。所用溶劑根椐 使用的起始材料和鹼變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允許 起始材料在其中溶解到 一定程度就可以。溶劑的優選實例包括極性溶劑如 1_曱基-2-吡咯烷酮，N，N-二曱基曱醯胺和二甲基亞碸；醚溶劑如四氫呋喃、 1，4-二^烷和i，2-二曱氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二甲苯；醇溶劑 如乙醇和曱醇；和水。某些情況下可以使用它們的混合溶劑。所用鹼根據 起始材料和溶劑變化。鹼的優選實例包括鹼金屬的氫氧化物如氫氧化鈉和 氬氧化鋰；鹼金屬的碳酸鹽如碳酸鈉；鹼金屬醇鹽如曱醇鈉和叔丁醇鉀； 有機鹼如三乙胺、吡啶和二氮雜雙環壬烯；有機金屬如丁基鋰和二異丁基 氨基鋰；鹼金屬氬化物如氬化鈉；和鹼金屬氨鹽如氨基鈉。反應溫度必須 是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選從-78到150。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程 可通過公知的色鐠技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員 公知的技術如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
克諾維納蓋爾反應使用，例如化合物(6)，其中Ws為羧基，和相對醛 化合物(21)0.1-1.0當量的鹼進行。用於該反應的鹼的優選實例包括哌咬、 吡咯烷、二甲胺和N-曱基苯胺。用於該反應的溶劑根據起始材料和鹼變化， 並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允許起始材料在其中溶解到一定 程度就可以。溶劑的優選實例包括四氫呋喃、苯、甲苯、二甲苯、吡啶和 二曱基甲醯胺。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物 形成的溫度，並且優選從室溫到150。C。在優選的反應條件下，所述反應 在1-24小時內完成，反應進程可通過公知的色傳技術監測。，編輯The Chemical Society of Japan, MaruzenCo., Ltd., 1992年，第430-438頁；和"J. Org. Chem."， 1993，第58巻，第3384-3386頁)， 然後使所述化合物與三芳基膦反應(參見，例如"Organic Reaction", 1965 年，第14巻，第270頁)。(ii)霍納-埃蒙斯試劑(22b)，其中Ws為亞磷酸 酯，可通過下述方法製備利用本領域熟練技術人員公知的方法囟化氧代 嗎啉化合物(22a)(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4 版，第19巻，Yuki Gosd(有機合成)[l，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第430-438頁)；然後使該化合物與 三烷基膦進行阿爾布蜀夫反應(參見，例如"Chemical Review", 1981年， 第81巻，第415頁)或與金屬的亞膦酸鹽進行貝克爾反應(參見，例如 "Journal ofthe American Chemical Society", 1945年，第67巻，第1180 頁)。霍納-埃蒙斯試劑還可以由氧代嗎啉化合物(22a)和氯代磷酸酯在鹼存 在下製備(參見，例如"Journal of Organic Chemistry", 1989年，第54 巻，第4750頁)。(iii)彼得森試劑(22b)，其中Ws為曱矽烷基，可由例如 氧代嗎啉化合物(2a)和三烷基甲矽烷基氯在鹼存在下製備(參見，例如 "Journal of Organometallic Chemistry", 1983年，第248巻，第51頁)。 (iv)克諾維納蓋爾試劑(22b)，其中Ws為羧基，可由例如氧代嗎啉化合物 (2a)和二氧化碳在威存在下製備。 [製備氧代嗎啉化合物(221))-2
步驟9-3根據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與 本反應條件類似即可。本領域熟練技術人員公知的方法可用於該反應。優 選地，例如，可以(i)將酯的羰基部分還原為醇化合物(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第26巻，Yuki Gosd(有機合 成)[VIIIl，編輯TheChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992 年，第159-266頁)；將該醇化合物轉化為卣素化合物(參見，例如Shin Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第14巻，Yuki Kagobutsu No Gosei To Hannou(有機化合物的合成和反應)Ij，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1977年,第331-450頁);然後由該卣素化合 物製備維梯希試劑(22b)(參見，例如"Organic Reaction", 1965,第14巻， 第270頁)；或(ii)由所獲得的卣素化合物通過阿爾布蜀夫反應製備霍納-埃 蒙斯試劑(22b)(參見，例如'，Chemical Review", 1981年，笫81巻，第415 頁)；或(iii)通過與氫溴化三烯丙基磷反應將還原獲得的醇化合物轉化為維 梯希試劑(22b)(參見，例如"Synth. Commun.", 1996年，第26巻，第 3091-3095頁；和"Tetrahedron Lett", 2001年，第42巻，第1309-1331 頁)。
在所述式中，Arla、 Ar6、 Z6、 R25、 R26、 p、 q和r如上文定義。上述通用製備方法12是製備通式(IX)化合物的一個實例，其中包括 在上述步驟6-1中通過醇醛縮合反應將採用通用製備方法10獲得的醛化合 物(21)和內醯胺化合物(32)轉化為醇醛加合物(33);然後在上述步驟6-2使 所述加合物脫水。
在所述式中，Ar6、 Z6、 R25、 R26、 p、 q和r如上文定義；L23代表 烷基酯基團如甲基酯基團或乙基酯基團，或烷基酮基團，芳基酮基團或芳 烷基酮基團如乙醯基、苯曱醯基或芳基甲基酮基團；1>24代表烷氧基如甲氧 基或乙氧基；L2s代表氨基甲酸酯保護基團如氨基曱酸甲酯基團、氨基甲酸 千酯基團或M甲酸叔丁酯基團，或醯胺保護基團如乙醯基；L26代表滷原 子如溴原子或碘原子；Lr/代表腈基，烷基酯基團如曱基酯基團，或烷基酮 基團如乙醯基。
上述反應式給出了製備內醯胺化合物(32)的方法一個實例。具體地， 所述反應式說明(i)一種製備內醯胺化合物(32)的方法，其中包括依照步驟10-1將作為起始材料的可商業獲得或通過本領域熟練技術人員公知的方 法(參見，例如"Tetrahedron: Asymmetry", 1998年，第9巻，第4361頁) 製備的醯亞胺化合物(35a)轉化為烷氧基內醯胺化合物(35b)，然後在步驟 10-2連續進4亍增碳反應(carbon increasing reaction)和環化反應；或(ii) 一種製備內醯胺化合物(32)的方法，其中包括依照步驟10-3將可商業獲得 或通過本領域熟練技術人員公知的方法(參見，例如"Tetrahedron Letters", 1986年，第27巻，第4549頁)製備的作為起始材料的4-吡啶酮 化合物(35c)轉化為醯化的化合物(35d)，然後在步驟10-4環化該酖化的化 合物(35d);或(iii)一種製備內醯胺化合物(32)的方法，其中包括依照步驟 10-5將可商業獲得或通過本領域熟練技術人員公知的方法(參見，例如 "European Journal of Organic Chemistry", 2004年，笫23巻，第4823 頁)製備的作為起始材料的噁唑烷化合物(35e)轉化為醯氨基醇化合物(35f), 然後在步驟10-6環化該醯氨基醇化合物(35f)。 步驟10-1的醯亞胺基團的部分還原反應根據起始材料變化並且可通過 本領域熟練技術人員公知的方法實施，反應條件與此類反應的條件相似。 期望的烷氧基內醯胺化合物(35b)可通過下述方法獲得醯亞胺化合物(35a) 與例如1.0-5.0當量硼氫化鈉在醇溶劑如優選甲醇中反應(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第26巻，Yuki Gosei(有機合 成)[VIII]，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992 年，第207-237頁)或醯亞胺化合物(35a)與例如1.0至5.0當量硼烷在醚溶 劑如四氬吹喃中反應(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第 4版，第26巻，YukiGosei(有機合成)[Vin，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第237-248頁)；然後在0.1-10.0 當量無機酸如硫酸存在下在醇溶劑如優選甲醇中處理獲得的化合物。備選 地，期望的烷氧基內醯胺化合物(35b)可優選使用例如1.0-5.0當量硼氫化 鈉，在例如0.1-5.0當量無機酸如硫酸存在下於醇溶劑如曱醇中 一步獲得(參 見，例如'，Tetrahedron: Asymmetry", 1998年，第9巻，第4361頁)。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且
優選從-78。C到100。C。在優選的反應條件下，所述反應優選在例如1-24 小時內完成，而且反應進程可通過公知的色鐠技術監測。不期望的副產物 可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色謙技術、提取或/和結晶除 去。
在步驟10-2，期望的內醯胺化合物(32)可通過下述方法獲得通過與 維梯希試劑(參見，例如JikkenKagakuKoza(實驗化學講座)，第4版，第 24巻,Yuki Gosei(Organic Synthesis)[VII]，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第254-262頁)、格氏試劑(參見， 例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，笫24巻，Yuki Gosei(有 機合成)[VI，編輯The Chemical Society of Japan, MamzenCo.， Ltd., 1991年，第59-72頁)或烷基鋰試劑(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗 化學講座)，第4版，第24巻，Yuki Gosei(有機合成)[VIl ，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年，第9-51頁)反應將烷氧基 內醯胺化合物(35b)的L23轉化為烯烴；然後用酸如鹽酸處理該烯烴。優選 地，期望的內醯胺化合物(32)可通過下述方法高收率地獲得在例如 1.0-10.0當量氯化鈰存在下，烷氧基內醯胺化合物(35b)與例如1.0-10,0當 量格氏試劑如三甲基曱矽烷基曱基氯化鎂在醚溶劑如優選四氫呋喃中反 應，然後用無機酸如鹽酸處理獲得的化合物(參見，例如"Tetrahedron: Asymmetry", 1998年，第9巻，第4361頁)。反應溫度必須是能夠完成 反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從-78。C到 100°C。在優選的反應條件下，所述反應優選在例如1-24小時內完成，而 且反應進程可通過公知的色鐠技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟 練技術人員公知的技術如常規色鐠技術、提取或/和結晶除去。
步驟10-6包括將醯氨基醇化合物(35f)的L27轉化為醇或胺和隨後的環 化反應。醯氨基醇化合物(35i)的L27轉化為醇的反應根據起始材料變化， 並且可通過本領域熟練技術人員公知的方法實施，只要其反應條件與本反 應條件類似即可(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版， 第20巻，Yuki Gosei Hannou(有機合成反應)[IIl，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第1-30頁)。
醯氨基醇化合物(35f)的L27轉化為胺的反應根據起始材料變化，並且 可通過本領域熟練技術人員公知的方法實施，只要其反應條件與本反應條 件類似即可(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第 20巻，Yuki Gosd Hannou(有機合成反應)[II，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co. ， Ltd., 1992年，第279-318頁)。
醇化合物的環化反應根據起始材料變化，並且可通過本領域熟練技術人員公知的方法實施，只要其反應條件與本反應條件類似即可(參見，例如
"Journal of Fluorine Chemistry", 1997年，第2巻，第119頁；或"Scientia Pharmaceutica"， 1996年，第64巻第3頁)。優選地，內醯胺化合物(32) 可通過例如在0.1-10當量有機酸如對曱苯磺酸或樟腦磺酸或無機酸物硫酸 或鹽酸存在下，在溶劑中或無溶劑下加熱醇化合物而高效率地獲得。
胺化合物的環化反應根據起始材料變化，並且可通過本領域熟練技術 人員公知的方法實施，只要其反應條件與本反應條件類似即可(參見，例如 "Petrochemia"， 1990年，第30巻，第56頁；WO 2003076386;或 "Tetrahedron Letters", 1982年,第23巻，第229頁)。優選地，內醯胺 化合物(32)可通過例如在0.1-1.0當量有機金屬如四(三苯基膦)鈀或三(三 苯基膦)釕存在下加熱胺化合物而高收率地獲得。用於該步驟的溶劑根據 所用的起始材料和試劑變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允 許起始材料在其中溶解到一定程度就可以。反應溫度必須是能夠完成反應 但不會促進不期望的副產物形成的溫度，例如優選為冰冷的溫度到100°C。 在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可通過/>知 的色譜技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術 如常規色譜技術或/和結晶除去。,編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年，第83-134頁)；或iii)碳碳雙鍵 氧化(參見，例如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第23巻， Yuki Gosei Hannou(Organic Synthesis Reaction)VI，編輯The ChemicalSociety of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1991年,第237-267頁)。
在第一階段的閉環複分解反應中，醯化化合物(35h)進行分子內環化， 優選在相對醯化化合物(35h) 0.01-0.2當量的金屬催化劑存在下進行。從可 操作性和攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。優選使用的溶劑 實例包括卣代溶劑如二氯甲烷和氯仿；醚溶劑如四氬呋喃、1，4-二噁烷和 1，2-二甲氧基乙烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二曱苯；和它們的混合溶劑。 所用的金屬催化劑根據起始材料和溶劑變化。優選使用的金屬催化劑的實 例包括釕催化劑如二氯化雙(三環己基膦)苯亞甲基釕(IV)、苯亞曱基1，3-二(2，4，6-三曱苯基)-2-咪唑烷亞基二氯(三環己基膦)釕(IV)和[l，3-二(2,4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亞基j二氯(鄰-異丙氧苯基亞甲基)釕(IV);和鉬催化 劑如2，6-二異丙基苯基亞氨基-苯基2,2甲基亞乙基BIPHEN鉬(VI)和2,6-二異丙基苯基亞氨基-苯基2，2甲基亞乙基鉬(VI)雙(六氟叔丁醇化物)。 反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並 且優選例如從室溫至100°C。在優選的反應條件下，所述反應在l-24小時 內完成，反應進程可通過公知的色譜技術監測。不期望的副產物可通過本 領域熟練技術人員公知的技術如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
第二階段的雙鍵修飾反應優選是例如催化氫化反應，其中通過閉環復 分解反應獲得的環化化合物優選在例如0.01-0.2當量金屬催化劑存在下在 l-10個大氣壓的氫氣流中還原。從可操作性和攪拌效率著眼，該反應優選 在溶劑存在下進行。優選使用的溶劑實例包括醇溶劑如乙醇和曱醇；滷代 溶劑如二氯甲垸和氯仿；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二 悉烷和1,2-二曱氧基乙 烷；非極性溶劑如苯、曱苯和二曱苯；極性溶劑如乙酸乙酯和乙腈；和它 們的混合溶劑。所用的金屬催化劑根據起始材料和溶劑變化。催化劑的優 選實例包括鉑、氧化鉑、鉑黑、阮內鎳和披鈀碳。反應溫度必須是能夠完 成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從室溫至 100。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可 通過公知的色譜技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公 知的技術如常規色鐠技術、提取或/和結晶除去。將環烷基酮化合物(35i)轉化為疊氮化合物(35j)1 步驟3-9包括在芳環ct-位的囟化反應和隨後的疊氮引入反應。 第一階段的芳環a-位的卣化反應根據起始材料變化，並且可通過本領 域熟練技術人員公知的方法實施，反應條件與此類反應相同(參見，例如 Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第19巻，Yuki Gosei Hannou(有機合成反應)[I，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992年，第422-458頁)。優選地，使用相對環烷基酮化合物 (35i)1.0-2.0當量的自化試劑。自化試劑的優選實例包括N-溴代琥珀醯亞胺 和溴。力口入0.01-0.5當量自由基引發劑如過氧化苯甲醯或2，2-偶氮二異丁 腈或0.01-0.5當量酸性催化劑如氫溴酸可明顯促進該反應。從可操作性和 攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。所用溶劑根據起始材料變 化，而且沒有特殊限制，但是前提條件是不會抑制反應而且能夠使起始材 料在其中溶解到一定程度。溶劑的優選實例包括四氯化碳和苯。反應溫度 必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例 如從室溫到150。C。在優選的反應條件下，所述反應優選在例如1-24小時 內完成，而且反應進程可通過公知的色譜技術監測。不期望的副產物可通 過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色譜技術、提取或/和結晶除去。
第二階段的疊氮化反應根據起始材料變化，並且可通過本領域熟練技 術人員公知的方法實施，只要其反應條件與本反應條件類似即可(參見，例 如Jikken Kagaku Koza(實驗化學講座)，第4版，第20巻，Yuki Gosei Ha廳u(有機合成反應)[II，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co.， Ltd., 1992年，第415-420頁)。優選地，使用相對卣化化 合物1.0-5.0當量的疊氮化劑。疊氮化試劑的實例包括疊氮化鈉和三甲基甲 矽烷基疊氮化物。使用例如0.1-5.0當量季銨鹽如四丁基氟化銨可顯著促進 所述反應。從可操作性和攪拌效率著眼，該反應優選在溶劑存在下進行。 所用溶劑根據起始材料變化，而且沒有特殊限制，但是前提條件是不會抑 制反應而且能夠使起始材料在其中溶解到一定程度。溶劑的優選實例包括 醚溶劑如四氫呋喃和二 惡烷；卣代溶劑如氯仿和二氯甲烷；非極性溶劑如苯和曱苯；和極性溶劑如丙酮、乙腈、二曱基甲醯胺、N-曱基吡咯烷和二
甲基亞碸。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成
的溫度，並且優選例如從室溫到150°C。在優選的反應條件下，所述反應 在l-24小時內完成，反應進程可通過公知的色譜技術監測。不期望的副產 物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色謙技術、提取或/和結晶 除去。下。formula see original document page 186
在所述式中，Arla、 Z6、 R25、 R26、 p、 q和r如上文定義；\￥5代表 亞磷酸酯基如二乙基膦醯基、錟鹽如三苯基溴化鏽、甲矽烷基如三甲基甲 矽烷基，或羧基。
上述通用製備方法13是一種製備通式(IX)化合物的方法實例，其中包 括依照上述步驟9-1將離去基團W5引入內醯胺化合物(32);然後通過上述 步驟8-l中的縮合反應(例如維梯希反應、霍納-埃蒙斯反應、彼得森反應或 克諾維納蓋爾反應)使該化合物與通過通用製備方法10獲得的醛化合物 (21)縮合。
用於製備本發明通式(IX)化合物的通常使用的通用製備方法14描述 如下。，編輯The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.， 1992 年，第l"-l32頁)。第二階段的雙鍵修飾反應可依照與步驟10-8相同的方 法進行。
在海克反應中，偶聯反應優選在例如相對化合物(40)0.01-0.2當量的過 渡金屬催化劑存在下進行。從可操作性和攪拌效率著眼，該反應優選在溶 劑存在下進行。所用溶劑根據起始材料和使用的過渡金屬催化劑變化，並 且沒有特殊限制，只要不抑制反應而且允許起始材料在其中溶解到一定程 度就可以。溶劑的優選實例包括乙腈、四氫呋喃、1，4-二^悉烷、1，2-二甲氧 基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、l-曱基-2-吡咯烷酮和N，N-二甲基曱醯胺。反 應溫度必須是能夠完成偶聯反應的溫度，並且優選例如從室溫到150。C。 該反應優選在惰性氣體中進行，更優選在氮氣或氬氣氛中進行。所迷過渡 金屬催化劑優選為例如鈀複合體，更優選公知的鈀複合體如乙酸鈀(II)、 二 氯二(三苯基膦)釔(II)，四(三苯基膦)4巴(O)或三(二亞節基丙酮)二鈀(O)。 另外，優選適當地加入相對所用過渡金屬催化劑1.0至5.0當量的磷配體(優 選例如三苯基膦、三-鄰甲苯基膦、三-叔丁基膦或2-(二-叔丁基膦)聯苯)， 以使所述反應有效地進行。在鹼存在下可達到有利的結果。所用鹼沒有特 殊限制，只要是用於和該反應類似的偶聯反應就可以。所述鹼優選是例如 0.1-5.0當量的三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二環己基甲胺或四丁基氯 化銨。在優選的反應條件下，所迷反應在1-24小時內完成，反應進程可通 過公知的色譜技術監測。
步驟11-1包含將窿化合物(21)轉化為肉桂酸酯的第一階段和將酯基水 解為羧酸基的笫二階段，肉桂酸酯可由醛化合物(21)和任何霍納-埃蒙斯試 劑通過本領域熟練技術人員公知的方法(參見，例如W.S. Wadsworth, Jr.， "Organic Reactions", 1997年，第25巻，第73頁)製備。優選地，例如， 肉桂酸化合物(37)可利用醛化合物(21)、例如1.0-2.0當量霍納-埃蒙斯試劑 和例如1.0-5.0當量鹼高收率地獲得。霍納-埃蒙斯試劑可通過本領域熟練 技術人員公知的方法獲得。例如，化合物可通過下述方法製備可商業獲 得的三烷基膦醯基乙酸的烷基化(參見，例如"Synthetic Communication", 1991年，第22巻，第2391頁)，使用a-閨代乙酸衍生物的烷基氧磷 (alkylphosphinite)的阿爾布蜀夫反應(參見，例如"Chemical Review", 1981年，第81巻，第415頁)或使用金屬亞膦酸鹽的貝克爾反應(參見，例 如"Journal of the American Chemical Society", 1945年，第67巻，第1180 頁)。所用溶劑的優選實例包括極性溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱 基曱醯胺和二甲基亞碸；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧基乙 烷；非極性溶劑如苯、甲苯和二曱苯；醇溶劑如乙醇和甲醇；水；和它們 的混合溶劑。所用鹼根據起始材料和溶劑變化。鹼的優選實例包括鹼金屬 的氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬的碳酸鹽如碳酸鈉；醇的鹼金 屬鹽如甲醇鈉和^又丁醇鉀；有機鹼如三乙胺、吡咬和二氮雜雙環壬烯；有 機金屬如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；鹼金屬的氫化物如氫化鈉；鹼金屬的 銨鹽如氨基鈉。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物 形成的溫度，並且優選例如從-78到150。C。在優選的反應條件下，所述反 應優選在例如1-24小時內完成，而且反應進程可通過公知的色i脊技術監測。 不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色譜技術、 提取或/和結晶除去。本領域熟練技術人員公知的脫保護方法可用於由肉桂酸酯轉變為肉桂酸化合物(37)的水解反應(參見，例如T，W. Green， "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981 年，第154-186頁)。
化合物(39)可通過作為起始材料的化合物(21)與卣化膦醯乙酸依照步 驟11-4進行霍納-埃蒙斯反應製備(參見，例如"Organic Letter", 2000年， 第2巻，第1975頁)。
通式(IX)化合物可由內醯胺化合物(45)依照步驟12-4製備。步驟12-4 包括醇基或胺基的脫保護反應和隨後的環化反應。可以使用在許多公知文 獻中描述的脫保護反應(參見，例如T.W. Green， "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., 1981)。所述的環4匕反應才艮 據起始材料變化，對其反應條件沒有特別的限制，只要與本反應條件類似 即可。本領域熟練技術人員/^知的方法可用於該反應。所述方法的優選實 例包括i)由二醇形成環醚的方法(參見，例如"Journal of Fluorine Chemistry", 1997年，第2巻，第119頁；或"Scientia Pharmaceutica"，1996年，第64巻，第3頁)和ii)由氨基醇形成環狀胺的方法(參見，例如 "Petrochemia", 1990年，第30巻，第56頁；WO 2003076386;或 "Tetrahedron Letters", 1982年，第23巻，第229頁)。更優選地，通式 (IX)化合物可通過下述方法高收率地獲得在例如0.1-10當量有機酸如對 甲苯磺酸或樟腦磺酸或無機酸如硫酸或鹽酸存在下在溶劑中或無溶劑下加 熱內醯胺化合物(45);或者在例如0.1-10當量有機金屬如四(三苯基膦) 鈀或三(三苯基膦)釘存在下加熱內醯胺化合物(45)。用於該步驟的溶劑 根據所用的起始材料和縮合劑變化，並且沒有特殊限制，只要不抑制反應 並且允許起始材料在其中溶解到一定程度就可以。反應溫度必須是能夠完 成反應但不會促進不期望的副產物形成的溫度，優選為例如冰冷的溫度到 100。C。在優選的反應條件下，所述反應在1-24小時內完成，反應進程可 通過公知的色謙技術監測。不期望的副產物可通過本領域熟練技術人員公 知的技術如常規色鐠技術或/和結晶除去。 [製備內醯胺化合物(45)
內醯胺化合物(45)可由肉桂醯胺化合物(44)作為起始材料依照步驟 12-3通過環化反應製備，其中所述的環化反應包括消除肉桂醯胺化合物 (44)的L34。具體地，例如，期望的內醯胺化合物(45)可通過例如用(優選) 1.0-5.0當量鹼處理化合物(44)高收率地獲得。從可操作性和攪拌效率著眼， 該反應優選在溶劑存在下進行。所用溶劑根據使用的起始材料和鹼變化， 並且沒有特殊限制，只要不抑制反應並且允許起始材料在其中溶解到 一定 程度就可以。溶劑的優選實例包括極性溶劑如l-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二曱基甲醯胺和二甲基亞碸；醚溶劑如四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二曱氧 基乙烷；非極性溶劑如苯、曱苯和二曱苯；醇溶劑如乙醇和曱醇；水；和 它們的混合溶劑。所用鹼根據起始材料和溶劑變化。鹼的優選實例包括鹼 金屬的氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鋰；鹼金屬的碳酸鹽如碳酸鈉；醇的 鹼金屬鹽如曱醇鈉和誅又丁醇鉀；有機鹼如三乙胺、吡p定和二氮雜雙環壬烯； 有機金屬如丁基鋰和二異丁基氨基鋰；鹼金屬的氫化物如氫化鈉；鹼金屬 的銨鹽如氨基鈉。反應溫度必須是能夠完成反應且不會促進不期望的副產物形成的溫度，並且優選例如從-78到150。C。在優選的反應條件下，所述 反應在1-24小時內完成，反應進程可通過公知的色譜技術監測。不期望的 副產物可通過本領域熟練技術人員公知的技術如常規色謙技術、提取或/ 和結晶除去。-3-碘哌啶-2-酮(10 g)和亞磷酸三乙酯(14.8 mL)的混合物在外部溫度80。C下攪拌7小時。使該反應溶液冷卻到室溫並 且在減壓下蒸發亞磷酸三乙酯。然後，殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1 乙酸乙酯乙醇=19:1)純化獲得10.28 g標題化 合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R (DMSO-D6) 5 (ppm): 1.17-1.27 (m, 6H)， 1.42， 1.44 (每一 d， J = 7.2Hz， 3H), 1.45-2.01 (m， 4H)， 2.65-2.82 (ra， 1H), 3.08-3.28 (m， 2H)， 3.98-4.12 (m， 4H)， 5.79-5.89 (m ， 1H)， 7.17 (dd， J = 8.8， 8.8 Hz， 2H)， 7.28-7.36 (m， 2H)。
合成3-甲氧基-4-(5-甲基四唑-2-基)苯曱醛和3-甲氣基-4-(5-甲基四唑 -l-基)苯曱醛
將氫氧化鈉粉末(260 mg)加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛[CAS #128495-46-5(1.0 g)和5-甲基四唑CAS #4076-36-2(546 mg)於DMF (10 mL)的溶液中。該反應溶液分別在90。C下攪拌1.5小時和120°C下攪拌2.5 小時，然後在減壓下濃縮。將乙酸乙酯和水加入殘餘物中並且分離有機層。 有機層依次用水、1 N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗，通過無水硫 酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑 甲苯:乙酸乙酯=49:1)純化由洗脫溶劑部分獲得39 mg 3-甲氧基4-(5-曱 基四唑-2-基)苯甲醛。該化合物的特性值如下。
iH-匿R(CDCb)S(ppm):2.67(s， 3H)， 3.98 (s, 3H)， 7.62 (dd， J = 1.6， 8.0 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 1.6Hz, 1H)， 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H)， 10.08 (s, IH)。
另外，由洗脫溶劑部分獲得146 mg3-曱氧基-4-(5-甲基四唑-l-基)苯甲 醛(甲苯乙酸乙酯=4:1 ~ 3:1)。該化合物的特性值如下。
^-醒R(CDCb)5(ppm):2.49(s， 3H)， 3.94 (s， 3H), 7.60 (d， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.64 (d, J=1.6Hz， 1H)， 7.66 (dd, J = 1.6, 8.0Hz， 1H), 10.10 (s， 3H)。
合成(E)-l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基1-34W3-甲氧基-4"5-甲基四唑-l-基) 苯基l亞曱基l哌啶-2-酮
將氫氧化鋰一水合物粉末(97 mg)加入3-甲氧基-4-(5-曱基四唑-l-基)苯 甲醛(IOO mg)和(l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基j-2-氧代哌啶-3-基)膦酸二乙酯(205mg)於THF (3 mL)-乙醇(03 mL)的溶液中。在室溫下攪拌該反應溶液5 小時。將乙酸乙酯和水加入該反應溶液，並且分離有機層。有機層用鹽水 清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過採用 NH矽膠的矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=2:1 1:1)，然 後用乙酸乙酉旨-二異丙醚粉碎獲得162mg標題化合物。該化合物的特性值
^-NMR(CDCl3)S(ppm): 1.56(d， J = 7.2Hz, 3H)， 1.64-1.76 (m, 1H)， 1.79-1.90 (m， 1H)， 2.47 (s, 3H)， 2.70-2.86 (m， 2H)， 2.92-3.00 (m， m)， 3.22-3.30 (m， 1H), 3.83 (s， 3H)， 6.23 (q, J = 7.2Hz， 1H)， 7.04 (dd， J = 8.0， 8.8 Hz, 2H)， 7.07 (d, J=1.6Hz， 1H)， 7.12 (dd, J = 1.6， 8.0 Hz， 1H)， 7.33 (dd， J = 5.6, 8.0 Hz， 2H)， 7.37 (d, J-8.0Hz， 1H)， 7.92 (s， 1H)。
實施例2
合成(E)-l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜3-|1-13-曱氧基-4-(5-曱基四唑-2-基) 苯基l亞曱基l哌啶-2-酮 [式80
將氫氧化鋰一水合物粉末(34 mg)加入實施例1中獲得的3-甲氧基 -4-(5-曱基四唑-2-基)笨曱醛(35 mg)和實施例1中獲得的U-[(S)-l-(4-氟苯 基)乙基卜2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(72 mg)於THF (1 mL)-乙醇(0.1 mL)的溶液中。在室溫下攪拌該反應溶液7.5小時。將乙酸乙酯和水加入該 反應溶液，並且分離有機層。獲得的有機層用鹽水清洗，通過無7jc疏酸鎂 乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過採用NH矽膠的矽膠柱色傳 純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:0 ~ 3:1)並通過LC-MS純化。在減壓下蒸發目標部分的有機溶劑，然後用乙酸乙酯提取水層。有機層依次 用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃
縮獲得35mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.56(d， J = 7.2 Hz， 3H)， 1.64-1.76 (m, 1H)， 1.79-1.90 (m, 1H), 2.66 (s， 3H)， 2.70-2.86 (m， 2H)， 2.91-2.99 (m， 1H)， 3.21-3.30 (m， 1H)， 3.88 (s， 3H)， 6.23 (q， J = 7,2Hz, 1H)， 7.04 (dd， J = 8.0， 8.4 Hz， 2H), 7.09 (s, 1H)， 7.11 (d， J = 8.8Hz， 1H), 7.33 (dd, J = 5.6， 8.4 Hz， 2H)， 7.53 (d， J = 8.8Hz， 1H)， 7.92 (s， 1H)。
ESI畫MS; m/"22[M+ + Hl。
實施例3
合成(E、-N-(9H-芴-9-基)-3-『3-曱氧基-4-(3-甲基-lH-1，2,41三唑-l-基)苯 基l丙烯醯胺 [式81
合成3-曱氧基-4-(3-曱基-lH41,2，41三唑-l-基)苯曱醛 3-曱基-lH-[1,2，4三唑[描述於Collect. Czech. Chem. Commun.， 1984 年，第49巻，第2492頁1(383 mg)和4-氟-3-甲氧基苯甲醛(711 mg)於DMF (10 mL)的溶液在90。C下過夜攪拌。然後，將碳酸鉀(1.20 g)加入該反應 溶液，並且在110。C下攪拌該反應溶液6.5小時。將水和乙酸乙酯加入該 反應溶液，並且分離有機層。獲得的有機層用鹽水清洗，通過無水硫酸鎂 乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙 酸乙酯系統)獲得82.5mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-醒R(CDCb)5(ppm):2.50(s， 3H), 4.05 (s, 3H)， 7.59 (d， J = 8.4Hz， 1H), 7.60 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4Hz, 1H), 8.84 (s， 1H), 9.99 (s，m)。
合成(E)-N-(9H-芴-9-基)-3-〖3-甲氧基-4-(3-曱基-lEMl，2,41三唑-l-基)苯 基l丙烯醯胺
將膦酸乙酸三乙酯(88 inL)和氫氧化鋰一水合物(18,5 mg)加入3-甲氧 基-4-(3-甲基-lH-[l，2，4三唑-l-基)苯曱醛(80.0 mg)於THF (3.0 mL)的溶 液，並且在室溫下攪拌該反應溶液l小時45分鐘。在確認原料消除後，將 2 N氫氧化鈉溶液(3.0 mL)加入反應溶液。該反應溶液先在室溫下過夜攪 拌，然後在60。C下攪拌5小時15分鐘。將2N鹽酸和乙酸乙酯加入反應 溶液，並且分離有機層。獲得的有機層用鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥， 然後在減壓下濃縮獲得125 mg肉桂酸化合物的粗產物。
依次將9-氨基訪一鹽酸鹽[CAS #5978-75-6] (55.2 mg)， IPEA (147 |iL)、 HOBT (34.4 mg)和EDC (48.6 mg)加入所獲得的肉桂酸化合物的粗產物 (125 mg)於DMF (1.0 mL)的溶液中，並且在室溫下過夜攪拌該反應溶液。 該反應溶液通過LC-MS純化獲得12.0 mg標題化合物。該化合物的特性 值如下。
^-醒R(DMSO-d6)5(ppm):2.35(s， 3H)， 3.94 (s， 3H), 6.17 (d, J =8.0Hz， 1H), 6.79 (d， J = 16Hz, 1H), 7.30-7.37 (m， 3H)， 7.43-7.50 (m， 3H)， 7.54-7.65 (m, 2H), 7.65 (d， J=16Hz, 1H), 7.70 (d， J = 8.4Hz， 1H), 7.89 (d, J = 7.6Hz， 2H), 8.80 (d, J = 8.0Hz, 1H)， 8.86 (s， 1H)。
實施例4
合成(虹)-1-[(8)-1-(4-氟苯基)乙基1-3-1-3-曱氧基-4-(3-曱基f 1,2,41三唑 -l-基)苯基l亞曱基l哌咬-2-酮 [式82合成4-肼基-3-甲氣基苯曱酸曱酯
在-20。C下將亞硝酸鈉(3.36 g)於水的溶液滴入4-氨基-3-甲氧基-苯甲 酸甲酯[CAS #41608-64-4(8.4 g)於濃鹽酸(84 mL)的混懸液中，其間內部溫 度保持在-7。C或更低。該反應溶液在-20。C下攪拌15分鐘和0。C下攪拌 20分鐘。然後，將該反應溶液滴入冷卻到-20。C的二水合氯化錫(II) (39.3 g)於濃鹽酸(285 mL)的溶液中，其中內部溫度保持在-5。C或更低。反應溶 液在-20。C下攪拌10分鐘和室溫下攪拌40分鐘。在用冰冷卻該反應溶液 後，通過過濾收集沉澱物並且先後用冰冷水和乙醚清洗收集產物。將收集 的產物懸浮在乙酸乙酯中並加入碳酸鉀溶液。攪拌後，通過C鹽過濾除去 不溶物。分離濾液中的有機層，然後用乙酸乙酯(兩次)提取水層。合併 有機層通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的粉末用乙酸乙酯-二異丙醚粉碎獲得6,12g標題化合物。該化合物的特性值如下。
"H-匪R (CDC13) S (ppm): 3.87 (s, 3H)， 3.88 (s, 3H)， 6.96 (d， J = 8.4 Hz， 1H), 7.42 (d, J-2.0Hz, 1H)， 7.68 (dd， J = 2.0， 8.4 Hz， 1H)。 合成硫代乙亞氨S-酸曱酯(methyl thioacetimidate)的氫碘酸鹽 將曱基不典(14.3 mL)滴入石克代乙醯胺[CAS #62-55-5(7.5 g)於乙醚 (200 mL)的混懸液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液4天。通過過濾收集 沉澱的晶體，用乙醚清洗，然後在減壓下乾燥獲得21.35 g標題化合物。 該化合物的特性值如下。
'H畫NMR(CDCl3)5(ppm):2.83(s， 3H)， 2.95 (s， 3H)。 合成3-曱氧基-4-(3-甲基l，2，41三唑-l-基)苯甲酸曱酯 將硫代乙亞氨S-酸甲酯的氬碘酸鹽(5.66 g)加入4-肼基-3-甲氧基苯曱 酸曱酯(5.1 g)於曱醇(50 ml)的混懸液中。在室溫下攪拌該反應溶液30分 鍾並在減壓下濃縮。將原甲酸三曱酯(25mL)和吡啶(50mL)加入所獲得的 殘餘物於曱苯(50 mL)的混懸液中，並且在100°C下過夜攪拌該反應溶液。 使該反應溶液冷卻到室溫並且在減壓下濃縮。將半飽和碳酸氫鈉溶液和乙 酸乙酯加入殘餘物中，並且分離有機層。所獲得的有機層依次用水和鹽水 清洗，通過無7jc硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過矽膠柱色諝純化(洗脫溶劑曱苯乙酸乙酯=9:1 ~ 4:1)獲得5.56 g標題化 合物。該化合物的特性值如下。
'H-匿R(CDCl3)5(ppm): 2.50(s， 3H), 3.96 (s， 3H), 4.02 (s, 3H)， 7.74-7.80 (m, 2H)， 7.93 (d， J = 8.0Hz， 1H), 8,81 (s， 1H)。
合成3-曱氧基-4-(3-曱基l,2,41三唑-l-基)苯曱醛
在水冷卻下將3-曱氧基-4-(3-曱基[1，2，41三唑-1-基)苯甲酸甲酯(65 mg) 於THF (3 mL)的溶液滴入LAH (15 mg)於THF (1 mL)的混懸液中。在室 溫下攪拌該反應溶液50分鐘。用水冷卻該反應溶液，然後用水和5 N氫 氧化鈉溶液淬火。在將二氯曱烷加入反應溶液後，通過用C鹽過濾除去不 溶物並在減壓下濃縮濾液。將戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(203 mg)加入所 獲得的殘餘物於二氯曱烷(2mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液 2小時。將飽和碳酸氫鈉溶液和硫代硫酸鈉依次加入反應溶液，接著用乙 酸乙酯提取。有機層通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘 餘物通過矽膠柱色鐠純化(洗脫溶劑甲苯:乙酸乙酯=3:1)獲得45 mg標 題化合物。該化合物的特性值如下。
iH畫醒R(CDCl3)5(ppm):2.51(s， 3H), 4.05 (s, 3H), 7.58-7.64 (m， 2H)， 8.08 (d, J = 7.2Hz， 1H), 8.85 (s， 1H), 10.01 (s， 1H)。
合成5-氯-2-(二乙氧基磷醯基)戊酸叔丁酯
油性60%氫化鈉(136g)用己烷清洗(三次)以除去油性組份。室溫下 將二乙基膦醯乙酸叔丁酯[CAS弁27784-76-5(25 g)於THF (35 mL)的溶液 滴入氫化鈉於THF (150 mL)的混懸液中，然後在相同溫度下攪拌該反應溶 液3小時。將l-溴-3-氯丙烷[CAS #109-70-6(31.2 g)於THF (35 mL)的溶 液滴入反應溶液，然後加熱回流該反應溶液過夜。使該反應溶液冷卻到室 溫。加入飽和氯化銨溶液，接著用乙酸乙酯提取。有機層依次用水和鹽水 清洗，通過無水石克酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過 矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=2:1)獲得17.2 g標題化合 物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.31-1.48 (m， 6H)， 1.48 (s, 9H)， 1.79-2.14(m， 4H), 2.73-2.91 (m, 1H), 3.55 (t， J = 6.4Hz， 2H), 4.10-4.19 (m, 4H). 合成(E)-5-氯-2-f 1-13-曱氧基-4-(3-甲基1，2,41三唑-1-基)苯基1亞曱基l
戊酸叔丁酯
將氫氧化鋰一水合物粉末(0.95 g)加入3-曱氧基-4-(3-曱基l,2，4三唑 -l-基)苯曱醛(l.S g)和5-氯-2-(二乙氧基磷醯基)戊酸叔丁酯(2.4 g)於THF (15mL)-乙醇(15mL)的溶液中。在室溫下攪拌該反應溶液1.5小時。將乙 酸乙酯和水加入該反應溶液，並且分離有機層。獲得的有機層依次用水和 鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。將二異丙醚 (diisopylether)和己烷加入所獲得的殘餘物中。在除去不溶物後，在減壓下 濃縮濾液。所獲得的殘餘物通過採用NH矽膠的矽膠柱色鐠純化(洗脫溶劑 庚烷乙酸乙酯=19:1 ~ 4:1)。所獲得的晶體用乙醚-己烷粉碎獲得1.15 g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-NMR(CDCl3)S(ppm): 1.56(s， 9H), 1.98-2.08 (m, 2H)， 2.50 (s， 3H)， 2.65-2.72 (m, 2H)， 3.59 (t, J = 6.0Hz， 2H), 3.96 (s, 3H), 7.04 (d， J二1.2Hz， 1H)' 7.09 (dd, J = 1.2， 8.4 Hz， 1H), 7.61 (s， 1H), 7.81 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 8.71 (s， 1H)。
合成(E)-5-氯-2-U-l3-曱氧基-4-(3-曱基ll,2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基l 戊酸三氟乙酸酯
將三氟乙酸(2 11^)加入(￡)-5-氯-2-1-[3-曱氧基-4-(3-甲基[1，2，4三唑國1-基)苯基亞甲基I戊酸叔丁酯(l.llg)於二氯曱烷(4mL)的溶液中。在室溫 下攪拌該反應溶液1天。在減壓下濃縮該反應溶液。所獲得的粉本用乙醚 粉碎獲得1.26g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R (DMSO畫d6) 5 (ppm): 1.92-2.02 (m， 2H), 2.36 (s， 3H)， 2.58-2.66 (m， 2H)， 3.70 (t， J = 6.4Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)， 7.20 (d, J = 8.0 Hz， 1H)， 7.30 (s, 1H)， 7.67 (s, 1H), 7.71 (d， J = 8.0Hz， 1H)， 8.87 (s， 1H)。
合成fE)-5-氯-241-[3-曱氧基-4-(3-甲基l,2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基l 戊酸-〖(SVl-(4-氟苯基)乙基l醯胺將HOBT (90 mg)、 IPEA (0.25 ml)和EDC (128 mg)依次加入(E)-5-氯-2-l-[3-甲氧基-4-(3-甲基l，2，41三唑-l-基)苯基j亞曱基I戊酸三氟乙酸酯 (200 mg)和(S)-l-(4-氟苯基)乙胺(93 mg)於DMF(3 mL)的溶液中。然後，在 室溫下攪拌該反應溶液2.5小時。將乙酸乙酯和半飽和碳酸氬鈉溶液加入 反應溶液，然後分離有機層。所獲得的有機層依次用飽和碳酸氫鈉溶液和 鹽水清洗，通過無7jO危酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物 通過採用NH矽膠的珪膠柱色鐠純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=3:1 1:1)獲得176mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
H-醒R (CDC13) S (ppm): 1.56 (d， J = 7.2Hz， 3H)， 1.95-2.05 (m, 2H)， 2.49 (s， 3H), 2.65-2.75 (m, 2H)， 3.57 (t, J = 6.0Hz， 2H)， 3.94 (s， 3H)' 5.21 (qd, J = 7.2， 7,2 Hz， 1H)， 6.15 (d， J = 7.2Hz， 1H)， 6.98 (d, J = 2.0Hz， 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, IH)， 7.05 (dd， J = 8.4, 8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, IH)， 7,35 (dd， J = 5.2， 8.4 Hz， 2H)， 7.79 (d， J = 8.0Hz， 1H), 8.67 (s， IH)。
合成fEV14(S)-l-(4-三氟苯基)乙基l-3-l-f3-甲氧基-4-(3-曱基l,2,41三 唑-l-基)苯基l亞甲基l哌啶-2-酮
在冰冷卻下將油性60%氫化鈉(22 mg)加入(E)-5-氯-2-[l-3-甲氧基 -4-(3-甲基[l,2,41三唑-l-基)苯基l亞甲基I戊酸-[(S)-l-(仁氟苯基)乙基I醯胺 (231 mg)於DMF (5 mL)的溶液中，然後在室溫下攪拌該反應溶液15分鐘。 在水冷卻下將水加入該反應溶液，接著用乙酸乙酯提取。獲得的有機層用
鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過 採用NH矽膠的矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=3:1 ~ 1:1)獲得142mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 1.55 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.62-1.88 (m, 2H)， 2.49 (s, 3H)， 2.70-2.87 (m， 2H)， 2， 90-2.98 (m, 1H)， 3.20-3.28 (m, 1H)， 3.93 (s， 3H), 6.22 (q， J = 7.2Hz， 1H)， 7.04 (dd， J = 8.4， 8,8 Hz， 2H)， 7.06 (d， J = 1.6Hz， 1H)， 7.10 (dd, J = 1.6， 8,4 Hz， 1H)， 7.31 (dd, J-5.2, 8.4 Hz， 2H)， 7.77 (d， J = 8.4Hz， 1H), 7.88 (s, 1H), 8.67 (s，1H)。
實施例5
合成(E)-l-(SVl-(4-氟苯基)乙基l-341-〖3-甲氧基-4-(4-曱基l,2,31三唑 -l-基)苯基l亞甲基}哌啶-2-酮 [式83
合成3-曱氧基-4-(4-甲基l，2,31三唑-l-基)苯甲酸甲酯
依照Bull. Chem. Soc. Jpn.， 1986年，第59巻，第179-183頁描述的 方法由oc，a-二氯丙酮甲苯磺醯基腙(l 00 mg)和4-氨基-3-曱氧基苯甲酸甲酯 (185mg)獲得10mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-醒R (CDC13) S (ppm): 2.45 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 3.97 (s， 3H), 3.98 (s， 3H)， 7.75-7.85 (m， 1H)， 7.79 (dd， J = 8.0, 1.6 Hz， 1H), 7.95 (d, J二8.0Hz， 1H)， 7.97 (d， J = 0.8Hz， 1H)。
合成3-曱氧基-4-(4-曱基l,2,31三唑-l-基)苯甲醛
通過與實施例4相同的方法由3-甲氧基-4-(4-曱基l，2，3三唑-l-基)苯 曱酸甲酯(90mg)獲得74mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R(CDCb)S(ppm):2.46(s， 3H)， 4.01 (s， 3H), 7.60-7.64 (m， 2H)， 8.02 (d, J = 0.8Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H)。
合成(EM-(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-341-3-曱氧基-4-(4-曱基l,2,31三唑 -l-基)苯基l亞曱基l哌啶-2-酮
通過與實施例1相同的方法由3-甲氧基-4-(4-曱基l，2，3三唑-l-基)苯 甲醛("74 mg)和實施例1中獲得的{1-[(8)-1-(4-氟苯基)乙基]-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(122 mg)獲得116 mg標題化合物。該化合物的特性值如 下。'H-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.57(d, J = 7.2 Hz, 3H)， 1.62-1.75 (m， IH)， 1.78-1.88 (m， 1H)， 2.45 (d， J = 0.4Hz， 3H)， 2.71-2.98 (m， 3H)， 3，21-3.29(m， 1H), 3.91 (s， 3H), 6.24 (q， J = 7.2Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H)， 7.12 (dd， J = 8.4, 1.6 Hz, 1H)， 7.30-7.35 (m, 2H)， 7.81 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 7.88 (d， J = 0.4Hz, 1H)， 7.91 (brs， 1H)。
實施例6
合成(E)-3-『l-f3-甲氧基-4-(3-曱基11，2，41三唑-1-基)苯基1亞甲 基l-l-[(S)-l-(3,4,5-三氟苯基)乙基l哌啶-2-酮式84
合成(R)-l-(3,4,5-三氟苯基)乙醇
在-30。C下，將3，4，5-三氟苯乙酮[CAS #220141-73-11 (5.0 g)滴入 (+)-DIP-ChlorideTMCAS #112246-73-8] (11.8 g)於THF (200 mL)的溶液 中。該反應溶液在相同的溫度下攪拌5小時並在室溫下攪拌1小時，然後 在減壓下濃縮。將二乙醇胺(6.5mL)滴入所獲殘餘物於乙醚(150mL)的溶 液中，然後在室溫下過夜攪拌該反應溶液。通過過濾除去不溶物並且在減 壓下濃縮濾液。將己烷加入所獲得的殘餘物中，然後通過再次過濾除去不 溶物。然後，通過矽膠柱色譜純化濾液(展開溶劑庚烷乙酸乙酯= 19:1-4:1)獲得3.69 g標題化合物。該化合物的特性值如下。
!H國醒R (CDC13) S (ppm): 1.46 (d, J = 6.8Hz, 3H), 4.85 (q， J = 6.8, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H)。
合成5-l(S)-l-疊氮基乙基1-l，2,3-三氟苯
在水冷卻下將DBU (4.1 mL)滴入(R)-l-(3，4，5-三氟苯基)乙醇(3.6 g)和 疊氮磷酸二苯酯(6.0mL)於甲苯(70mL)的溶液中。然後，反應溶液在相同溫度下攪拌l小時並且在室溫下過夜攪拌。將水加入該反應溶液並且分離
有機層。然後，用甲苯再提取水性層。合併的有機層依次用IN鹽酸、水、 飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。 所獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=49:1) 獲得858 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
"H-匪R(CDCl3)S(ppm): l.SO(d, J = 6.8Hz， 3H)， 4.56 (q， J-6.8, 1H), 6.92-7.01 (m， 2H)。
合成(S)-l-(3,4，5-三氟苯基)乙胺
將三苯基膦(1.23 g)加入5-[(S)-l-疊氮基乙基-l，2，3-三氟苯(858 mg)於 THF (20 mL)的溶液，並且在室溫下攪拌該反應溶液5分鐘。之後，將水(2.5 mL)加入反應溶液，然後在60。C下攪拌該反應溶液2.5小時。將乙酸乙酯 加入反應溶液，接著用2N鹽酸提取(兩次)。鹽酸提取層用乙酸乙酯清 洗，然後用5N氫氧化鈉溶液使水性層呈鹼性，接著用二氯甲烷提取(兩 次)。二氯甲烷層通過無氷硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮獲得348 mg標 題化合物的粗產物。
另外，進行以下操作以收集遺留在用乙酸乙酯稀釋的反應溶液中的標 題化合物。在用乙酸乙酯稀釋的反應溶液中加入乙醚，接著用水提取。水 提取層用乙醚清洗，然後用5N氫氧化鈉溶液使水性層呈鹼性，接著用二 氯甲烷提取(兩次)。二氯曱烷層通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮 獲得413mg標題化合物的粗產物。
所述化合物的特性值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.33(d， J".4Hz， 3H)， 4.08(q， J = 6.4， 1H), 6.95-7.04 (m， 2H)。
合成(E)-3-l-3-曱氧基-4-(3-曱基『1,2,41三唑-1-基)苯基1亞曱 基l-l-(S)-l-(3,4，5-三氟苯基)乙基l哌啶-2-酮
通過與實施例4相同的方法由(S)-l-(3,4，5-三氟苯基)乙胺(172mg)和 實施例4中獲得的(E)-5-氯-2-[l-[3-甲氧基-4-(3-曱基[l，2，4三唑-l-基)苯基] 亞曱基1戊酸三氟乙酸酯(300 mg)獲得199 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
iH-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.53 (d， J = 7.2 Hz， 3H)， 1.65-1.85 (m, 2H)， 2.50 (s， 3H), 2.70-2.80 (m， 1H)， 2， 84-3.00(m， 2H), 3.25-3.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 6.16 (q, J = 7.2 Hz， 1H), 6.93-7.04 (m, 2H), 7.07 (s, 1H)， 7.11 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 7.89 (s， 1H)， 8.70 (s, 1H)。
實施例7和8
合成(E)-l-『(R)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙基1-3-1-『3-曱氧基-4-(3-甲基 [1，2，41三唑-1-基)苯基1亞曱基1哌啶-2-酮(實施例7)和合成(E)-l-l(S)-l-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基1-3-〖1-3-曱氧基-4-(3-曱基1,2,41三唑-1-基)苯基13
基l哌啶-2-酮(實施例8)式85
/
■
N
合成2，6-二氟煙酸
在水冷卻和氮氣氛下，將正丁基鋰於THF中的2.62 M溶液(29.1 mL) 滴入二異丙胺(11.7 mL)於四氫呋喃(310 mL)的溶液，並且在冰冷卻下攪拌 該反應溶液1小時。在反應溶液冷卻到-78。C後，將2,6-二氟吡啶[CAS弁 1513-65-lj (8 g)於四氫呋喃(IO mL)中的溶液滴入反應溶液，並且在-78。C 下攪拌該反應溶液3小時。然後，在氮氣流中將過量的破碎乾冰加入反應 溶液，反應溶液在-78。C下攪拌20分鐘並且在室溫下攪拌3小時。將水和 乙醚加入反應溶液，並且分離水性層。用濃鹽酸將水性層的pH調整為1。 然後，加入乙酸乙酯並分離有機層。乙酸乙酯層通過無水斬u酸鎂千燥並在 減壓下濃縮獲得10.4g標題化合物的粗產物。該化合物的特性值如下。
JH-NMR(CD30D)5(ppm): 7.08(dd, J = 8.4， 2.8 Hz， 1H)8.58(dd，
N-N
廣v
z
N-NJ =17.2， 8.4 Hz， 1H)。
合成2，6-二氟-N-曱氧基-N-曱基煙醯胺
依次將N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(14.7 g)、 HOBT (20.4 g)和EDC (28.9 g)加入2，6-二氟煙酸(6 g)和IPEA (10 mL)於DMF (100 mL)的溶液中，並 且在室溫下攪拌該反應溶液兩天。將水和乙酸乙酯加入該反應溶液，並且 分離有機層。有機層通過無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。所獲得的殘餘 物通過採用NH矽膠的矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑乙酸乙酯)獲得？.01g 標題化合物。該化合物的特性值如下。
H-醒R(CDCl3)S(ppm):3.37(s, 3H)， 3.58(brs， 3H)， 6.90 (dd， J =8.0, 2.8 Hz， 1H)8.02(dd， J = 16.0， 8.0 Hz， 1H)。
在冰冷卻下，將甲基溴化鎂於THF (88.1 mL)中的0.96 M溶液加入2,6-二氟-N-曱氧基-N-曱基-煙醯胺(7.01 g)於THF (180 mL)的溶液中，然後在 相同溫度下攪拌該反應溶液2小時。在冰冷卻下將飽和氯化銨溶液和乙酸 乙酯加入反應溶液，並且分離有機層。有機層用鹽水清洗，通過無水一琉酸 鎂乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷: 乙酸乙酯=7:3)獲得4.74g標題化合物。該化合物的特性值如下。
，H-NMR (CDCl3) 5 (ppm): 2.05 (s， 3H)， 6.93-6.97 (m， 1H), 8.46-8.52 (m, 1H)。
合成(S)-l-(2，6-二氟吡咬-3-基)乙胺
通過與實施例6相同的方法由1-(2,6-二氟吡咬-3-基)乙酮(3.1 g)獲得
1.70 g標題4匕合物。
該化合物具有的光學純度>85% ee。該化合物的特性值如下。 ^-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.42(d, J = 6.8Hz， 1H)， 4.39 (q, J = 6.8
Hz, 1H)， 6.82 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz， IH)， 8.02 (dd, J =17.2, 8.0 Hz,
IH)。
合成HE)-l-mR)-1-(2,6-二氟吡啶-3-基)乙基1-3-1-3-甲氧基-4-(3-曱基 -l，2，41三唑-l-基)苯基l亞甲基l哌啶-2-酮和合成(E)-l-l(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基〗乙基1-3-1-〖3-甲氧基-4-(3-曱基-1,2,41三唑-1-基)苯基1亞曱基1哌啶-2-
通過與實施例4相同的方法由(S)-l-(2，6-二氟吡啶-3-基)乙胺(17 mg)和 實施例4中獲得的(E)-5-氯-2-[l-3-甲氧基-4-(3-曱基[l,2,4I三唑-l-基)苯基
亞甲基戊酸三氟乙酸酯(40 mg)獲得26 mg標題化合物的對映體混合 物。所獲得的對映體混合物通過Daicel Chemical Industries, Ltd.製造的 CHIRALPAK AD-H (2 cm x 25 cm;流動相乙醇)分離獲得1.3 mg保 留時間17分鐘的標題化合物(實施例7)和17 mg保留時間31分鐘的標 題化合物(實施例8)。
所述的保留時間17分鐘的標題旋光化合物具有正旋光性，保留時間 31分鐘的標題旋光化合物具有負旋光性。所述化合物具有的特性值如下。
，H-NMR (CDC13) S (ppm): 1.66 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.80-1.95 (m， 2H)， 2.50 (s， 3H)， 2.75-2.82 (m， 2H), 3.17-3.25 (m， IH)， 3.40-3.48 (m， 1H), 3.93 (s， 3H)， 5.84 (q， J = 7.2Hz， 1H), 6.85 (dd， J = 2.8, 8.0 Hz， 1H), 7.03 (d， J二1.6Hz， IH)， 7.08 (dd， J =1.6, 8.0 Hz, IH)， 7.78 (d， J = 8.0 Hz, IH)， 7.80 (s， IH)， 7.98 (ddd, J = 8.0， 8.0， 8.0 Hz， IH)， 8.70 (s， IH)。
合成(Z)-4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-241-〖3-曱氧基-4-(3-甲基fl,2,41三唑 -l-基)苯基l亞曱基l-6，6-二曱基嗎啉-3-酮
在室溫下將氧化異丁烯[CAS #558-30-5(1.0 g)和(S)-l-(舡氟苯基)乙胺
實施例9
式86]
合成l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基氨基l-2-曱基丙-2-醇(2.25mL)加入高氯酸鋰(14.8g)於乙醚(27.8 mL)的溶液，並且在相同溫度 下攪拌該反應溶液1.5小時。在反應溶液中進一步加入氧化異丁烯(0.5 mL)，並且過夜攪拌該反應溶液。將水水和氯仿加入反應溶液，分離有才/L 層。有機層通過無水硫酸鎂午燥並且然後在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物 通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑氯仿2-丙醇=100:1 ~ 1:1)獲得2.13 g標題化合物。該化合物的特性值如下。
i關MR (CDC13) 5 (ppm): 1.13 (s， 3H)， 1.16(s， 3H)， 1.35 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 2.32 (d， J=11.6Hz, 1H)， 2.44 (d, J = 11.6Hz， 1H), 3.75 (q， J = 6.8Hz， 1H), 6.99-7.10 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H)。
合成4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-6，6-二曱基嗎啉-2，3-二酮
l-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基氨基-2-甲基丙-2-醇(2.13 g)和草酸二乙酯 (7.0mL)的混合物在170。C下加熱l小時。在減壓下濃縮反應溶液。然後， 將乙醚加入殘餘物中，並通過過濾收集沉澱的晶體。空氣乾燥所述晶體獲 得1.44g標題化合物。該化合物的特性值如下。
H-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.19 (s，犯)，1.44 (s， 3H)， 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3H)， 3.00 (d, J二13.6Hz， 1H)， 3.31 (d， J = 13.6Hz， 1H)， 6.02 (q， J = 6.8Hz， 1H)， 7.06-7.10 (m， 2H)， 7.30-7.36 (m, 2H)。
合成4-(S)-l-(4-氟苯基〗乙基1-2-羥基-6,6-二曱基嗎啉-3-酮
在-15。C下，將三-仲丁基硼氫化鋰於THF (4,97 mL)中的1 M溶液滴 入4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基1-6,6-二曱基嗎啉-2,3-二酮(1.20 g)於THF中的溶 液，並且在相同溫度下攪拌該反應溶液2小時。在20。C或更低溫度下， 將5N氫氧化鈉溶液(0.45 mL)和30%過氧化氫水溶液(154 uL)滴入所述 反應溶液，在10。C下攪拌該反應溶液1小時。向反應溶液中加入亞硫酸 氳鈉(141 mg)並且攪拌反應溶液30分鐘。將鹽水和氯仿加入反應溶液， 分離有機層。有;l/L層通過無7jO克酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。殘餘物 通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1 0:1)獲得1.22 g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 0.97 (s, 1.5H), 1.08 (s， 1.5H)， 1.24 (s， 1.5H)，1.31 (s, 1.5H)， 1.52 (d， J = 6.8Hz， 1.5H)， 1.53 (d， J = 6.8Hz， 1.5H)， 2.05 (s， 3H)， 2.79 (d, J = 12.8 Hz, 0.5H)， 2.87 (d， J= 12.8 Hz, 0.5H)， 3.08 (d， J = 12.8 Hz, 0.5H)， 3.13 (d, J = 12.8Hz， 0.5H)， 3.77 (brs, 1H), 5.26 (d， J = 4.0Hz， 0.5H), 5.29 (d， J = 4.0 Hz, 0.5H), 5.93 (q， J = 6.8 Hz, 0.5H)， 5.99 (q， J = 6.8 Hz, 0.5H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.26-7.35 (m， 2H)。
合成(Z)-4-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-2-l-[3-曱氧基-4-(3-曱基fl、2，41三唑 -1-基)苯基1亞曱基1-6,6-二甲基嗎啉-3-酮
將亞硫醯氯(0.66 mL)加入4-(S)-l-(4-氟苯基)乙基-2-羥基-6，6-二甲基 嗎淋_3-酮(161 mg)於二氯甲烷的溶液，並且在50。C小攪拌反應溶液2小時。 在減壓下濃縮該反應溶液。殘餘物用二氯甲烷稀釋，然後在冰冷卻下加入 三苯基膦(212 mg)。在室溫下攪拌該反應溶液3小時，然後在減壓下濃縮。 向所獲得的三分之一殘餘物中加入乙醇(l，O mL)、 TEA (0.07 mL)和實施 例4中獲得的3-甲氧基-4-(3-曱基ll，2，4三唑-l-基)苯甲醛(43 mg)。加熱回 流反應溶液2小時，然後在減壓下濃縮。殘餘物通過採用NH矽膠的珪膠 柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1 0:1),並且通過利用由 Daicel Chemical Industries, Ltd製造的CHIRALPAK IA柱的HPLC 進一步純化。獲得25mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R (CDC13) S (ppm): 1.19 (s， 3H)， 1.42 (s， 3H)， 1.55 (d， J = 7.2 Hz， 3H), 2.49 (s, 3H)， 2.89 (d, J = 12.8 Hz, IH)， 3.24 (d, J = 12.8Hz， IH)， 3.92 (s, 3H)， 6.18 (q， J = 7.2Hz， 1H), 6.92 (s， IH)， 7.04-7.08 (m， 2H)， 7.32-7.36 (m， 2H)， 7.38(dd， J = 8.4， 2.0 Hz， 1H), 7.57 (d， J-2.0 Hz, 1H), 7.72 (d， J = 8.4 Hz, IH)， 8.66 (s， IH)。
實施例10
合成(Z)-4-(4-氟苄基)-2-『l-l3-曱氧基-4-(3-曱基l,2，41三唑-l-基)苯基l 亞曱基卜6，6-二甲基嗎啉-3-酮 [式87以通過與實施例9相同的方法由4-氟千胺CAS #149-75-0!和氧化異丁 烯製備的133mg4-(4-氟千基)-2-羥基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮為中間體，通過 與實施例9相同的方法獲得29mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
，H-匪R(CDCl3)S(ppm): 1.38(s， 6H)， 2.51 (s， 3H)， 3.33 (s， 2H)， 3.93 (s， 3H)， 4.68 (s， 2H)， 6.94 (s, 1H)， 7.02-7.07 (m， 2H), 7.29-7.33 (m， 2H)， 7.40 (dd, J = 8.4， 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d， J^2.0Hz， 1H)， 7.74 (d， J二8.4Hz， 1H)， 8.74 (s， 1H).
ESI-MS; m/z437[M+ + H。
實施例11
合成(Z)-(6S)-4-(4-氟苄基)-241-3-曱氧基-4-(3-曱基l,2,41三唑-l-基)苯 基l亞曱基!-6-曱基嗎啉-3-酮 [式88
以通過與實施例9相同的方法由4-氟節胺和(S)-(-)-氧化丙烯[CAS #16088-62-3製備的104 mg (6S)-4-(4-氟爺基)-2-羥基-6-曱基嗎啉-3-酮為中 間體，通過與實施例9相同的方法獲得7.7mg標題化合物。該化合物的特 性值如下。
H-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.42(d， J = 6.0 Hz， 3H)， 2,49 (s， 3H)，3.26 (dd， J=12.8， 2.8 Hz ， 1H)， 3.43 (dd, J = 12.8， 10.4 Hz， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 4.35(ddq， J = 10.4, 6.0, 2.8 Hz， 1H)， 4.63 (d, J=14.8Hz， 1H)， 4.73 (d， J=14.8Hz， 1H)， 6.91 (s， 1H)， 7.01-7.08 (m， 2H)， 7.27-7.32 (m, 2H)， 7.40 (dd, J = 8,4， 1.6 Hz， 1H), 7.56 (d, J=1.6Hz, 1H)， 7.74 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 8.69 (s， 1H)。 實施例12
合成(Z)-4-(S)-苯並二氫吡喃-4-基1-2-『1-3-曱氧基-4-(3-曱基1,2,41三 唑-1 -基)苯基l亞曱基l -6,6-二曱基嗎啉-3-酮
通過與實施例9相同的方法由(S)-苯並二氫吡喃-4-基胺[CAS #188198-38-1(4.13 g)和氧化異丁烯獲得1.1 g 4-[(S)畫苯並二氫吡喃誦4-基1-2-羥基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮。
將196 mg所述化合物與三苯基膦氫溴酸鹽(292 mg)於乙腈(IO mL)中 的溶液加熱回流2小時。在減壓下濃縮反應溶液，並且將獲得的部分殘餘 物(61 mg)溶於乙醇(1.0 mL)。加入實施例4中獲得的3-甲氧基-4-(3-甲 基[1，2，4三唑-1-基)苯曱醛(22 mg)和TEA (0.035 mL)。反應溶液在70-80。C 下攪拌2小時，然後在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過採用NH矽膠的 矽膠柱色語純化(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:1 ~ 0:1)，並且通過利 用Daicel Chemical Industries, Ltd.製造的CHIRALPAKTM AD-H (2 em x 25cm)的HPLC進一步純化，獲得28 mg標題化合物。該化合物的特性值 如下。
'H-醒R(CDCb)5(ppm): l'42(s， 3H)， 1.44 (s， 3H)， 2.10-2.25 (m， 2H)， 2.50 (s, 3H)， 3.12 (d, J=12.8Hz, 1H)， 3.19 (d， J = 12.8Hz， 1H)，製備的65 mg 4-[(S)-苯並二氫吡喃-4-基]-2-羥基-6-曱基嗎 啉-3-酮為中間材料，通過與實施例12相同的方法獲得作為非對映異構體 混合物的標題化合物。該混合物利用由Daicel Chemical Industries, Ltd制 造的CHIRALPAKTM IA柱(2 em x 25 cm;流動相乙醇)分離，獲得7.9 mg保留時間20分鐘的異構體和12mg保留時間24分鐘的異構體。
保留時間20分鐘的標題化合物異構體(實施例13)具有的特性值如下。 'H-醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.41 (d, J = 6.0 Hz， 3H), 2.10-2.28 (m， 2H), 2.49 (s， 3H), 3.08 (dd， J = 13.2， 3.2 Hz， 1H)， 3.17 (dd, J = 13.2， 9.6 Hz, 1H)， 3.94 (s， 3H)， 4.24-4.38 (m， 3H)， 6.07 (t, J = 5.6Hz， 1H)， 6.86-6.95 (m， 3H), 7.07 (d， J = 7.2Hz， 1H)， 7.20 (t， J = 7.2Hz, 1H),7.42 (dd， J = 8.4， 2.0 Hz， 1H)， 7.58 (d， J = 2.0Hz， 1H), 7,75 (d， J = 8.4 Hz， 1H)， 8.67 (s， 1H).
保留時間24分鐘的標題化合物異構體(實施例U)具有的特性值如下。 力-畫R(CDCl3) 5 (ppm): 1.41 (d, J = 6.4 Hz， 3H)， 2.11-2.20 (m， 2H)， 2.51 (s, 3H)， 3.09 (dd， J = 12.8, 2.4 Hz， 1H)， 3.33 (dd， J = 12.8， 10.4 Hz， 1H), 3.94 (s, 3H)， 4.23 4.37 (m， 3H)， 6.14 (t, J = 8.8Hz， 1H)， 6.86-6.94 (m， 3H), 7.06 (d， J = 7.6Hz， 1H)， 7.19 (t， J = 7.6Hz， 1H)， 7.42 (dd， J = 8.4， 1.6 Hz， 1H)， 7.59 (d, J=1.6Hz， 1H)， 7.76 (d, J-8.4 Hz， 1H)， 8.72 (s， m)。 實施例15
合成(Z)-(6S)-4-f6-氯吡啶-2-基曱基)-241-13-曱氧基-4-(3-甲基1，2,41三 唑-1 -基)苯基l亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮
以通過與實施例9相同的方法由(6-氯吡啶-2-基)曱胺[CAS弁 188637-75-4j和(S)-(-)-氧化丙烯製備的59 mg (68)-4-(6-氯吡咬-2_基甲基)-2-羥基-6-曱基嗎啉-3-酮為中間材料，通過與實施例9相同的方法獲得21 mg 標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H畫匪R(CDCl3)5(ppm): 1.47(d, J".4Hz， 3H), 2.49 (s, 3H)， 3.56 (dd， J = 12.8， 2.8 Hz， 1H)， 3.68 (dd, J = 12.8, 10.0 Hz， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 4.44(ddq, J-10.0, 6.4， 2.8 Hz， 1H)， 4.76 (s， 2H)， 6.86 (s， 1H)， 7.27 (d， J = 8.0Hz， 1H)， 7.33 (d， J = 8.0Hz， 1H), 7.38 (dd， J = 8.4， 1.2 Hz， 1H), 7.57 (d, J二1.2Hz, 1H)， 7.66 (t， J = 8.0 Hz， 1H)， 7.74 (d， J二8.4Hz, 1H)， 8.68 (s， 1H)。
式91實施例16
合成(ZV(6S)-4-『(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙基1-2-1-『3-曱氣基-4-G-甲基 U，2,41三唑-l-基〗苯基l亞甲基l-6-甲基嗎啉-3-酮 [式92]
以通過與實施例9相同的方法由(S)-l-(6-氯吡啶-3-基)乙胺[CAS: 579515-26-l和(S)-(-)-氧化丙烯製備的66 mg(6S)-4-[(S)-l-(6-氟吡咬-3-基)乙 基-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮為中間材料，通過與實施例12相同的方法獲得 llmg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-薩R(CDCl3)5(ppm): 1.39(d, J = 6.8Hz， 3H)， 1.62 (d， J = 7.2 Hz， 3H)， 2.49 (s， 3H)， 2.96 (dd, J = 12.8, 9.6 Hz， 1H)， 3.25 (dd， J = 12.8, 2.8 Hz, 1H)， 3.93 (s， 3H)， 4.37 (m， 1H)， 6.13 (q， J = 7.2Hz， 1H)， 6.89 (s, 1H), 7'34(d， J = 8.4Hz, 1H)， 7.39 (dd, J-8.4, 1.2 Hz， 1H), 7.54 (d， J=1.2Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.74 (d， J = 8.0 Hz, IH)， 8.38 (d, J = 2.8Hz， IH)， 8.67 (s， 1H).
ESI-MS; m/z 454[M+ + Hj 。
實施例17
合成^)-(68)-4-『1-(4-氟苯基)-l-曱基乙基1-2-1-[3-甲氧基-4-(3-甲基1,2,41三唑-1-基)苯基1亞曱基1-6-曱基嗎啉-3-酮 [式93合成(6S)-4-〖l-(4-氟苯基)-l-曱基乙基l-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酮
通過與實施例9相同的方法由l-(4-氟苯基)-l-甲基乙胺[CAS存 17797-10-31 (153 mg)和(S)-(+氧化丙烯(0.11 mL)獲得22 mg標題化合物。 該化合物的特性值如下。
'H國匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.29和1.34 (每一 d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.66 和1.71和1.74 (每一 s, 6H), 3.20-3.40 (m， 2H)， 3.52 (br s， 1H), 4.10-4.35 (m， 1H), 5.05和5.15 (d和s， J = 2.8Hz， 1H), 6.99 (dd， J = 8.8， 8.8 Hz, 2H)， 7.27 (dd， J = 8.8, 6.8 Hz, 2H)。
合成(Z)-(6S)-4-fl-(4-氟苯基)-l-甲基乙基1-2-1-13-甲氧基-4-(3-甲基 |1,2,41三唑-1-基)苯基1亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮
依照與實施例12相同的方法由(6S)-4-[l-(4-氟苯基)-l-甲基乙基卜2-羥 基_6-甲基嗎啉-3-酮(11 mg)和實施例4中獲得的3-甲氧基-4-(3-甲基1，2，4
三唑-l-基)苯甲醛(ll mg)獲得4.99 mg標題化合物。該化合物的特性值如 下。
'H-匪R(CDCl3)5(ppm): 1.50(d， J = 6.4 Hz， 3H), 1.76 (s, 3H)， 1.77 (s, 3H)， 2.49 (s, 3H), 3.50 (dd， J = 13.2， 8.8 Hz)， 3.57 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz)， 3.90 (s， 3H)， 4，40(dqd, J = 8.8， 6.4， 3.2 Hz， 1H)， 6.67 (s， 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 8.8Hz， 2H)， 7.26-7.35 (m, 3H)， 7.49(d， J=1.6Hz， m), 7.70 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 8.67 (s, 1H)。
實施例18
合成(Z)-(6S)-4-(lR,2R)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基卜2-ll-3-曱氧 基-4-(3-曱基[l,2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基l-6-甲基嗎啉-3-酉同 [式94合成(E)-1,2,3-三氟-5-(1-丙烯基)苯
在氮氣氛下，將四(三苯基膦)把(O) (4.66 g)和氟化銫(21.4 g)加入l-溴 誦3，4，5-三氟苯[CAS #138526-69-9] (8.5 g)和反-l-丙烯-l-基硼酸(4.1 g)[CAS# 7547-97-9j於二噁烷(95 mL)和水(5 mL)的溶液中，並且在80°C下攪拌該 反應溶液5小時。使反應溶液冷卻到室溫，並且加入水和己烷。通過過濾 除去不溶物，然後分離有機層。將水加入有機層。通過再次過濾除去不溶 物，然後分離有機層。有機層依次用水和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥 並且在減壓下濃縮。所獲得的粗產物通過矽膠色譜純化(洗脫溶劑己烷) 獲得5，83g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.88 (d， J = 6.0Hz， 3H)， 6.18 (qd， J = 6.0， 16.0 Hz， 1H)， 6.24 (d, J = 16.0Hz, 1H)， 6.85-6.96 (m, 2H)。
合成(l S,2S)-1 -(3，4,5-三氟苯基)丙-1 ，2-二醇
在冰冷卻下，將(E)-l，2，3-三氟-5-(l-丙烯基)苯(5.83 g)加入AD-Mix畫a (47.5 g)和甲磺醯胺(3.22 g)於叔丁醇(170 mL)和水(170 mL)的混合溶液 中，並且在5。C下過夜攪拌該反應溶液。然後，將亞硫酸鈉(51 g)加入反 應溶液。在室溫下攪拌該反應溶液1小時，然後用二氯甲烷提取3次。合 並的有機層用2N氫氧化鈉溶液清洗，然後用二氯甲烷再提取氫氧化鈉層。 合併的有機層通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通 過矽膠柱色譜(洗脫溶劑己烷乙酸乙酯=9:1 1:1)純化獲得5,54 g 標題化合物。該化合物的特性值如下。
，H-匪R(CDCl3)S(ppm): 1.12(d, J = 6.4Hz， 3H), 2.20 (br.s, 1H)， 2.79(br.s， 1H), 3.78 (qd， J = 6.4, 6.4 Hz, 1H)， 4.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H)，6.96-7.05 (m， 2H)。
合成(lR,2S)-l-疊氮基-l-(3，4,5-三氟苯基)-丙-2-醇
將氫氧化鈉小粒(110 mg)加入(lS，2S)-1-(3，4，5-三氟苯基)-丙-l，2-二醇 (5.54 g)和碳酸二甲酯(15 mL)的混合物中，並且在70。C下攪拌該反應溶液 45分鐘。然後將溫度升高到100。C並用氮氣流除去碳酸二甲酯。另外，向 殘餘物中加入碳酸二曱酯(5 mL)並且用氮氣流除去碳酸二甲酯。將THF加 入殘餘物中，並且通過C鹽過濾除去不溶物。然後在減壓下濃縮濾液獲得 6.13g碳酸酯化合物。
將水(0.5 mL)和疊氮化鈉(1.92 g)加入所述碳酸酯化合物(6.13 g)於 DMF (20 mL)的溶液中，並且在110。C下過夜攪拌反應溶液。反應溶液回 復到室溫。將乙醚和水加入該反應溶液，並且分離有機層。有機層依次用 水(兩次)和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。所 獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑己烷乙酸乙酯=19:1 ~ 9:1)獲得5.16g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R(CDCl3)S(ppm): 1.14(d, J-6.4Hz， 3H), 1.79 (br.s， 1H)， 3.97 (qd, J = 6.4， 4,8 Hz， 1H)， 4.42 (d， J=4.8Hz， 1H), 6.96-7.05 (m, 2H)。
合成『nR,2SV2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯
將三苯基膦(5.85 g)加入(lR，2S)-l-疊氮基-l-(3,4，5-三氟苯基)-丙-2-醇 (5，16 g)於THF (75 mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液10分鐘。 之後，在反應溶液中加水(5 ml)，並且在60。C下攪拌該反應溶液3.5小時。 然後，使反應溶液冷卻到室溫。將二碳酸二叔丁酯(5.35g)加入反應溶液， 並且在相同溫度下攪拌該反應溶液45分鐘。之後，在減壓下濃縮該反應溶 液。所獲得的殘餘物通過珪膠柱色譜純化(洗脫溶劑甲苯:乙酸乙酯=9:1) 獲得5.88g標題化合物。該化合物的特性值如下。
，H陽匪R(CDCl3)5(ppm): 1.07(d， J = 6.4 Hz， 3H), 1.41 (s， 9H)， "O(br.s, 1H)， 4.47(br.s, 1H)， 5.44(br.s， 1H)， 6.92-7.01 (m， 2H)。
合成4-硝基-苯曱酸(lR,2R)-2-叔丁氣羰基氨基-l-曱基-2-(3,4,5-三氟苯基)乙基l酯
在冰冷卻下，將偶氮二甲酸二異丙酯(6 mL)滴入(lR，2S)-2-羥基 -1-(3,4，5-三氟苯基)丙基1氨基甲酸叔丁酯(5.88 g)、 4-硝基苯曱酸(4.84 g) 和三苯基膦(7.59 g)於THF (100 mL)的溶液中，然後在室溫下攪拌該反應 溶液2小時。在減壓下濃縮該反應溶液。所獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜 純化(洗脫溶劑甲苯:乙酸乙酯=97:3)。然後，所獲得的粉末用甲苯-己烷 粉碎以獲得6.69g標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R(CDCl3)S(ppm): 1.37(s， 9H), 1.38 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 4.85(br.s， 1H)， 5.16(d， J = 9.2Hz， 1H)， 5.41 (qd， J-6.4， 6.0 Hz， 1H)， 6.92-7.01 (m, 2H), 8.16 (d， J = 8.8Hz， 2H)， 8.29 (d， J = 8.8Hz， 2H)。
合成aR,2R)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l氨基甲酸叔丁酯
將碳酸鉀粉(6.43 g)加入4-硝基苯甲酸[(lR，2R)-2-叔丁氧羰基氨基-l-甲基-2-(3，4，5-三氟苯基)乙基酯(7.03 g)於甲醇(90 mL)-THF (10 mL)的混 合溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液1小時。將乙酸乙酯和水加入該 反應溶液，並且分離有機層。有機層用鹽水清洗(兩次)，通過無水硫酸 鎂乾燥並且在減壓下濃縮。將乙醚加入所獲得的殘餘物中，並且通過過濾 除去不溶物。濃縮濾液，所獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯: 乙酸乙酯^6:l)純化以獲得4.49g標題化合物。該化合物的特性值如下。
，H曙NMR(CDCl3)5(ppm): 1.28 (d， J = 6.4Hz, 3H)， 1.44 (s, 9H), 4.01(br.s， 1H), 4.48(br.s， 1H)， 5.35 (br.s, 1H)， 6.90-7.00 (m， 2H)。
(1RJR)-:2-羥基-l-(3，4,5_三氟苯基)丙基1氨基甲酸叔丁酯與Mosher的 醯基氯反應以證實該化合物幾乎為單一旋光化合物。
合成l(lR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基l氨基 曱酸叔丁酯
將氯化ik丁基二苯基甲矽烷(2.0 mL)分4部分加入[(lR，2R)-2-羥基 -1-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(610 mg)和咪唑(817 mg)於DMF (3 mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液3小時。將乙酸乙酯和水 加入該反應溶液，並且分離有機層。有機層依次用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。所
獲得的殘餘物通過矽膠柱色謙純化(洗脫溶劑己烷乙醚=49:1 19:1) 獲得684 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R(CDCl3)5(ppm):0.95(s， 9H) 1.13 (d， J = 6.4Hz， 3H)， 1.47 (s, 9H)， 4.02(br.s, 1H)， 4.46 (br.s， 1H)， 5.34 (br.s， 1H), 6.69-6.80 (m， 2H)， 7.28-7.46 (m, 8H)， 7.55 (d, J = 8.4Hz, 2H)。
合成flR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3,4,5-三氟苯基)丙胺 將三氟乙酸(0.5 mL)加入[(1R，2R)-2-( 4又丁基二苯基珪烷氧 基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基曱酸叔丁酯(370 mg)於二氯曱烷(2 mL) 的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液ll小時。將飽和碳酸氫鈉溶液加 入反應溶液，接著用乙酸乙酯提取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清 洗，通過無水石克酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮獲得275 mg標題化合物的 粗產物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R(CDCl3)5(ppm):0.93(d, J = 6.4 Hz， 3H)， 1.02 (s， 9H)， 3.81 (d, J".8Hz， 1H), 3.91 (dq， J = 4.8, 6.0 Hz， 1H), 6.88-6.97 (m, 2H)， 7.32-7.46 (m， 6H)， 7.57 (d, J二8.0Hz， 2H)， 7.55 (d, J二8.0Hz， 2H)。
合成(2SVl-l(lR,2R)-2-f叔丁基二苯基矽烷氧基Vl-(3,4,5-三氟苯基)丙 基氨基l丙-2-醇
將(S)-(-)-氧化丙烯(0.1 ml)和(1R，2R)-2-(叔丁基二苯基珪烷氧 基)-l-(3，4，S-三氟苯基)丙胺(212 mg)於乙醚(1 mL)的溶液加入高氯酸鋰 (750 mg)於乙醚(l mL)的混懸液中，並且在室溫氮氣氛下過夜攪拌該反應 溶液。將水水和二氯曱烷加入反應溶液，分離有機層。水性層用二氯甲烷 再提取。然後，合併的有機相通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所 獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷:乙酸乙酯=9:1 4:1)
純化獲得172mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
H-NMR(CDCl3)5(ppm):0.83(d, J = 6.0Hz, 3H), 1.06 (s， 9H)， 1.08 (m， 3H), 2.20-2.50 (m， 3H)， 3.47 (br.s, 1H)， 3.59 (br.s, 1H), 3.86(br.s， 1H)， 6.78-6.95 (m， 2H)， 7.36-7.48 (m， 6H)， 7.67 (d， J = 6.8Hz， 4H)。
合成(6S)-44(lR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3,4,5-三氟苯基)丙 基l-6-曱基嗎啉-2,3-二酮
在冰冷卻下，將草醯氯(45 ul)滴入(2S)-l-[(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽 烷氧基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基卜丙-2-醇(171 mg)、 TEA (0.17 mL)和 4-(N，N-二曱基氨基)吡啶(8mg)於二氯曱烷(2mL)的溶液中，並且在相同 溫度下攪拌該反應溶液2小時。將水水和乙酸乙酯加入反應溶液，並且分 離有機層。有機層依次用水、1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水清 洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。所獲得的殘餘物通過矽膠柱 色諳(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=9:1 3:1)純化獲得96 mg標題化合 物。該化合物的特性值如下。
，H-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.02(s， 9H)， 1.19 (d， J".OHz， 3H)， 1.28 (d， J二6.4Hz， 3H)， 3.20 (dd, J = 5.6， 13.2 Hz， 1H)， 3.68 (dd, J = 2.4， 13.2 Hz， 1H), 4.42 (dq, J = 5.6， 6.0 Hz， 1H) 4.62 (ddq， J = 2.4, 5.6， 6.4 Hz, 1H), 5.51 (d， J = 5.6Hz， 1H)， 6.82-6.94 (m, 2H)， 7.40-7.54 (m， 6H), 7.62 (d， J二8,0Hz， 2H), 7.67 (d, J = 8.0Hz， 2H)。
合成f6S)-4-faR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-〖3，4，5-三氟苯基)丙 基1-2-羥基-6-甲基嗎啉-3-酉同
在-20。C下將三-仲丁基硼氫化鋰於THF (0.25 mL)的1.06 M溶液滴 入(6S)-4-[(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基]-6-曱 基嗎啉-2,3-二酮(95 mg)於THF (3 mL)的溶液中，並且在相同溫度下撹拌 該反應溶液30分鐘。將5 N氫氧化鈉溶液(0.03 mL)和3。/。的過氧化氫 水溶液(0.07mL)加入反應溶液，然後在水冷卻下攪拌該反應溶液l小時。 之後，將亞硫酸氬鈉粉(20mg)加入反應溶液，並且在室溫下攪拌該反應溶 液30分鐘。在反應溶液中加入鹽水和乙酸乙酯，並且分離有機層。有機層 用鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且然後在減壓下濃縮。所獲得的殘餘 物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯^l:l)純化獲得93mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-匪R(CDCl3)5(ppm): 1.01 (s， 9H), 1.11 (d， J = 6.0 Hz， 3H)， 1.19 (d， J二6.4Hz， 3H), 2.88和2.99 (dd， J=12.0， 12.0 Hz， 1H)， 3.12 和3.48 (dd， J = 2.4， 12.0 Hz， 1H), 3.16和3.91 (d, J = 2.8 Hz， 1H), 4.35-4.55 (m, 2H), 5.11和5.30 (d， J^3.6Hz， 1H)， 5.40和5.49 (d, J = 6.8Hz, 1H)， 6.79-6.94 (m， 2H)， 7.38-7.54 (m, 6H)， 7.65 (d, J = 8.0Hz， 2H)， 7.69 (d， J = 8，0Hz， 2H)。
合成(Z)-(6S)-4-f (lR，2R)-2-羥基-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基1-2-1-13-曱氧 基-4-(3-曱基1,2,41三唑-l-基)笨基l亞甲基1-6-甲基嗎啉-3-酮
(6S)-4-[(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基畫2畫 羥基-6-甲基嗎啉-3-酮(28.9 mg)和三苯基膦氫溴酸鹽(20.8 mg)於乙腈(0.6 mL)的溶液加熱回流1小時。在減壓下濃縮該反應溶液並將獲得殘餘物溶 於乙醇(1 mL)。
將實施例4中獲得的3-曱氧基-4-(3-甲基[l，2，4j三唑-l-基)苯曱醛(3,38 mg)和TEA (0.06 mL)加入所述乙醇溶液(OJ ml)中，並且在70-80。C下攪
拌該反應溶液l小時。
在減壓下濃縮該反應溶液。將獲得的殘餘物溶於三氟乙酸(lml)，並 且在室溫下攪拌該反應溶液2小時。將該反應溶液倒入飽和碳酸氫鈉溶液 中，接著用氯仿提取。在減壓下濃縮有機層。所獲得的殘餘物通過採用NH 矽膠的矽膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷:乙酸乙酯=1:1 0:1)純化，並且 通過採用Daicel Chemical Industries, Ltd.製造的CHIRALPAKTM IA柱 (2 cm x 25 cm)的HPLC進一步純化，獲得3.70 mg標題化合物。該化合 物的特性值如下。
!H國NMR(CDCl3)5(ppm): 1.33(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz， 3H), 2.49 (s， 3H)， 3.20 (dd， J = 12.8， 10.0 Hz， IH)， 3.59 (dd, J = 12.8, 2.4 Hz, IH)， 3.卯(s， 3H)， 4.43-4.49 (m， 2H)， 5.35 (d, J = 6.8Hz， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 7.06-7.13 (m， 2H)， 7.37 (dd， J = 8.4， 1.6 Hz， 1H), 7'55(d， J二1.6Hz， 1H), 7.74 (d， J = 8.4Hz， 1H), 8.67 (s， 1H)。ESI-MS; m/z503[M+Hj。 實施例19
合成(Z)-4-KlR,2R)-2-羥基-l-a4,5-三氟苯基)丙基1-2-1-『3-甲氣泉 -4-(3-甲基[1,2,41三唑-1-基、苯基1亞曱基1-6,6-二甲基嗎啉-3-酮 [式95
通過與實施例18相同的方法由(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧 基)-l-(3,4，5-三氟苯基)丙胺(704 mg)和氧化異丁烯(212 nL)獲得的 4-[(111,211)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-1-(3，4，5-三氟苯基)丙基1-2-羥基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮(520 mg)作為中間材料。通過與實施例18相同的方法由 50 mg所述化合物獲得6.75 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.28(s, 3H)， 1.33 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.46 (s， 3H)， 2.29 (d， J = 6.4Hz， 1H), 2.48 (s, 3H)， 3.18 (d, J = 12.8Hz, 1H)， 3.59 (d, J=12.8Hz， 1H)， 3.91 (s， 3H)， 4.45(sex， J".4Hz， 1H)， 5.37 (d， J = 6.4Hz, 1H)， 6.91 (s, 1H)， 7.10-7.13 (m， 2H)， 7.36 (dd, J = 8.4， 2.8 Hz， 1H), 7.55 (d， J = 2.8Hz， 1H)， 7.72 (d， J-8.4Hz， 1H)， 8.65 (s， 1H)。
ESI-MS; m/z517[M+H。
實施例20
合成(Z)-4-[(lR，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基l-2-l-〖3-曱氧基 -4-(3-甲基[1，2,41三唑-1-基、苯基1亞曱基1嗎啉-3-酮 [式96合成(！R,2R)-2"叔丁基二苯基矽烷氧基)小(3,4,5-三氟苯基)丙基氨基l 乙酸乙酯
將碳酸銫(l.l g)和溴代乙酸乙酯[CAS #105-36-2(0.38 g)加入實施例 18中獲得的(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙胺 (l.Og)於DMF(15 ml)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液4小時。將 冰水和乙酸乙酯加入反應溶液，並且分離有機層。有機層依次用半飽和鹽 水和鹽水清洗並且通過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下蒸發溶劑。所獲得
的殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑己烷乙醚=19:1)純化獲得811mg 標題化合物。該化合物的特性值如下。
^-NMR(CDCl3)5(ppm):0.76(d， J = 6.4Hz, 3H)， 1.09 (s， 9H)， 1.26 (t， J = 7.2Hz， 3H)， 2.97-3.12 (m, 1H)' 3.15-3.35 (br s， 1H)， 3.50-3.65 (brs, 1H)， 3.75-3.95 (brs， 1H), 4.20 (q.J = 7.2 Hz， 2H), 6.85-7.05 (br s， 2H), 7.34-7.48 (m， 6H)， 7.63-7.80 (m， 4H)。
合成2-f(lR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基氨
基l乙醇
將硼氪化鋰 (100 mg)加入[(1R，2R)-2-( ^又丁基二苯基矽烷氧 基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基l乙酸乙酯(810 mg)於THF (15 ml)的溶液 中，並且在室溫下攪拌該反應溶液20小時。在水冷卻下，將飽和氯化銨溶 液加入反應溶液。攪拌該反應溶液直到不再發泡，接著用乙酸乙酯(兩次) 提取。合併的有機層用鹽水清洗並且通過無水硫酸鎂乾燥。然後，在減壓 下蒸發溶劑。所獲得的殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷:乙酸乙酯 =9:1 3:1)純化獲得534 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
ESI-MS; m/z488[M+十Hl合成4-『(lR,2R)-2-f叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(3，4,5-三氟苯基)丙基l嗎 啉-2,3-二酮
孓l(lRJR)-:2-(叔丁基二苯基矽烷氧基H-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基乙 醇(483 mg)和草酸二乙酯(6ml)的混合物在170。C下攪拌5.5小時。使反 應溶液冷卻到室溫並且在減壓下蒸發草酸二乙酯。所獲得的殘餘物通過矽 膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯二6:l)純化獲得165mg標題化合物。 該化合物的特性值如下。
'H曙匪R(CDCl3)S(ppm): 0.99(s, 9H)， 1.18 (d, J = 6.4 Hz， 3H)， 1.57 (s， 9H)， 3.47(ddd, J-8.4, 5.6， 2.8 Hz， 1H), 3.83 (ddd, J=11.2， 8.4， 3.2 Hz， 1H)， 4.29-4.45 (m， 1H)， 5.54 (d， J = 5.6Hz, 1H)， 6.81-6.卯 (m， 2H)， 7.38-7.54 (m， 6H), 7.62 (d， J = 6.8Hz, 2H), 7.66 (d， J = 6.8 Hz， 2H)。
合成(Z)-4-l(lR,2R)-2-鞋基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基1-2-[1-[3-曱氧基 -4-(3-曱基1，2,41三唑-1-基)苯基1亞甲基1嗎啉-3-酮
通過與實施例18相同的方法由4-[(lR，2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧 基)-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基1嗎啉-2，3-二酮(8 mg)獲得3J7 mg標題化合物。
'H-醒R(CDCl3)S(ppm): 1.34(d, J = 6.0Hz， 3H)， 2.27(brs， 1H), 2.50 (s， 3H)， 3.40 (m， 1H)， 3.78 (m， 1H)， 3.93 (s, 3H)， 4.16 (m, 1H)， 4.29 (m， 1H)， 4.49 (dq， J-6.4， 6.0 Hz， 1H)， 5.39 (d， J = 6.4Hz, 1H)， 6.88 (s, 1H), 7.06-7.16 (m， 2H), 7.40-7.45 (m， 2H)， 7.74 (d， J = 8.8Hz, 1H)， 8.71 (s, 1H)。
實施例21
合成(E)-l-(lR,2R)-2-羥基-1-(3,4,5-三氟苯基)丙基1-3-|1-|3-甲氧基 -4"3-曱基|1,2，41三唑-1-基)苯基1亞曱基1哌啶-2-酮式97合成(lR，2R)-l-氨基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙-2-醇鹽酸鹽 將氯化氫於二^悉烷(10 mL)的4N溶液加入實施例18中獲得的(1R，2R)-2-羥基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(2.85 g)於二巧惡 烷(10 mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液6小時。將己烷(80 mL) 滴入反應混懸液中，然後在室溫下攪拌該反應混懸液20分鐘。通過過濾收 集沉澱並且在減壓下乾燥獲得2.16 g標題化合物。該化合物的特性值如 下。
'H-醒R(匪SO-D6)5(ppm): 0.97(d， J = 6.8Hz, 3H)， 3.93 (qd， J = 6.8， 6.4 Hz, 1H)， 4.06(brs， 1H)， 5.73(brs， 1H)， 7.59 (t， J = 7.6Hz， 2H)， 8.51 (brs, 3H)。
合成(E)-l-KlR，2R)-2-羥基-l-(3,4,5-三氟苯基)丙基1-3-11-|3-曱氧基 -4-(3-甲基fl，2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基l哌啶-2-酮
通過與實施例4相同的方法，由(1R，2R)-l-氨基-l-(3，4，5-三氟苯基)丙 -2-醇鹽酸鹽(130 mg)和實施例4中獲得的(E)-5-氯-2-[l-[3-曱氧基-4-(3-曱基1,2,4三唑-1-基)苯基亞甲基1戊酸三氟乙酸鹽(200 mg)獲得149 mg標題 化合物。該化合物的特性值如下。
iH-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.31 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.75-1.96 (m， 2H)， 2.50 (s, 3H)， 2.78-2.85 (m， 2H)， 3,23-3.30 (m， 1H)， 3.50-3,57 (m， 1H)， 3.94 (s, 3H)， 4.47 (qd, J = 6.4， 6.8 Hz， 1H)， 5.26 (d， J = 6.8Hz, 1H), 7.04-7.14 (m， 4H), 7.80 (d, J = 8.4Hz， 1H), 7.86 (s, 1H)， 8.70 (s， 1H)。
實施例22
合成(E)-1-『(lR,2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基1-3-{1-3-曱氧基-4-(3-曱基『1，2，41三唑-1-基)苯基1亞甲基}哌啶-2-酮 [式98]
合成[(1R,2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基l氨基曱酸叔丁酯
通過與實施例18相同的方法，由4-溴氟苯[CAS #460-00-4] (10 g)獲得 4.44 g標題化合物。該化合物的特性值如下。
JH-醒R(CDCl3)5(ppm): 1.23(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.42 (brs， 9H), 1.88(brs， 1H), 4.00(brs， 1H), 4.53 (brs， 1H)， 5,29(brs， 1H)， 7.00-7.06 (m， 2H)， 7.22-7.27 (m， 2H)。
合成(lR，2R)-l-氨基-l-(4-氟苯基)丙-2-醇鹽酸鹽
依照與實施例21相同的方法，由[(lR，2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基
氨基甲酸叔丁酯(100 mg)獲得81.5 mg標題化合物。該化合物的特性值如 下。
ESI-MS; m/zl70[M+十H
合成1-WlR,2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基l-3-U-f3-曱曱基 -l,2,41三唑-l-基)苯基l-(E)-亞甲基i哌啶-2-酮
依照與實施例18相同的方法，由(lR，2R)-l-氨基-l-(參氟苯基)丙-2-醇 鹽酸鹽(80 mg)和實施例4中獲得的(E)-5-氯-2-[l-3-甲氧基-4-(3-甲基[1，2，41 三唑-1-基)苯基]亞甲基]戊酸三氟乙酸鹽(160 mg)獲得125.7 mg標題化合 物。該化合物的特性值如下。
iH-醒R(CDCb)5(ppm): l,29(d， J = 6.4Hz， 3H)， 1.76-1.88 (m， 2H)， 2.49 (s, 3H)， 2.74-2.79 (m, 2H), 3.14-3.21 (m， 1H)， 3.43-3.50 (m， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 4.51 (dq， J = 8.4， 6.4 Hz， 1H), 5.41 (d, J = 8.4Hz， 1H), 7.02-7.10 (m， 4H)， 7.26-7.37 (m， 2H), 7.78 (d, J = 8.4Hz, 1H)，7.85 (s， 1H)， 8.66 (s， 1H)。 實施例23
合成(Z)-44(lR,2RVl-(4-氟笨基V2-羥基丙基l-241-〖3-曱氧基-4-f3-甲 基11,2,41三唑-1-基)苯基1亞曱基1-6,6-二曱基嗎啉-3-酉同 l式99
合成(lR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-l-(4-氟苯基)-2-丙胺 通過與實施例18相同的方法，由實施例22中獲得的[(lR，2R)-l-(4-氟
苯基)-2-羥基丙基l氨基甲酸叔丁酯(lg)獲得1.04g標題化合物。該化合物
的特性值如下。
'H-NMR(CDCl3)S(ppm):0.83(d， J = 6.4Hz, 3H)， 1.03 (s, 9H)， 3.85 (d, J二6.0Hz， 1H)， 3.91 (dq， J = 6.4, 6.0 Hz， 1H), 6.92-6.97 (m， 2H)， 7.21-7.25 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 6H)， 7.60 (dd， J = 6.0， 1.6 Hz， 2H)， 7.67 (dd， J = 6,0， 1.6 Hz, 2H)。
合成(ZV4-KlR,2R)-l-(4-氟苯基〗-2-羥基丙基1-2-〖143-曱氧基-4-(3-甲 基[l，2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基l-6,6-二曱基嗎啉-3-酮
以通過與實施例18相同的方法由(lR,2R)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧 基)_1_(4-氟苯基)丙胺和氧化異丁烯製備的56 mg 4-[(lR,2R)-2-(叔丁基二苯 基矽烷氧基)-l-(4-氟苯基)丙基l-2-羥基-6，6-二曱基嗎啉-3-酮為中間材料，通 過與實施例18相同的方法獲得30 mg標題化合物。該化合物的特性值如 下。
力腳畫R(CDCl3)S(ppm): 1.19(s， 3H)， 1.31 (d， J = 6.0 Hz， 3H)， 1.43 (s， 3H)， 2.49 (s, 3H), 3.16 (d， J = 12.4Hz， 1H)， 3.54 (d, J = 12.4Hz， 1H)， 3.卯(s， 3H), 4.47 (dq， J = 8.0， 6.0 Hz, 1H)， 5.49 (d, J = 8.0 Hz， 1H)， 6.卯(s， 1H)， 7.03-7.10 (m， 2H), 7.27-7.41 (m, 3H)， 7.56 (s, IH)， 7.72 (d， J = 8.4Hz， 1H)， 8.67 (s， 1H).
ESI-MS; m/z481[M+H。
實施例24
合成(6S)-(Z)-4-aR,2R)-l-(4-氟苯基)-2-羥基丙基1-241-3-曱氣基 -4-(3-甲基1,2，41三唑-l-基)苯基l亞曱基!-6-曱基嗎啉-3-酮 [式酬
以通過與實施例18相同的方法由實施例23中獲得的(1R，2R)-2-(叔丁 基二苯基矽烷氧基)-l-(4-氟苯基)丙胺和(S)-(-)-氧化丙烯製備的89 mg (68)-4-[(111，211)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-1-(4-氟苯基)丙基1-2-羥基-6-甲 基嗎啉_3-酮為中間材料，通過與實施例18相同的方法獲得6.57 mg標題 化合物。該化合物的特性值如下。
，H-匪R(CDCl3)5(ppm): 1.30(d， J = 5.6Hz， 3H)， 1.38 (d， J = 6.4 Hz， 3H)， 2.49 (s， 3H), 3.12 (dd， J = 12.8， 9.6 Hz， 1H)， 3.53 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)， 4.42-4.51 (m， 2H)， 5.45 (d, J = 8.0Hz， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 7.05-7.09 (m, 2H), 7.34-7.39 (m， 3H)， 7.54 (d， J = 1.2Hz， 1H)， 7.73 (d, J = 8.4Hz, 1H)， 8.68 (s, 1H)。
ESI-MS; m/z467[M+ + H]。
實施例25
合成(Z)-4-(lR)-l-(4-氟苯基)-2-羥基乙基卜2-1-〖3-曱氧基-4-(3-甲基 |1，2,41三唑-1-基)苯基1亞甲基1-6，6-二曱基嗎啉-3-酮[式101
以通過與實施例18相同的方法由(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇[CAS: 174770-74-21製備的93 mg 4-[(lR)-2-(叔丁基二苯基矽烷氧基)-1-(4-氟苯 基)乙基-2-羥基-6，6-二甲基嗎啉-3-酮為中間材料，通過與實施例18相同的 方法獲得36mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-匪R(CDCl3)S(ppm): 1.26(s, 3H)， 1.43 (s, 3H)， 2.49 (s， 3H), 3.06 (d， J = 12.8 Hz， 1H), 3.38 (d, J = 12.8 Hz， 1H), 3.91 (s, 3H), 4.10-4.23 (m， 2H)， 5.87 (dd， J = 8.4， 5.2 Hz， 1H)， 6.91 (s， 1H)， 7.04-7.10 (m， 2H)， 7.28-7.38 (m, 3H)， 7.55 (s， 1H)， 7.72 (d, J = 8.4Hz， 1H)， 8.68 (s， 1H)。
ESI-MS; m/"67[M+H。 實施例26
合成^)-(38,8^)-3-(3，4-二氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(3-曱基[1,2,41三唑-1-基)笨亞甲基l六氫中氮茚-5-酮式102
合成(2R,5S)-5-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁基酉旨-2-乙基酯 在-78。C下，將3,4-二氟苯基溴化鎂於THF (80 mL)的0.5M溶液加入 (R)-5-氧代吡咯烷-l，2-二羧酸l-叔丁基酯-2-乙基酯CAS #144978-35-8(9g)於THF^OOmL)的溶液，並且在-40。C下攪拌反應溶液3小時。將乙酸 乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液加入反應溶液，並且分離有機層。所獲得的有機 層通過無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色諳(洗脫溶 劑庚烷:乙酸乙酯=1:1)純化獲得9.32g (R)-2-叔丁氧基羰基氨基-5-(3，4-二 氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯。
將氯化氫於乙酸乙酯(120mL)的4N溶液加入所獲得的(R)-2-叔丁氧 基羰基氨基-5-(3，4-二氟苯基)-5-氧代戊酸乙酯(9.32 g)於乙酸乙酯(120 mL)的溶液，並且在室溫下攪拌該反應溶液16小時。在減壓下濃縮該反應 溶液。將乙酸乙酯和飽和碳酸氬鈉溶液加入殘餘物，並且分離有機層。所 獲得的有機層通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。將10%披鈀碳 (50%含水物，200 mg)加入所獲得的油於乙酸乙酯(50 mL)中的溶液，然 後在室溫氫氣氛下攪拌該反應溶液5小時。通過C鹽過濾反應溶液，並且 在減壓下濃縮濾液。將二碳酸二叔丁酯(11 g)和TEA (10.5 mL)加入所獲 得的殘餘物於DMF (100 mL)的溶液中，在室溫下攪拌該反應溶液11小時。 將乙酸乙酯和1N鹽酸加入反應溶液，並且分離有機層。所獲得的有機層 用飽和碳酸氫鈉清洗，通過無水硫酸鈉乾燥然後在減壓下濃縮。殘餘物通 過珪膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:0 ~ 3:1)純化獲得6.9g 標題化合物。該化合物的特性值如下。
^匿醒R(CDCl3)5(ppm): 1.19(s， 4.5H)， 1.30-1.38 (m， 3H), 1.41 (s， 4.5H)， 1.85-1.93 (m， 1H), 1.95-2.08 (m， 1H), 2.17-2.36 (m， 2H), 4.26 (q， J = 7.2Hz, 2H)， 4.33 (t, J = 7,6Hz， 0.5H), 4.45 (dd， J = 8.0， 4.8 Hz, 0.5H), 4.70(t， J = 6.8Hz, 0.5H)， 4.91 (dd， J = 7.2， 3.6 Hz， 0.5H)， 7.08 (q， J = 8.4 Hz, IH)， 7.20-7.29 (m, 1H), 7.45-7.53 (m， IH)。
合成(2R,5S)-2-(3,4-二氟苯基)-5-羥曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯
在0。C下，將硼氫化鋰(1.7 §)加入(211，58)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-1，2-二羧酸l-叔丁基酯-2-乙基酯(6,9 g)於THF (100 mL)的溶液中，並且在室 溫下攪拌該反應溶液2小時。將該反應溶液冷卻到0。C，加入飽和氯化銨 溶液直到發泡停止。將乙酸乙酯加入所述溶液並且分離有機層。所獲得的有機層通過無水疏酸鈉乾燥然後在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜
(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:0 1:1)純化獲得5.9 g標題化合物。該化 合物的特性值如下。
'H-NMR(CDCb)5(ppm): 1.24(s， 9H)， 1.58-1.70 (m， 1H), 1.77-1.86 (m， 1H)， 1.98-2.08 (m, 1H)， 2.23-2.32 (m, 1H)， 3.52-3.83 (m, 2H), 4.10-4.20 (m， 1H)， 4.55-4.68 (m, 1H)， 4.78 (t， J = 6.8Hz， 1H)， 6.93-6.99 (m， 1H)， 7.02-7.13 (m， 2H)。
合成(2S，5R)-2-(3,4-二氟苯基)-5-1(￡)-2-曱氧基羰基乙烯基l吡咯烷-l-羧酸叔丁酯
在-78。C下，將二曱基亞碸(1.56 g)於二氯曱烷(10 mL)的溶液滴入 草醯氯(2.38§)於二氯曱烷(60mL)的溶液中，並且在相同溫度下攪拌該反 應溶液20分鐘。將(2R，5S)-2-(3，4-二氟苯基)-5-羥曱基吡咯烷-l-羧酸叔丁 酯(3.92 g)於二氯甲烷(30 mL)中的溶液滴入該反應溶液，並且在-78。C 下攪拌該溶液1小時。將TEA (6.8 mL)加入反應溶液，並且在-78°C下攪 拌1小時。將該反應溶液加熱到室溫。加入乙酸乙酯和IN鹽酸加入反應 溶液，分離有機層。所獲得的有機層用飽和碳酸氫鈉溶液清洗，通過無水 疏酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮獲得3.67g (2S,5R)-2-(3，4-二氟苯基)-S-甲醯 基吡咯烷-l-羧酸^k丁酯的粗產物。
將三曱基膦醯基乙酸酯(4 mL)加入油性60o/。氫化鈉(1 g)於THF (70 mL)和DMF (10 mL)的混合混懸液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液1小 時。將上述獲得的(2S，SR)-2-(3，^二氟苯基)-5-甲醯基吡咯烷-l-羧酸叔丁酯 粗產物(3.67 g)於THF (30 mL)的溶液滴入所述反應溶液，在室溫下攪拌該 反應溶液13小時。將飽和氯化銨溶液和乙酸乙酯加入反應溶液，並且分離 有機層。所獲得的有機層通過無水」琉酸鈉乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物 通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=1:0 1:1)純化獲得3.6 g 標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-薩R (CDC13) 5 (ppm): 1,13-1.50 (brs， 9H)， 1.57-1.80 (m, 2H)， 2.08-2.18 (m， 1H)， 2.24-2.35 (m， 1H)， 3.77 (s， 3H)， 4.40-4.65 (m, 1H)，4.67-4.92 (m， 1H), 6.02 (brd， J = 15.6 Hz, 1H)， 6.93-6.98 (m， 2H)， 7.00-7.06 (m， 1H)， 7.07-7.14 (m， 1H)。
合成(E)-3-(2S，5R)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙烯酸甲酯 將(2S，5R)-2-(3，4-二氟苯基)-5-[(E)-2-曱氧基羰基乙烯基吡咯烷-l-羧 酸^k丁酯(3.6 g)溶於氯化氫於乙酸乙酯(100 mL)的4N溶液中，並且在室 溫下攪拌該反應溶液1小時。在減壓下濃縮該反應溶液。將乙酸乙酯和飽 和碳酸氳鈉溶液加到殘餘物中，分離有機層。所獲得的有機層通過無水硫 酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，獲得2.6 g標題化合物的粗產物。該化合物的 特性值如下。
'H-匪R (CDC13) 5 (ppm): 1.59-1.75 (m， 2H), 2.03-2.21 (m， 2H)， 3.75 (s， 3H)， 3.92 (q, J = 6.4Hz， 1H), 4.24 (t, J = 7.2Hz， 1H), 6.09 (d， J = 15.2 Hz， 1H), 7.02 (dd， J= 15.2， 6.4 Hz， 1H)， 7.04-7.12 (m, 2H)， 7.23-7.27 (m, 1H)。
合成(E)-3-『(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙烯
酸曱酯
在0。C下，將氰基膦酸二乙酯(4.5 mL)加入(E)-3-f(2S,5R)-5-(3,4-二氟 苯基)吡咯烷-2-基1丙烯酸曱酯(2.6 g)、 3-丁烯酸(2.5 mL)和TEA (8.2 mL) 於DMF的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液16小時。將乙酸乙酯和 1N鹽酸加入反應溶液，分離有機層。所獲得的有機層用飽和碳酸氪鈉溶 液清洗，通過無水^i酸鈉乾燥然後在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜 (洗脫溶劑庚烷乙酸乙酯=4:1 1:1)純化獲得2.5 g標題化合物。 該化合物的特性值如下。
ESI陽MS; m/z33M+ + Hl.
合成(3S，8aR)畫3畫(3,4-二氟苯基H2， 3， 6， 8a卜四氬畫lH-中氮茚畫5-酉同
(E)-3-(2R，5S)-l-(3-丁烯醯基)-5-(3，4-二氟苯基)吡咯烷-2-基l丙烯酸甲 酯(2.5 g)和三環己基膦[l,3-雙(2，4，6-三甲苯基)-4,5-二氰咪唑-2-亞基l苯亞 曱基釕(IV)的二氯化物(318 mg)於二氯曱烷(500 mL)的溶液加熱回流4小 時。使該反應溶液冷卻到室溫。將TEA(l mL)加入反應溶液並且反應溶液l小時。該反應溶液在減壓下濃縮，殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚 烷乙酸乙酯=1:0 ~ 1:1)純化獲得1.77 g標題化合物。該化合物的特性值
iH-匪R (CDC13) S (ppm): 1.77-1.88 (m, 2H)， 2.07-2.14 (m， 1H)， 2.29-2.41 (m， 1H)， 2.74-2.78 (m, 2H), 4.23-4.32 (m， 1H)， 5.06 (d， J = 9.2 Hz， 1H), 5.98-6.04 (m， 1H), 6.07-6,12 (m, 1H), 6.80-6,86 (m， 1H), 6.87-6.91 (m， 1H)， 7.01-7.08 (m， 1H)。
合成(3S,8aR)-3-(3，4-二氟苯基)六氬中氮茚-5-酮
將氧化鉑(20 mg)加入(3S，8aR)-3-(3，4-二氟苯基)-[2， 3， 6， 8a卜四氬-lH-中氮茚-5-酮(1.77g)於甲醇(50mL)的溶液中，並且在室溫氫氣氛下攪拌反 應溶液12小時。通過C鹽過濾反應溶液並在減壓下濃縮濾液，獲得1.87g 標題化合物的粗產物。該化合物的特性值如下。
'H-醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.52-1.70 (m, 2H)， 1.71-1.87 (m， 2H)， 1.96-2.09 (m， 2H)， 2.16-2.25 (m, 2H)， 2.27-2,47 (m， 2H)， 3.54-3.64 (m， 1H)， 5.04 (d, J = 8.8Hz， 1H), 6.83-6.87 (m, 1H), 6.88-6,94 (m， 1H)， 7.02-7.10 (m， 1H)。
ESI-MS; m/z2M+Hl。
合成GS,8aR)-3-(3,4-二氟苯基)-6-碘代六氫中氮茚-5-酉同 在0。C下，將碘代三甲基珪烷(0.74 mL)加入(3S,8aR)-3-(3，4-二氟苯基) 六氫中氮茚-5-酮(875 mg)和N，N，N，，N，-四曱基乙二胺(1.8 mL)於二氯甲烷 (30mL)的溶液，並且在0。C下攪拌該反應溶液30分鐘。向反應溶液中加 入硪(1.32 g)並且在0。C下攪拌l小時。將飽和硫代硫酸鈉溶液和乙酸乙 酯加入反應溶液，並且分離有機層。獲得的有才幾層用鹽水清洗，通過無水 硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮，獲得1.3 g標題化合物的粗產物。該化 合物的特性值如下。
ESI-MS; m/z 378[M++ H.
合成f(3S，8aR)-3-(3,4-二氟苯基)-5-氧代八氫中氮茚-6-基l膦酸二乙酯(3S，8aR)-3-(3，4-二氟苯基)-6-碘代六氫中氮茚-5-酮(1.3 g)和亞磷酸三 乙酯(7 mL)的混合物在120。C下攪拌2小時。將反應溶液冷卻到室溫並且 在減壓下濃縮，獲得1.3g標題化合物的粗產物。該化合物的特性值如下。
ESI掘；m/z 388IM++叫
合成(E)-(3S，8aSV3-(3，4-二氟苯基)-6-3-曱氧基-4-(3-曱基l,2,41三唑陽l畫 基)苯亞甲基l六氫中氮茚-5-酮
將氫氧化鋰一水合物粉末(34 mg)加入[(3S，8aR)-3-(3，4-二氟苯基)-5-氧 代八氫中氮茚-6-基j膦酸二乙酯(20 mg)和實施例4中獲得的3-甲氧基 -4-(3-曱基[1,2，4]三唑-1-基)苯曱醛(11 mg)於THF(l mL)-乙醇(0.1 mL)的 混合溶液中。在室溫下攪拌該反應溶液1小時。在反應溶液中加水，接著 用乙酸乙酯提取(三次)。合併的有機層在氮氣流中濃縮。所獲得的殘餘物 通過LC-MS純化，而且在減壓下濃縮目標部分。將乙酸乙酯和飽和碳酸 氫鈉溶液加入獲得的殘餘物中，分離有機層。有機層用鹽水清洗，通過無 水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮獲得8.95 mg標題化合物。該化合物的 特性值如下。
力-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.70-1.86 (m, 3H)， 2.05-2.12 (m, 1H), 2,27-2.40 (m， 2H)， 2.51 (s， 3H)， 2.70-2.82 (m， 1H), 3.10-3.20 (m, 1H)， 3.75-3.86 (m， 1H), 3.93 (s, 3H)， 5.17 (d, J = 8,8Hz， 1H)， 6.89-7,00 (m, 2H), 7.05-7.17 (m， 3H)， 7.75 (d, J = 2.0Hz， 1H), 7.81 (d， J^8.0Hz， 1H), 8.72 (s, 1H)。
ESI誦MS; m/z451[M+ + Hj。
實施例27
合成fE)-l-『fSKU4-氟苯基)乙基l-3-fl-f3-曱氣基-4-(3-曱基l,2,41三唑 -l-基)苯基l亞甲基卜5,5-二甲基哌啶-2-酮 [式103合成4-KS)-l-(4-氟苯基)乙基氨基曱醯基卜2,2-二甲基丁酸
在氮氣氛於-78。C，將2，2-二甲基戊二酸酐(1.2g)[CAS弁2938-48-9於 曱苯(10 mL)的溶液滴入(S)-l-(4-氟苯基)乙胺(1.76 g)於甲苯(50 mL)的 溶液中，然後滴入TEA (1.27 mL)。之後，過夜攪拌反應溶液同時升溫到 室溫。將1N鹽酸(20mL)和乙酸乙酯加入該反應混合物中，分離有機層。 有機層用鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物通過 矽膠柱色鐠(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)純化獲得2.4 g標題化合 物。該化合物的特性值如下。
'H國醒R (CDC13) S (ppm): 1.20 (s， 3H), 1.22 (s， 3H)， 1.46 (d， J = 6，8 Hz, 3H)， 1.87-1.92 (m， 2H)， 2.18-2.22 (m， 2H)， 5.05-5.12 (m， 1H)， 5.76 (d， J = 7.6Hz， 1H)， 6.98-7.04 (m， 2H)， 7.24-7.30 (m, 2H)。
合成l-f(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-5，5-二甲基哌啶-2-酮
在冰冷卻下，將草醯氯(2.3mL)加入4-l(S)-l-(參氟苯基)乙基氨基曱醯 基卜2，2-二甲基丁酸(2.4g)於二氯曱烷(30mL)的溶液中，並且攪拌反應溶 液10分鐘。在減壓下濃縮反應混合物並將殘餘物溶於曱醇(10mL)。在室 溫下攪拌該反應溶液10分鐘，然後在減壓下濃縮。在殘餘物中加入水和乙 酸乙酯，分離有機層。有機層用鹽水清洗，通過無水疏酸鎂乾燥並且在減 壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色謙(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)純化獲 得甲基酯化合物(846 mg)。
在氮氣氛於水冷卻下，將所述曱基酯化合物(846 mg)於THF (5 mL)中 的溶液滴入LAH (95 mg)於THF (5 mL)的混懸液中，並且攪拌該反應溶液 15分鐘。依次將水(0.095 mL)、 5N氫氧化鈉溶液(0.095 mL)和水(0.285 mL)加入反應混合物，通過C鹽過濾除去沉澱的不溶物。在減壓下濃縮濾 液獲得粗醇化合物(226 mg)。
將甲磺醯氯(0.079 mL)加入上述粗醇化合物(226 mg)於吡啶(4 mL)的 溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液30分鐘。將水和乙酸乙酯加入反應 混合物，分離有機層。有機層依次用1N鹽酸和鹽水清洗，通過無水硫酸 鎂乾燥並且在減壓下濃縮。將叔丁醇鉀(l42 mg)加入殘餘物於THF (4 mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液1小時。將飽和氯化銨溶液和乙 酸乙酯加入反應混合物，分離有機層。有機層用鹽水清洗，通過無水石克酸
鎂乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色譜(洗脫溶劑庚烷-乙酸 乙酯體系)純化獲得118mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 0.78 (s, 3H)， 0.95 (s， 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz， 3H)， 1.49 1.60 (m， 2H)， 2,42 (dd， J = 12Hz， 1.2 Hz, 1H)， 2.47 (t， J = 7.2 Hz， 2H), 2.78 (d， J = 12 Hz， 1H)， 6.14 (q, J = 7.2 Hz， 1H)， 6.98-7.04 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H)。
合成U-(SVl-(4-氟苯基)乙基l-5,5-二甲基-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙
通過與實施例26相同的方法由l-(S)-l-(4-氟苯基)乙基]-5，S-二甲基哌 啶-2-酮(80mg)獲得lllmg標題化合物。該化合物的特性值如下。 ESI-MS; M/Z386(M+十H)
合成(E)-l-(SVl-(4-氟苯基)乙基l-3-〖1-3-甲氧基-4-(3-甲基〖l，2，41三唑 -l-基)苯基l亞曱基l-5，5-二甲基哌啶-2-酮
通過與實施例26相同的方法由U-l(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-5，5-二甲基 -2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(10 mg)和實施例4中獲得的3-甲氧基_4-(3-甲基[l，2，4I三唑-l-基)苯曱醛(5 mg)獲得5.84 mg標題化合物。該化合物的 特性值如下。
'H-NMR (CDC13) S (ppm): 0.74 (s, 3H)， 0.95 (s， 3H)， 1.53 (d， J = 7.2 Hz， 3H)， 2.49 (s， 3H)， 2.54 (m， 2H)， 2.60 (d， J = 12.4Hz， 1H), 2.94 (d, J = 12.4Hz， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 6.26 (q， J = 7.2Hz, 1H)， 6.98-7.08 (m， 4H), 7.32 (dd, J = 8.8， 5.6 Hz， 2H)， 7.76 (d， J二8.0Hz， 1H), 7.95 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)。
ESI-MS; m/z449[M+ + Hl。
實施例28
合成fE)-(6S,9aRV6-(4-氟苯基)3-U-3-甲氧基-4-(3-甲基『l,2,41三唑-l-基)苯基l亞曱基}八氫會喚-4-酮[式酬
F
合成(2R，6S〗-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氟苯基)哌啶-2-羧酸曱酯
在氮氣氛於-78。C下將4-氟苯基溴化鎂於THF(15.7mL)的1M溶液 加入(R)-6-氧代哌啶-l,2-二羧酸l-叔丁基酯-2-曱基酯[CAS #183890-36-0
(3.65 g)於THF (50 mL)的溶液中。在攪拌下將該反應溶液加熱到-10。C持 續2小時。將氯化銨溶液和乙酸乙酯加入反應所述溶液，分離有機層。所 獲得的有機層通過無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色 語純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)獲得3.30 g (R)-2-叔丁氧羰基氨基 -6-(4-氟苯基)-6-氧代己酸甲酯。
將氯化氫於乙酸乙酯(40 mL)的4 N溶液加入所獲得的(R)-2-叔丁氧 羰基氨基-6-(4-氟苯基)-6-氧代己酸曱酯(3.30 g)於乙酸乙酯(40 mL)的溶液 中，並且在室溫下攪拌該反應溶液16小時。在減壓下濃縮該反應溶液。在 殘餘物中加入氯仿和飽和碳酸氫鈉溶液，並且在室溫下攪拌該溶液2小時。 分離有機層，通過無水硫酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。將10%披鈀碳 (50%含水物，270 mg)加入所獲得的油於甲醇(60 mL)的溶液中，並且在 室溫氫氣氛下攪拌反應溶液2小時。通過C鹽過濾該反應溶液，並且在減 壓下濃縮濾液，獲得2.05 g (2R，6S)-6-(4-氟苯基)哌啶-2-羧酸曱酯的粗產物。
將氰基膦酸二乙酯(l.O mL)加入所獲得的(2R，6S)-6-(4-氟苯基)哌啶-2-羧酸甲酯的粗產物(500 mg)、 3-丁烯酸(0.56 mL)和TEA (1.8 mL)於DMF (15mL)的溶液中，並且在室溫下攪拌該反應溶液17小時。將乙酸乙酯和 0.5 N鹽酸加入反應溶液，分離有機層。所獲得的有機層依次用飽和碳酸 氫鈉溶液和鹽水清洗，通過無水疏酸鎂乾燥並且在減壓下濃縮。殘餘物通過矽膠柱色語純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)獲得392 mg標題化合 物。該化合物的特性值如下。 ESI-MS; m/z306[M+ + HI.
合成l-(2S,6R)-2-(4-氟苯基)-6-(羥曱基)哌啶-l-基l-3-丁烯-l-酮 在0。C下將硼氳化鋰(84 mg)加入(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氟苯 基)哌啶-2-羧酸曱酯(392 mg)於THF (10 mL)的溶液，反應溶液在0°C下攪 拌2小時並且在室溫下攪拌5.5小時。將反應溶液冷卻到0。C。將飽和氯 化銨溶液和乙酸乙酯加入反應溶液，分離有機層。獲得的有機層通過無水 硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘餘物通過珪膠柱色傳(洗脫溶劑庚烷-乙 酸乙酯體系)純化獲得300 mg標題化合物。該化合物的特性值如下。 ESI-MS; m/z278[M+ + H。
合成(EZ)-3-〖(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氟苯基)哌啶-2-基l丙烯酸曱
在氮氣氛於-78。C下，將二甲基亞碸(0.12mL)加入草醯氯(0.14 mL) 於二氯甲烷(6mL)的溶液中，並且在-78。C下攪拌該反應溶液5分鐘。將 l-[(2S，6R)-2-(4-氟苯基)-6-(羥甲基)哌啶-l-基l-3-丁烯-l-酮(300 mg)於二氯 甲烷(3mL)的溶液滴入反應溶液，並在-78。C下攪拌該反應溶液M分鐘。 將TEA (0.89 mL)加入反應溶液，並在-78。C下攪拌該反應溶液10分鐘。 將該反應溶液升溫到室溫。將乙酸乙酯和水加入該反應溶液，分離有機層。 所獲得的有機層依次用0.5N鹽酸和鹽水清洗，通過無水硫酸鎂乾燥，然 後在減壓下濃縮獲得297 mg (2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)國6-(4-氟苯基)哌啶-2畫 曱酪的粗產物。將三甲基膦醯基乙酸酯(0.45mL)加入油性600/。氫化鈉。2 mg)於THF (5 mL)和DMF (1 mL)的混合混懸液中，並且在室溫下攪拌該 反應溶液30分鐘。將上述獲得的(2R，6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氟苯基)哌啶 -2-甲醛粗產物(297 mg)於THF (3 mL)的溶液加入反應溶液，並且在室溫 下攪拌該反應溶液30分鐘。將該反應溶液加入飽和氯化銨溶液中，接著用 乙酸乙酯提取。獲得的有機層通過無水硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。殘餘 物通過矽膠柱色譜純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)獲得146 mg標題化合物的E-異構體和91 mg標題化合物的Z-異構體。該化合物的特性值如下。 標題化合物的E-異構體
'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.62-1.71 (m， 1H), 1.78-2.00 (m, 4H)， 2.40-2.48 (m, 1H), 3.17-3.30 (m， 2H)， 3.61 (s, 3H)， 5.00-5.24 (m， 3H)， 5.46-5.66 (m， 1H)， 5.70 (brd， J=15.6Hz， 1H)， 5.96-6.06 (m， 1H)， 6.47 (dd， J = 15.6, 6.4 Hz, 1H)， 6.95-7.02 (m， 2H)， 7.18-7.26 (m， 2H)。
ESI-MS; m/z332[M+十H
標題化合物的Z-異構體
'H-NMR (CDC13) 5 (ppm): 1.62-1.83 (m， 3H)， 1.83-1.97 (m， 2H)， 2.45-2.53 (m， 1H)， 3.17-3.24 (m, 1H)， 3.33 (dd， J=16.0, 6.8 Hz， 1H)， 3.71 (s， 3H), 5.16-5.23 (m， 2H)， 5.50 (dd， J = 11.2， 1.2 Hz， 1H)， 5.87 (dd， J = 11.2， 9.6 Hz， 1H)， 5.92-6.07 (m， 3H)， 6.97-7.03 (m， 2H)， 7.28-7.33 (m, 2H)。
ESI畫MS; m/z332[M十+ HJ
合成(6S，9aR)-6-(4-氟苯基H3,6，7,8,9,9al-六氫會喚-4-酉同
(E)-3-[(2R,6S)-l-(3-丁烯醯基)-6-(4-氟苯基)哌啶-2-基l丙烯酸甲酯 (146 mg)和三環己基膦ll,3-雙(2,4,6-三曱苯基)-4,5-二氫咪唑-2-亞基I[苯亞 甲基1釕(IV)二氯化物(37 mg)於二氯甲烷(30 mL)的溶液在氮氣氛加熱回 流3小時。冷卻該反應溶液到室溫。將TEA (0.06 mL)加入反應溶液，並 且在室溫下攪拌該反應溶液10分鐘。在減壓下濃縮該反應溶液。殘餘物通 過矽膠柱色鐠純化(洗脫溶劑庚烷-乙酸乙酯體系)獲得83 mg標題化合物。 該化合物的特性值如下。
'H-醒R (CDC13) 5 (ppm): 1.39-1.52 (m， 1H), 1.60-1.75 (m， 2H), 1.84-1.94 (m, 1H)， 1.97-2.06 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 1H), 2.93-3.10 (m， 2H)， 4.27-4.36 (m， 1H)， 5.30 (brt, J = 4.0Hz， 1H)， 5.63-5.71 (m, 1H)， 5.83-5.90 (m, 1H)， 6,93-7.01 (m, 2H)， 7.14-7.21 (m， 2H)。
ESI-MS; m/z24M+H]。
合成(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)八氫會溱-4-酉同(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-[3，6,7，8，9,9a-六氫喹嗪-4-酮(130 mg)和氧化鉑 (12mg)於甲醇(5 mL)的溶液在室溫氫氣氛下攪拌3小時。通過C鹽過濾 反應溶液，並且在減壓下濃縮濾液。殘餘物通過矽膠柱色語純化(洗脫溶劑 庚烷-乙酸乙酯體系)獲得125mg標題化合物。該化合物的特性值如下。
'H-NMR (CDCb) 5 (ppm): 1.24-1.41 (m， 1H)， 1.46-1.68 (m， 3H)， 1.68-1.87 (m， 2H), 1.91-2.00 (m, 2H)， 2.00-2.09 (m， 1H)， 2.13-2.24 (m， 1H), 2.43-2.57 (m， 2H), 3.58-3.68 (m, 1H)， 5.38(brs, 1H)， 6.94-7.02 (m, 2H)， 7.13-7.20 (m， 2H)。
ESI-MS; m/z248[M+H。
合成(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-3-碘代八氫會溱-4-酮
在0。C、氮氣氛下，將碘代三甲基珪烷(O.ll mL)加入(6S，9aR)-6-(4-氟 苯基)八氫喹嗪-4-酮(125 mg)和N,N，N，，N，-四甲基乙二胺(0.27 mL)於二氯 曱烷(4mL)的溶液中，並且在0。C下攪拌該反應溶液30分鐘。在反應溶 液中加入石典(0.19 g)，並且在0。C下攪拌反應溶液1小時。將飽和硫代硫 酸鈉溶液和乙酸乙酯加入反應溶液，分離有機層。獲得的有衝幾層用鹽水清 洗，通過無水硫酸鎂乾燥，然後在減壓下濃縮獲得188 mg標題化合物的 粗產物。該化合物的特性值如下。
ESI畫MS; m/z3M十+ H。
合成(6S,9aR)-6-(4-氟苯基)-4-氧代八氫會喚-3-基l膦酸二乙酯 (6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-3-碘代八氫喹嗪-4-酮粗產物(188 mg)和亞磷酸 三乙酯(3 mL)的混合物在120。C下攪拌5小時。將反應溶液冷卻到室溫並 在減壓下濃縮獲得180mg標題化合物的粗產物。該化合物的特性值如下。 ESI-MS; m/z384[M十+ H。
合成(EW6S,9aRV6-(4-氟苯基)3-{1-〖3-曱氣基-4-(3-曱基1,2,41三唑小 基)苯基l亞曱基}八氫喹喚-4-酮
將氫氧化鋰一水合物粉末(4 mg)加入[(6S，9aR)-6-(4-氟苯基)-4-氧代八 氫喹溱-3-基l膦酸二乙酯(14.2 mg)和實施例4中獲得的3-甲氧基-4-(3-甲基 [1，2，4j三唑-l-基)苯曱醛(4.8 mg)於THF (0.25 ml)-乙醇(0.25 ml)的溶液中。在室溫下攪拌該反應溶液4小時。在反應溶液中加入2ml水，接著用 乙酸乙酯提取(三次)。在氮氣流中濃縮合併的有機層。獲得的殘餘物通過 LC-MS純化，並且在減壓下濃縮目標部分。在獲得的殘餘物中加入乙酸乙 酯和飽和碳酸氫鈉溶液，分離有機層。有機層用鹽水清洗，通過無水硫酸 鎂乾燥，然後在減壓下濃縮獲得3.53 mg標題化合物。該化合物的特性值 如下。
力-匪R (CDC13) S (ppm): 1.33-1.46 (m， 1H), 1.48-1.78 (m, 4H), 1.99-2.08 (m， 1H)， 2,17-2.26 (m， 2H)， 2.54 (s, 3H)， 2.66-2.78 (m， 1H), 3.05-3.14 (m， 1H)， 3.75-3.85 (m， 1H)， 3.93 (s， 3H)， 5.52 (br s， 1H)， 7.00 (dd， J = 8.8， 8.8 Hz, 2H)， 7.05 (d, J = 2.4Hz， 1H), 7.11 (dd， J = 8.4, 2.4 Hz， 1H)， 7.22 (dd, J = 8.8， 5.6 Hz， 2H)， 7, 78 (d， J = 8.4Hz, 1H), 7.80 (s, m), 8.71 (s, 1H)。
ESI-MS; m/z447[M+ + H。
實施例29
合成(E)-l-l(SVl-(4-氟苯基)乙基l-3-[l-l3-曱氧基-4-fl,2,41三唑-l-基) 苯基l亞曱基l-5,5-二甲基哌啶-2-酮
合成3-曱氣基-4-m,2,41三唑小基)苯曱醛和3-曱氧基-4-(1,2,41三唑-4-
基)苯曱醛
通過與實施例3相同的方法由4-氟-3-甲氧基苯曱醛(1.0 g)和l，2,4j三 哇[CAS #288-88-0(448 mg)獲得744 mg 3-甲氧基-4-([l，2,4三唑-l-基)苯曱 醛和65 mg 3-甲氧基-4-([1，2，4]三唑-4-基)苯甲醛。
3-甲氧基-4-([l，2，41三唑小基)苯甲醛的特性值如下
H-NMR(CDCl3)S(ppm): 4.06(s， 3H), 7.60-7.65 (m， 2H)， 8.09 (d， J = 8.8Hz, 1H)， 8.10 (s, 1H)， 8.96 (s， 1H), 10.01 (s, 1H)。
l式闊3-曱氧基-4-([l，2，4三唑-4-基)苯曱醛的特性值如下(H-NMR (CDC13) 5(ppm):3.99(s， 3H)， 7.51 (d， J = 7.6Hz， 1H)， 7.59-7.65 (m， 2H)， 8.53 (s， 2H)， 10.03 (s， 1H)。
合成(E)-l-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基l-3-ll-f3-曱氧基-4-(〖l,2,41三唑-l-基) 苯基l亞曱基l-5，5-二曱基哌澱-2-酮
通過與實施例26相同的方法，由3-甲氧基-4-([l，2，4三唑-l-基)苯甲醛 (7 mg)和實施例27中獲得的U-[(S)-l-(4-氟苯基)乙基卜5，5-二曱基-:2-氧代哌 啶-3-基}膦酸二乙酯(11 mg)獲得5.34 mg標題化合物。該化合物的特性值 如下。
!H-NMR(CDCl3)5(ppm):0,75(s, 3H)， 0.95 (s， 3H)， 1.53 (d， J = 7.2 Hz， 3H), 2.55 (d， J = 2.0Hz， 2H)， 2.60 (d， J = 12.0Hz， 1H)， 2.94 (d, J = 12.0Hz， m)， 3.94 (s， 3H)， 6.26 (q， J二7.2Hz， 1H)， 6.98-7.10 (m， 4H), 7.32 (dd, J = 8.4， 5.2 Hz， 2H)， 7.80 (d， J二8.4Hz， 1H)， 7.96 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 8.79 (s， 1H)。
實施例30
合成fEVl-(SVl-(4-氟苯基)乙基卜3-l-[3-曱氧基-4-(〖l，2,41三唑-l-基) 苯基l亞曱基l-5,5-二甲基哌啶-2-酮 l式106
依照與實施例26相同的方法，由實施例29中獲得的3-甲氧基 -4-([1，2，4]三唑-4-基)苯甲醛(7 mg)和實施例27中獲得的{1-{1-[(S)-l-(4-氟苯 基)乙基1-5,5-二甲基-2-氧代哌啶-3-基}膦酸二乙酯(11 mg)獲得5.05mg標 題化合物。該化合物的特性值如下。
^-醒R(CDCl3)S(ppm): 0'75(s， 3H)， 0.96 (s, 3H), 1.53 (d， J = 7.2 Hz， 3H), 2.53 (d， J = 2.0Hz， 2H), 2.62 (d， J = 12.4Hz， 1H)， 2.95 (d，J = 12.4Hz， 1H)， 3.88 (s， 3H)， 6.25 (q， J = 7.2Hz， 1H), 6.98 7.07 (m, 4H)， 7.29 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 7.32 (dd， J = 8.4， 5.6 Hz, 2H)， 7.95 (s， 1H)， 8.45 (s， 2H)。
產業上的可利用性
本發明的通式(I)化合物具有減少AP40和A|342產生的效果，因此特別 適合用作預防或治療由Ap引起的神經變性疾病如阿爾茨海默病或唐氏先 天愚症的預防劑或治療劑。
權利要求
1. 式(I)表示的化合物[式1]或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1代表可被1-3個選自下述取代基組A1的取代基取代的三唑基或四唑基；Ar2代表可被1-3個選自下述取代基組A2的取代基取代的吡啶基、嘧啶基或苯基；X1代表(1)-C≡C-或(2)-CR3＝CR4-(其中R3和R4相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A3的取代基)；而且(1)R1和R2相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的基團；或R1和R2與和其鍵結的氮原子一起形成(2-1)5-11元雜環基團，其可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(II)表示[式2]其中Y1代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5＝CR6-(其中R5和R6相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基)，(11)單鍵或(12)>C＝CR13R14(其中R13和R14相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基)；而且ma和mb相同或不同並且各自代表0-4的整數；(2-2)6-20元非芳族雜環基團，其可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(III)表示[式3]其中Y2代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-，(10)-CR5a＝CR6a-(其中R5a和R6a相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基，或R5a和R6a與和其鍵結的碳原子一起形成6-14元芳烴環基團或6-14元非芳烴環基團)或(11)單鍵；而且ma、mb、mc和md相同或不同並且各自代表0-4的整數；(2-3)9-16元非芳族雜環基團，其可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(IV)表示[式4]其中Y3代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)單鍵；而且ma和mb如上文定義；(2-4)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基團[式5]或；或(2-5)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基團[式6]或或R1和R2與-X1-CO-N一起形成(3-1)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(V)表示的環狀基團[式7]其中Z1代表(1)-NH-，(2)-O-，(3)-S-，(4)-SO-，(5)-SO2-，(6)-CH2-，(7)-CO-，(8)-CONH-，(9)-NHCO-或(10)單鍵；Z2代表(1)次甲基或(2)氮原子；R7代表選自下述取代基組A3的取代基；而且na、nb和nc相同或不同並且各自代表0-4的整數；(3-2)由式(VI)表示的環狀基團[式8]其中Z3代表(1)單鍵，(2)-CO-，(3)-(CH2)nd-(其中nd代表1-3的整數)或(4)-CR8R9-(其中R8和R9相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基)；Z4代表(1)單鍵，(2)-O-，(3)-NRCO-，(4)-CONR-，(5)-CSNR-，(6)-NRCS-(其中R代表選自下述取代基組A4的取代基)或(7)-S-；Z5代表(1)單鍵，(2)可以被選自下述取代基組A4的取代基取代的亞氨基，(3)-(CH2)ne-(其中ne代表1-3的整數)，(4)-CR8R9-(其中R8和R9如上文定義)或(5)-O-；而且R1和R7如上文定義；或(3-3)可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的環狀基團[式9]其中R1和R7如上文定義[取代基組A1(1)氫原子，(2)滷原子，(3)氰基，(4)硝基，(5)C3-8環烷基，(6)C2-6烯基，(7)C2-6炔基，(8)C1-6烷氧基，(9)C3-8環烷氧基，(10)甲醯基，(11)C1-6烷基羰基和(12)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1-3個選自下述的取代基取代滷原子，羥基，氰基，C1-6烷氧基，C3-8環烷基和C1-6烷基羰基)；取代基組A2(1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)C1-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1-3個選自下述的取代基取代滷原子，氰基，C1-6烷氧基，C2-6烯基，C2-6炔基和C3-8環烷基)，(6)C3-8環烷氧基，(7)C2-6烯氧基和(8)C2-6炔氧基；取代基組A3(1)氫原子，(2)滷原子，(3)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)C1-6烷基(其中C1-6烷基可以被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，滷原子，羥基，具有保護基團的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，C1-6烷基羰基，氨基(其中氨基可以用任選具有1-5個滷原子的C1-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-，且A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6)C1-6烷氧基；取代基組A4(1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6)C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8環烷硫基，(11)甲醯基，(12)C1-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)C1-6烷基亞磺醯基，(15)C1-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)C1-6烷氧基亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的C1-6烷基，(19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的C1-6烷氧基，(20)可以被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基，(27)C2-6炔氧基，(28)C3-8環烷基亞磺醯基，(29)C3-8環烷基磺醯基，(30)-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-，A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31)-CO-A(其中A如上文定義)和(32)＝CH-A(其中A如上文定義)]。
2. 如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar,為可 以被1個或2個選自下述的取代基取代的三唑基或四唑基(l)氫原子，(2) 囟原子，(3)C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其 中Cl-6烷基可以^皮1-3個滷原子取代)。
3. 如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中An為可以被1個或2個選自下述基團的取代基取代的三唑基(l)氫原子，(2)滷原 子，(3) C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其中Cl-6 烷基可以被1-3個滷原子取代)。
4. 如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar，為可 以被l個或2個選自下述基團的取代基取代的四唑基(l)氫原子，(2)滷原 子，(3) C3-8環烷基，(4)C2-6烯基，(5)C2-6炔基和(6)Cl-6烷基(其中Cl畫6烷基可以被1-3個面原子取代)。
5. 如權利要求3或4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中An 為可被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基。
6. 如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar2為可 以被1-3個選自下述的取代基取代的苯基(l)氫原子，(2)卣原子，(3)羥 基，(4)氰基，(6) Cl-6烷氧基(其中C1-6烷氧基可以被1J個選自下述的 取代基取代C2-6烯基，C2-6炔基和C3-8環烷基)，(7) C2-6烯氧基和(8) C2-6炔氧基。
7. 如權利要求1-6中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中Ar2為可以被l-3個選自下述的取代基取代的苯基(l)氫原子，(2) 卣原子，(3)氰基和(4) Cl-6烷氧基。
8. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X,為 -C三C畫。
9. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X,代表 -CR3=CR4-(其中R3和R4相同或不同並且各自代表選自下迷取代基組A3 的取代基)；取代基組A3: (l)氫原子，(2)閨原子，(3)可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，卣原子，羥基，具有保護基團 的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，Cl-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-，且A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6) Cl-6烷氧基；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)辨基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基，-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
10.如權利要求1-9中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中X!為-CR"-CR"-(其中R31為選自下述基團的基團(l)氫原子，(2) 卣原子，(3)Cl-6烷基和(4) Cl-6烷氧基；R"代表選自下述基團的取代基 (l)氫原子，(2)滷原子，(3)可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的 6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的S-14 元芳族雜環基團和(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選自下述的取 代基取代滷原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，Cl-6烷基，Cl-6烷氧基， 氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3 個選自取代基組A5的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選 自取代基組A5的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自 取代基組A5的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-0-A、其中A1代表可以被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以 被1-3個選自取代基組A5的取代基取代的5-14元芳族雜環基團)))；取代基組A5: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個卣原 子取代)，(8)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個滷原子取代)和(9) 氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)。
11. 如權利要求1、 9或10中任意一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中X，為-CR^CR42-(其中R"代表氫原子或卣原子；R"代表 選自下述基團的取代基氫原子，滷原子，Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被C3-8環烷基或苯基取代)和苯基)。
12. 如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和 R2相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的基團；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)曱醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl畫6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基曱醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-, A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31)-CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
13.如權利要求1-12中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中R1為選自下述取代基組A8的基團，R2為選自下述取代基組A6 的基團；取代基組A6: (l)氫原子，(2)C3-8環烷基，(3)C3-8環烷氧基，(4)Cl-6 烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個選自下述的取代基取代滷原子，羥基， 氰基，C3-8環烷基，C3-8環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷硫基，羥基亞氨基， Cl-6烷氧基亞氨基，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個 滷原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的 6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14 元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基組A7和-0-入2的取代基取代 的5-14元非芳族雜環基團(其中八2代表可以被1-3個選自取代基組A7的 取代基取代的6-14元芳烽環基團或可以被1-3個選自下述取代基組A7的 取代基取代的5-14元芳族雜環基團))和(5)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可 以被l-3個選自下述的取代基取代卣原子，羥基，氰基，C3-8環烷基， C3-8環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷硫基，羥基亞氨基，Cl-6烷氧基亞氨基， Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取 代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團， 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可 以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和 -0-A、其中A"如上文定義))；取代基組A7: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷 基亞磺醯基，(10)Cl-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 1-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和-0-A3 (其中A 代表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個滷原子 取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)， (13)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(14)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和 (17) -CO-A3 (其中A;如上文定義)；取代基組A8: (l)氫原子，(2)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選 自下述的取代基取代氫原子，卣原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8 環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷基(其中1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6 亞烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原 子一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞甲基可以被1個氧 原子替代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的 Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳 烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜 環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜 環基團和-X-A、其中X代表亞氨基、-O-或-S-， AM、表可以被1-3個選自 取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團))，(3)可以被l-3個選自取 代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團和(5) -X-A2 (其中X和A2如 上文定義)。
14.如權利要求l、 12或13中任意一項所迷的化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中R'為Cl-6烷基(其中C1-6烷基也可以形成氫原子，C3-8環 烷氧基，Cl-6烷基(l個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6亞烷基基團中的 相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原子一起形成環狀 基團(其中在構成環的環狀基團中的亞甲基可以被l個氧原子替代))，Cl-6 烷氧基，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳經環基 團，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團 和-0-A、其中A"代表可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14 元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團》；R2為(l)氫原子或p)Cl七烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3 個選自下述的取代基取代羥基，C3-8環烷基，C3-8環烷氧基，Cl-6烷 硫基，氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個卣原子的C1-6烷基取代)，可 以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被 1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團和可以:被1-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團)；取代基組A9: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷氧 基，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自卣原子和Cl-6烷基的 取代基取代)，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個面原子取代 或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7)氨 基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(8)可以被l-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9)-CO-A3 (其 中入3代表6-14元芳烴環基團)，(10)可以被1-3個選自取代基組A9的取 代基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基組A9的取代 基取代的5-14元芳族雜環基團。
15.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1和 W與和其鍵結的氮原子一起形成可以被1_4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(II)表示的5-11元雜環基團[式ioformula see original document page 13其中Y,代表(1)-NH曙，(2)-0-， (3)-S-， (4)-SO-， (5)-S02-， (6)-CH2-， (7)-CO-, (8)畫CONH-, (9)-NHCO-， (10) -CR5=CR6-(其中115和R6相同 或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基)，(11)單鍵或(12) >C=CR13R"(其中R"和R"相同或不同並且各自代表選自下述取代基組 A4的取代基)；而且ma和mb相同或不同並且各自代表0-4的整數；取代基組A4:(l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3曙8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3畫8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(2t))可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
16. 如權利要求1-15中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的 鹽，其中所述的5-ll元雜環基團為哌咬基、吡咯烷基、氮雜環庚三烯基、 氮雜環辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基。
17. 如權利要求l、 15或16項中任意一項所述的化合物或其藥學上可 接受的鹽，其中W和I^與和其鍵結的氮原子一起形成哌吱基、吡咯烷基、 氮雜環庚三烯基、氮雜環辛烷基、哌嗪基、1，4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基或 硫代嗎啉基，它們可以被l-3個選自下述的取代基取代(l)氫原子，(2)滷 原子，(3)羥基，(4)曱醯基，(5)羥基亞氨基，(6)Cl-6烷氧基亞氨基，(7)Cl-6 烷基(其中C1-6烷基可以被1-3個羥基或1-3個選自下述基團的取代基取 代可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團和 可以被1 -3個選自下述取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團)， (8)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(9)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團， (10)-O-A2 (其中入2代表可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14 元芳烴環基團或可以被1-3個選自下述取代基組A7的取代基取代的5-14 元芳族雜環基團)，(11) -CO-A2 (其中八2如上文定義)和(12) 二CH-A、其中 A2如上文定義)；取代基組A7: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9) Cl畫6烷 基亞磺醯基，(IO)CI-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 l-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和—0-A"其中八3代表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個滷原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(n) -CO-A3 (其中A 如上文定義)。
18.如權利要求l、 15、 16或17中任意一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中R'和W與和其鍵結的氮原子一起形成哌啶基、吡咯烷 基、氮雜環庚三烯基、氮雜環辛烷基、哌嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉 基或疏代嗎啉基，它們可以被l-4個選自下述基團的取代基取代(l)氫原 子，(2)卣原子，(3)羥基，(4)Cl-6烷基(其中C14烷基可以被l-3個羥基 或1-3個選自下述基團的取代基取代可以被1-3個選自下述取代基組A10 的取代基取代的6-14元芳烴環基團)，(5)可以被1-3個選自下述取代基組 A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(6)可以被1-3個選自下述取代 基組A10的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(7) -O-A6 (其中八6代表可 以被1-3個選自下述取代基組A10的取代基取代的6-14元芳烴環基團)和 (8) =CH-A6 (其中A6如上文定義)；取代基組A10: (l)氬原子，(2)滷原子，(3)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可 以被1-5個滷原子取代)，(4) Cl-6烷氧基和(5) 6-14元芳烴環基團。
19.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R"和 R"與和其鍵結的氮原子一起形成可以被1-4個選自下述取代基組A4的取 代基取代並且由式(III)表示的6-20元非芳族雜環基團〖式llformula see original document page 16其中Y2代表(l)-NH-, (2)-0-， (3)-S-， (4)-SO-, (5)-S02。， (6)-CH2-， (7)-CO-， (8)-CONH-， (9)-NHCO-， (10)-CR5= CR6-(其中R5和RM目同 或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代基或只5和W與和其鍵 結的碳原子一起形成6-14元芳烴環基團或6-14元非芳烴環基團)或(ll)單 鍵；而且ma、 mb、 me和md相同或不同並且各自代表0-4的整數；取代基組A4:(1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基,(12)Cl畫6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)C1-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲跣基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27)C2-6炔氧基，(28)C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30)-X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31)-CO-A (其中A如上文定義)和(32)-CH-A (其中A如上文定義)。
20.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W和 R2與和其鍵結的氮原子一起形成9-16元非芳族雜環基團，其可以被1-4個 選自下述取代基組A4的取代基取代並且由式(IV)表示l式12formula see original document page 17其中Y3代表(l)-NH-， (2)-0畫，(3)-S-， (4)-SO-, (5)-S02-， (6)-CH2-， (7) -CO" (8) -CONH-, (9) -NHCO-或(IO)單鍵;而且ma和nib相同或不 同並且各自代表0-4的整數；取代基組A4:(1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)C1-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)C14烷氧基 亞氨基，(18)可以被l-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(2t))可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基曱醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27)C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30)-X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
21.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W和R2 與和其鍵結的氮原子 一起形成可以被1 -4個選自取代基組A4的取代基取代 並且由下式表示的基團；[式13formula see original document page 18或取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)0-8 環烷硫基，(ll)甲醯基,(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl畫6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的C1-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基， (30)-X-A(其中X代表亞氨基、-O-或-S-, A代表可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
22.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W和 f與和其鍵結的氮原子一起形成可以被1_4個選自下述取代基組A4的取代基取代並且由下式表示的基團； l式14formula see original document page 19取代基組A4:(1)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2畫6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基,(12)Cl畫6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl畫6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被l-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基，(27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S- , A代表可以被1-3個選自取代基組A4的 取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其 中A如上文定義)和(32) -CH-A (其中A如上文定義)。
23.如權利要求1或22所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 r'和W與和其鍵結的氮原子一起形成可以被1_4個選自下述取代基組A4 的取代基取代並且由下式表示的基團；[式15jformula see original document page 20取代基組A4: (l)氫原子，(2)面原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3畫8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)0-6炔基，(9)C3畫8環烷氧基，(10)C3-8 環垸硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl畫6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氬基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基曱醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-, A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A(其中A如上文定義)和(M)-CH-A(其中A如上文定義)。
24.如權利要求l、 22或23中任意一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽，其中R，和W與和其鍵結的氮原子一起形成可以被1-4個氟原子取代的基團。
25.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W和 R2與-XrCO-N —起形成可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代 並且由式(V)表示的環狀基團其中Z，代表(l)-NH-， (2)-0-, (3)-S-, (4)-SO-， (5)-S02-， (6)-CH2-， (7)-CO-， (8)-CONH-， (9)-NHCO-或(IO)單鍵；Z2代表(l)次甲基或(2)氮 原子；R"代表選自下述取代基組A3的取代基；而且na、 nb和nc相同或不 同並且各自代表0-4的整數；取代基組A3: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，卣原子，羥基，具有保護基團 的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，Cl-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基、-0-或-S-, A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴 環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6) Cl-6烷氧基；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)辨基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10)C3-8式16]丫 N 之1 (CH2)nc-Z2—CH2)n\b環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
26.如權利要求1-7中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中R1和R2與-X廣CO-N —起形成可以被1-4個選自下述取代基組A4的 取代基取代並且由式(VI)表示的環狀基團其中Z3代表(l)單鍵，(2) -CO-, (3) -CH2)nd-(其中Hd代表1-3的整數) 或(4) -CRSR9-(其中W和W相同或不同並且各自代表選自下述取代基組 A4的取代基)；Z4代表(l)單鍵，(2) -O-， (3) -NRCO-， (4)國CONR誦，(5) -CSNR-, (6) -NRCS-(其中R代表選自下述取代基組A4的取代基)或(7) -S-; Zs代表(l)單鍵，(2)可以被選自下述取代基組A4的取代基取代的亞氨 基，(3) (CH2)ne-(其中ne代表1-3的整數)，(4) -CR8R9-(其中118和R"口[式17上文定義)或(5) -O-; R1代表選自取代基組A4的取代基；R7代表選自取代 基組A3的取代基；取代基組A3: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被1-3個選自下述的取代基取代甲醯基，卣原子，幾基，具有保護基團 的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，C1-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞氨基，-O-或-S-, A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴 環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6) Cl-6烷氧基；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3畫8環烷氧基，(10) C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12) Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被l-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30)-X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
27.如權利要求1或26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式 (VI)代表可以被1-4個選自取代基組A7的取代基取代並且由下式表示的環 狀基團[式18formula see original document page 24其中R1和RS1相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A4的取代 基；W代表選自取代基組A3的取代基；取代基組A;3: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代基組A4 的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以 被1-3個選自下述的取代基取代曱醯基，卣原子，羥基，具有保護基團 的羥基，氰基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8環烷基，Cl-6烷氧基，Cl-6 烷硫基，Cl-6烷基亞磺醯基，Cl-6烷基磺醯基，Cl-6烷基羰基，氨基(其 中氨基可以被任選具有l-5個卣原子的Cl-6烷基取代)，可以被l-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3個選自取代 基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個選自取代基 組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，可以被1-3個選自取代基組 A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-X-A(其中X代表亞M、-0-或-S-， A代表可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴 環基團或5-14元芳族雜環基團))和(6) Cl-6烷氧基；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基,(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3-8環烷氧基，(10) C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12) Cl-6烷基羰基，(13)C1-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)羥基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基曱醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S- ， A代表可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A(其中A如上文定義)和(32)-CH-A(其中A如上文定義)；取代基組A7: (l)氬原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷疏基，(9)Cl-6烷 基亞磺醯基，(10)Cl-6烷基磺醯基，(ll)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 1-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳經環基 團，5-14元芳族雜環基團和-0-A3 (其中入3代表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個閨原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的Cl-6烷基取代)，(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(17)-CO-A3 (其中A3如上文定義)。
28.如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ri和R2 與-X廣CO-N —起形成可以被1-4個選自下述取代基組A4的取代基取代並 且由下式表示的環狀基團式19其中R'和R〒如上文定義；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9)C3畫8環烷氧基，(10)C3-8 環烷硫基，(ll)曱醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl畫6烷硫基，(14) Cl國6 烷基亞磺醯基，(15)Cl-6烷基磺醯基，(16)幾基亞氨基，(17)Cl-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基曱醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被l-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26)C2-6烯氧基， (27) C2-6炔氧基，(28) C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S- ， A代表可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31)-CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
29.如權利要求l、 12、 13、 15和17-28中任意一項所述的化合物或 其藥學上可接受的鹽，其中R1為選自下述取代基組A8的取代基；取代基組A8: (l)氫原子，(2)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選 自下述的取代基取代氳原子，滷原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8 環烷氧基，曱醯基，Cl-6烷基(其中1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6 亞烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個C1-6烷基可以與和其鍵結的碳原 子一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞曱基可以被l個氧原 子替代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的 Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳 烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜 環基團，可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜 環基團和-X-A、其中X代表亞氨基、-O-或-S-,入2代表可以被1-3個選自 取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團))，(3)可以被l-3個選自取 代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(4)可以被1-3個選自取代 基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團和(5) -X-A2 (其中X和A2如 上文定義)；取代基組A7: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3曙8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷 基亞磺醯基，(10)Cl-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 1-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和-0-入3(其中入3代表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) C1-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個卣原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個卣原子的Cl-6烷基取代)，(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳經環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16)可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(17)-CO-A3 (其中八3如上文定義)。
30. 如權利要求l、 12、 13、 14、 15和17-29中任意一項所述的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1為Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3 個選自下述的取代基取代氫原子，卣原子，幾基，氰基，C3-8環烷基， C3-8環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷基(l個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6 亞烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原 子一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞甲基可以被1個氧 原子替代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個卣原子的 Cl-6烷基取代)，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的6-14元芳 烴環基團，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜 環基團，可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜 環基團和-X-A、其中X代表亞氨基、-O-或-S-, A"代表可以被1-3個選自 取代基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代 基組A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團))；取代基組A9: (l)氫原子，(2)卣原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷氧 基，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自卣原子和Cl-6烷基的 取代基取代)，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個卣原子取代 或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7)氨 基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(8)可以被l-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9) -CO-A3 (其中入3代表6-14元芳烴環基團)，(10)可以被1-3個選自取代基組A9的 取代基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基組A9的 取代基取代的5-14元芳族雜環基團。
31. 如權利要求l、 10、 26或28中任意一項所述的化合物或其藥學上 可接受的鹽，其中R1》-X21-X22-Ar3(其中X2,代表l)Cl-6亞烷基(其中Cl-6亞烷基可以被l-3個選自下述 的取代基取代氫原子，面原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8環烷氧基，甲醯基，Cl-6烷基(1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6亞烷基基 團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原子一起形 成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞曱基可以被1個氧原子替 代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被Cl-6烷基取代)和可以被l-3個 選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團)或2)單鍵；X22 代表單鍵，可以被選自下述取代基組A7的取代基取代的亞氨基，-O-或-S-; Ar3代表可以被選自下述取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴或可以 被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團)；取代基組A7: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9)Cl-6烷 基亞磺醯基，(10)Cl-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 l-5個選自下述基團的取代基取代面原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和—0-A"其中入3代表6-14元芳經環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) C1-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個卣原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個閨原子的Cl-6烷基取代)，(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(l" -CO-A3 (其中A3如上文定義)。
32.如4又利要求1、 10、 26、 28或31中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-乂213-乂223-入1^(其中X^代表Cl-6亞烷基(其中Cl-6亞烷基可以被l-3個選自下述 的取代基取代氫原子，卣原子，羥基，氰基，C3-8環烷基，C3-8環烷 氧基，甲醯基，Cl-6烷基(其中1個或2個Cl-6烷基可以取代在Cl-6亞 烷基基團中的相同碳原子上，而且兩個Cl-6烷基可以與和其鍵結的碳原子 一起形成環狀基團(其中在構成環的環狀基團中的亞甲基可以被1個氧原 子替代))，Cl-6烷氧基，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個卣原子的Cl-6烷基取代)和可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非 芳族雜環基團)；X^代表單鍵或氧原子；Ar3a代表可以被l-3個選自取代 基組A9的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自取代基組 A9的取代基取代的5-14元芳族雜環基團)；取代基組A9: (l)氫原子，(2)面原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷氧 基，(5)C1-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自卣原子和Cl-6烷基的 取代基取代)，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個滷原子取代 或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7)氨 基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(8)可以被l-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9) -CO-A3 (其中AN戈表6-14元芳烴環基團)，(10)可以被1-3個選自取代基組A9的 取代基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基組A9的取 代基取代的5-14元芳族雜環基團。
33. 如權利要求32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar3a為 可以被1-3個選自取代基組A9的取代基取代的選自苯基、萘基和藥基的 6-14元芳烴環基團或選自噻吩基、吡啶基、喹啉基、異壹啉基、巧l咮基、 苯並噻唑基、苯並 悉唑基和呋喃基的5-14元芳族雜環基團；取代基組A9: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)C3-8環烷基，(4)C3-8環烷氧 基，(5)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個選自囟原子和Cl-6烷基的 取代基取代)，(6) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個閨原子取代 或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基團)，(7)氨 基(其中氨基可以被任選具有l-5個卣原子的C1-6烷基取代)，(8)可以被l-3 個選自取代基組A9的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(9) -CO-A3 (其中入3代表6-14元芳烴環基團)，(10)可以被1-3個選自取代基組A9的 取代基取代的6-14元芳烴環基團和(ll)可以被1-3個選自取代基組A9的 取代基取代的5-14元芳族雜環基團。
34. 如權利要求l所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1為由 式(VII)表示的6-14元非芳烴環基團或5-14元非芳族雜環基團[式20formula see original document page 31 (VII)其中r10_r"代表1)單鍵，2)-co-， 3)可以被1個或2個選自取代基 組A4的取代基取代的亞甲基，4) -O-， 5)可以具有選自下述取代基組A4 的取代基的亞氨基基團或6) -S-; Ar4代表可以被1-3個選自下述取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或可以被1-3個選自下述取代基組 A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團；取代基組A4: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5)硝基，(6) C3-8環烷基，(7)C2-6烯基，(8)C2-6炔基，(9) C3-8環烷氧基，(10) C3-8 環烷硫基，(ll)甲醯基，(12)Cl-6烷基羰基，(13)Cl-6烷硫基，(14)Cl-6 烷基亞磺醯基，(15)C1-6烷基磺醯基，(16)幾基亞氨基，(17)C1-6烷氧基 亞氨基，(18)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷基， (19)可以被1-3個選自取代基組A4的取代基取代的Cl-6烷氧基，(20)可以 被1個或2個選自取代基組A4的取代基取代的氨基，(21)可以被1個或2 個選自取代基組A4的取代基取代的氨基甲醯基，(22)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(23)可以被1-3個選自取 代基組A4的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(24)可以被1-3個選自 取代基組A4的取代基取代的6-14元非芳烴環基團，(25)可以被1-3個選 自取代基組A4的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團，(26) C2-6烯氧基， (27)C2-6炔氧基，(28)C3-8環烷基亞磺醯基，(29) C3-8環烷基磺醯基，(30) -X-A (其中X代表亞氨基、-O-或-S- ， A代表可以被l-3個選自取代基組 A4的取代基取代的6-14元芳烴環基團或5-14元芳族雜環基團)，(31) -CO-A (其中A如上文定義)和(32) =CH-A (其中A如上文定義)。
35.如權利要求34所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar4為 苯基或選自吡咬基、嘧啶基、吡,基、噻吩基、噁唑基、吡咯基、噻唑基和呋喃基的5-14元芳族雜環基團，它們可以被l-3個選自下述的取代基取 代卣原子，Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選自滷原子和Cl-6 烷基的取代基取代)，Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-3個滷原子取 代)，氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的C1-6烷基取代)，可以 被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，可以被1-3 個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，可以被1-3個 選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基團和-CO-A、其中 A2代表可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團 或可以被1-3個選自下述取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基 團)；取代基組A7: (l)氫原子，(2)滷原子，(3)羥基，(4)氰基，(5) C3-8環 烷基，(6)C3-8環烷氧基，(7)Cl-6烷基羰基，(8)Cl-6烷硫基，(9) Cl-6烷 基亞磺醯基，(10) Cl-6烷基磺醯基，(11)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以#皮 1-5個選自下述基團的取代基取代卣原子，Cl-6烷基，6-14元芳烴環基 團，5-14元芳族雜環基團和-O-A3 (其中A"代表6-14元芳烴環基團或5-14 元芳族雜環基團))，(12) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5個卣原 子取代或相鄰的Cl-6烷氧基與和其鍵結的碳原子一起可以形成環狀基 團)，(13)氨基(其中氨基可以被任選具有l-5個滷原子的Cl-6烷基取代)，(14) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的6-14元芳烴環基團，(15) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元芳族雜環基團，(16) 可以被1-3個選自取代基組A7的取代基取代的5-14元非芳族雜環基 團和(17) -CO-A3 (其中A3如上文定義)。
36.如權利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W為 2，3-二氫化茚基、氮雜2，3-二氫化茚基、四氫化萘基、氮雜四氫化萘基、苯 並二氫吡喃基、氮雜苯並二氫吡喃基、四氫苯並呋喃基或四氬苯並瘞吩基， 它們可以被l-3個選自下述的取代基取代(l)卣原子，(2)羥基，(3)氰基， (4) C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被 1-3個卣原子或Cl-6烷基取代)，(7) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-3個卣原子取代)，(8)氨基(其中氨基可以被任選具有1-5個滷原子的CI-6 烷基取代)和(9)5-14元非芳族雜環基團。
37. —種式(VIII)表示的化合物式211formula see original document page 33或其藥學上可接受的鹽，其中Ar,a代表可以被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基；而且(a) R15、 R16、 R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基； Xu代表Cl-6亞烷基(其中C1-6亞烷基可以被1-3個羥基或Cl-6烷基取代(其中Cl-6烷基可以被1-3個羥基取代))；Ars代表可以被1-3個選自取代基組All的取代基取代的芳基、吡啶 基、芳氧基或吡啶氧基；或(b) R"和R16之一與R"和R18之一相同或不同並且各自代表氫原子 或Cl-6烷基；R"和R16中的另一個與R"和R18中的另一個分別與和其 鍵結的碳原子一起形成C3-8環烷基(其中C3-8環烷基可以被1-3個選自取 代基組All的取代基取代)；而且X,a和Ar5如(a)中定義；或(c) Ars-X,a-代表與苯環(其中的苯環可以被1-3個選自取代基組All的 取代基取代)稠合的C3-8環烷基(其中C3-8環烷基中的一個亞曱基可以被 氧原子替代)；而且R15、 R16、 R"和R18如(a)中定義；或(d) Ars-X,a-和R"與和AivXh-鍵結的氮原子和與R18鍵結的碳原子 一起形成4-8元含氮雜環基團(其中所述4-8元含氮雜環基團中的一個亞甲 基基團可以被下述基團替代可以被1個或2個選自取代基組All的取代 基取代的亞甲基或1，2-亞乙烯基、氧原子或可以被Cl-6烷基或Cl-6醯基 取代的亞氨基)，所述4-8元含氮雜環基團可以被芳基或吡咬基取代(其中的芳基或吡咬基可以被1-3個選自取代基組All的取代基取代)；而且R15、 R"和R17如(a)中定義；或(e) R"和R"—起形成C3-8環烷基；而且R17、 R18、 X,a和Ars如(a) 和(c)中定義；或(f) R"和R"—起形成C3-8環烷基；而且R1S、 R16、 X^和Ars如(a) 和(c)中定義；取代基組All: (l)面原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8 環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個卣原子或1-3個Cl-6 烷氧基取代)，(7)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個卣原子取代)，(8)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個 卣原子取代)和(9)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基曱醯基(其中Cl-6 烷基可以被1-3個離原子取代)。
38.如權利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述化 合物由式(VIII-a)表示式22j其中Ar,a代表可以被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基；R15、 R16、 R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基；R"和R"相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被l-3個鞋基取代)；而且Ar5.a代表可以被1-3個選自取代基組All的取代基取代的苯基或吡啶基；取代基組All: (l)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個滷原子或l-3個Cl-6 烷氧基取代)，("可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個滷原子取代)，(8) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5 個卣原子取代)和(9)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基(其中 Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代)。
39. 如權利要求38所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ar5.a 可以被1 -3個卣原子取代。
40. 如權利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中所述式(vni)由式(vm-b)表示式23j其中An代表可以被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基； R15， R16， R"和RJS相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基； R21和R"相同或不同並且各自代表選自氫原子和取代基組Al 1的取代 基；而且Ysa代表亞曱基或氧原子；取代基組All: (l)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8 環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個面原子或1-3個Cl-6 烷氧基取代)，(7)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個滷原子取代)，(8)Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-5個 滷原子取代)和(9)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基(其中 Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代)。
41.如權利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R"和 R22相同或不同並且各自代表氫原子、卣原子或Cl-6烷氧基。
42.如權利要求37所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中式(Vin) 由式(VIII-c)表示 l式24Jformula see original document page 36其中Arla代表可以被Cl-6烷基取代的三唑基或四唑基； R23和R24相同或不同並且各自代表氫原子或Cl-6烷基； Ars.e代表可以被1-3個選自取代基組All的取代基取代的苯基或吡啶基；Zs—c代表可以被1個或2個選自取代基組All的取代基取代的亞曱基 或1，2-亞乙烯基，氧原子或可以被Cl-6烷基或Cl-6醯基取代的亞氨基； 而且115《和ni5-c相同或不同並且各自代表0-2的整數；取代基組All: (l)卣原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8 環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-5個滷原子或1-3個Cl-6 烷氧基取代)，(7)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基 可以被1-5個囟原子取代)，(8) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被l-5 個卣原子取代)和(9)可以被1個或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基(其中 Cl-6烷基可以被1-3個卣原子取代)。
43. 如權利要求42所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Zs.c代 表亞甲基(其中所述亞甲基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；而且ns—c和ni5-c各自代表l。
44. 如權利要求42或43所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 Ars.e具有l-3個囟原子。
45. —種式(IX)表示的化合物 [式25formula see original document page 37或其藥學上可接受的鹽，其中A 代表可以被C1-6烷基取代的三唑基或四唑基； Ar6代表可以被1-3個選自取代基組A12的取代基取代的苯基或可以被1-3個選自取代基組A12的取代基取代的吡咬基；R25和R26相同或不同並且各自代表選自下述取代基組A12的基團； Z6代表可以被1個或2個選自取代基組Al 1的取代基取代的亞甲基或1，2-亞乙烯基，氧原子或可以被Cl-6烷基或Cl-6醯基取代的亞氨基；而且p、 q和r相同或不同並且各自代表0-2的整數；取代基組A12: (l)滷原子，(2)羥基，(3)氰基，(4) C3-8環烷基，(5)C3-8 環烷氧基，(6)Cl-6烷基(其中Cl-6烷基可以被1-3個選自下述的取代基取 代卣原子、羥基、氰基、C3-8環烷基、Cl-6烷氧基和C3-8環烷氧基)， (7) Cl-6烷氧基(其中Cl-6烷氧基可以被1-3個選自下述的取代基取代卣 原子、羥基、氰基、C3-8環烷基和C3-8環烷氧基)，(8)可以被1個或2個 Cl-6烷基取代的氨基(其中Cl-6烷基可以被1-3個面原子取代)和(9)可以被 1個或2個Cl-6烷基取代的氨基甲醯基(其中Cl-6烷基可以被1-3個滷原 子取代)。
46. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表亞甲基(其中所述亞甲基可以被1個或2個選自C1-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；而且p、 q和r各自代表l。
47. 如權利要求46所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中乙6代表亞甲基(其中所述亞甲基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p、 q和r各自代表l;而且Ar6代表被l-3個卣原子 取代的苯基。
48. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中2:6代 表亞甲基(其中所迷亞甲基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p和q各自代表l; r代表0。
49. 如權利要求48所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表亞甲基(其中所述亞甲基可以被l個或2個選自Cl-6烷基和幾基的相同 或不同取代基取代)；p和q各自代表l; r代表0; Ar6代表被2或3個滷 原子取代的笨基。
50. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表氧原子；p、 q和r各自代表l。
51. 如權利要求50所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表氧原子；p、 q和r各自代表l; Ar6代表被1-3個滷原子取代的苯基。
52. 如權利要求45、 47、 49或51中任意一項所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽，其中的卣原子為氟原子。
53. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中乙6代 表亞曱基(其中所述亞甲基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p代表l;而且q和r各自代表0。
54. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中乙6代 表亞曱基(其中所述亞曱基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p和r各自代表l; q代表0。
55. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中乙6代 表亞甲基(其中所述亞甲基可以被1個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p代表l; q代表2; r代表0。
56. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表亞甲基(其中所述亞甲基可以被l個或2個選自Cl-6烷基和羥基的相同 或不同取代基取代)；p和r各自代表l; q代表2。
57. 如權利要求1所迷的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代表 1，2-亞乙烯基(其中的1，2-亞乙烯基可以被1個或2個Cl-6烷基取代)；p代 表0; q和r各自代表l。
58. 如權利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z6代 表1，2-亞乙烯基(其中的1，2-亞乙烯基可以被1個或2個Cl-6烷基取代)；p 和q各自代表l; r代表0。
59. —種藥物，所述藥物包含如權利要求1-58中任意一項所述的化合 物或其藥學上可接受的鹽作為活性成分。
60. 用於由p澱粉狀蛋白引起的疾病的預防劑或治療劑，所述預防劑 或治療劑包含如如權利要求l-58中任意一項所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽作為活性成分。
61. 如權利要求60所述的預防劑或治療劑，其中所述的由p澱粉狀蛋 白引起的疾病為阿爾茨海默病、痴呆、唐氏先天愚症或澱粉狀變性病。
全文摘要
本發明公開了一種下式(I)表示的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明還公開了所述化合物或其藥學上可接受的鹽作為藥物的用途。(在所述式中，Ar1代表可以被C1-6烷基等取代的三唑基等；Ar2代表可以被C1-6烷氧基等取代的苯基等；X1代表-CR3＝CR4-(其中R3和R4各自代表C1-6烷基等)；且R1和R2各自代表C1-6烷基等)。
文檔編號C07D249/08GK101448797SQ20078001825
公開日2009年6月3日 申請日期2007年5月18日 優先權日2006年5月19日
發明者伊藤康一, 佐佐木健雄, 佐藤信明, 北澤則孝, 土井江梨子, 宮川武彥, 川野弘毅, 慎光玉, 木村禎治, 萩原博昭, 金子敏彥, 高石守 申請人:衛材R&D管理有限公司