一類對血管緊張素ii受體具有阻滯作用的醯胺類化合物及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-06 04:24:41

專利名稱：一類對血管緊張素ii受體具有阻滯作用的醯胺類化合物及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
本發明提出的醯胺類衍生物是對血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類新型化合物，其結構通式如I所示
腎素-血管緊張素系統(RAS)與心血管疾病的關係密切。血管緊張素I轉化酶抑制劑(ACEI)已成為抗高血壓、抗慢性心功能不全等疾病的一線藥物。但由於血管緊張素轉化酶(ACE)本身特異性不高、ACE也不是血管緊張素II(AngII)形成的唯一途徑，使ACEI的治療效應顯得美中不足。發展AngII受體阻滯劑一直是各大製藥公司的研究重點。早期的AngII受體阻滯劑均為肽類物質，如肌丙抗壓素(Saralasin)，它們雖能有效地對抗AngII，對高血壓病人有明顯的降壓作用，但由於其必須靜脈用藥，半衰期極短，而且具有部分激動劑活性，故其應用受限。各國都致力於尋找非肽類的AngII受體阻滯劑。美國杜邦公司率先研製成功了第一個非肽類AngII受體阻滯劑Losartan，其已於1995年批量上市。隨後世界各大公司相繼開發了一批不同結構的非肽類AngII受體阻滯劑。大量的研究顯示，非肽類AngII受體阻滯劑具有與AngII受體親和力強，選擇性高，口服有效，作用時間長，無激動作用等優點，因而普遍被認為是一類最有發展前景的新型抗高血壓藥。
目前已公開的有關這方面的專利較多。大多數專利所報導的非肽類AngII受體阻滯劑的共同結構特點是各種不同含氮雜環通過亞甲基與聯苯四唑或其類似物連接而成的，如美國專利4，207，324；4，340，598；4，576，958；4，880，804；5，527，809；5，510，354；5，527，919及日本專利8，073，454；8，165，292等。只有少數專利報導的AngII受體阻滯劑是由非雜環基團通過亞甲基與聯苯四唑或其類似物連接而成的，如美國專利5，326，776和日本專利6，184，086等，其中瑞典Ciba Geigy公司開發的Valsartan(CGP-48933)屬於這一類型。它是由醯化的胺基酸替代Dup753結構中的咪唑環而成的。本發明設計合成的一類對AngII受體具有競爭阻滯作用的化合物是由醯胺類衍生物替代含氮雜環與聯苯衍生物連接而成的。作為非肽類AngII受體阻滯劑家族中的一類新化合物，其具有與losartan類似的降壓、抗心衰、抗心肌肥厚等作用。
本發明設計合成的對AngII受體具有有效阻滯作用的化合物如結構I所示，其中R1、R2為1)含1-9個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或含有2-6個碳原子的烯(烴)基或炔(烴)基，在這些取代基上還可連有以下基團滷素、羥基、羧基或酯基、磺醯胺基、全氟烷基或全氟烷氧基；2)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允許接0-2個下列基團滷素、含1-4個碳原子的烷基或烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺醯胺基；3)雜環基(包括含1-3個雜原子的五員或六員雜環)，雜原子可為N、O和S，雜環上可帶有0-2個下列基團滷素、含1-4個碳原子的烷基或烷氧基、羧基或酯基、硝基、磺醯胺基；R3、R4為氫原子、滷素或含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；m為1-5的整數；Y為簡單的單鍵或亞甲基、羰基、氧橋、碸基、乙烯基、醯胺基(-CONH-或-NHCO-)或磺醯胺基(-SO2NR5)；Z為-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5或四唑基CN4H；其中R5為氫原子、芳基或含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
在本發明中我們認為有較高活性的化合物可能應具有如下結構特點1)當R1為1-6個碳的烷基時，R2為芳基或雜環基；或當R2為1-6個碳的烷基時，R1為芳基或雜環基；2)m取整數1；3)Y為簡單的單鍵；4)Z為2-位取代的酸性基團；5)R3、R4為氫原子。
作為一類新的對AngII受體具有阻滯作用的化合物，它可以由醯胺的金屬鹽1直接與聯苯衍生物2的烷基化反應製備得到。
醯胺一般由胺與酸酐或醯氯的反應製備，醯胺鹽1可以由相應的醯胺經氫化鈉(NaH)在無水二甲基甲醯胺(DMF)中，還可經醇鈉或醇鉀在適當的醇類溶劑中處理得到。烷基化反應一般在非質子極性溶劑，如DMF或二甲亞碸(DMSO)中在20℃至回流溫度下反應1-24小時完成。反應後產物的純化可用常規的分離技術(如柱層析、快速柱層析或高壓液相色譜)進行。聯苯衍生物2的已知合成途徑分別是(1)利用苯基格氏試劑與鄰甲氧基苯基噁唑啉的反應(D．J．Carini，etc，J．Med．Chem．，1991，34，2525)；(2)利用芳基金屬化合物與溴代芳烴在Ni(O)或Pd(O)催化下的偶聯反應(E．Negishi，etc，Org．Synthesis，1987，66，67)；(3)利用取代苯乙烯與丁二烯間的Diels-Alder反應及隨後的脫氫反應(Y．Noda，etc，Synth．Commun．1996，26，4633)；(4)利用苯基格氏試劑與鄰甲氧基苯甲酸酯的反應(T．Hattori，etc，Synthesis，1995，41)；此外，磺醯胺類化合物可通過2-硝基聯苯的還原、重氮化、氯磺化及氨化反應製備(E．E．Gilbert，Synthesis，1969，3)。
本發明中除了按上述四種途徑合成聯苯衍生物2以外，還可按照下述二種途徑合成化合物2。途徑之一是以鄰甲氧基苯甲酸為原料，與二氯亞碸反應得到醯氯，後者與2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚反應生成相應的酯3。酯3在乙醚中與對甲基苯基溴化鎂反應形成聯苯甲酸酯4。4在濃氨水中反應轉化為相應的醯胺5，它與三迭氮氯矽烷反應即可得到聯苯四唑化合物(如圖式一所示)。
圖式一
途徑之二是以取代苯乙烯7為起始原料，在催化劑作用下與丁二烯反應生成環化產物8．8在催化劑作用下脫氫生成聯苯衍生物2(見圖式二所示)。
實施例14＇-溴甲基聯苯-2-(N-三苯基甲基)四唑的合成1)鄰甲氧基苯甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯3將鄰甲氧基苯甲酸(0．3mol，45．6g)與二氯亞碸(75．0ml)在室溫下混合攪拌18小時。減壓抽除過量的二氯亞碸，然後減壓蒸餾，收集沸程為128-129℃／8mmHg的產物46g，收率為95％。將所製得的醯氯的二氯甲烷溶液滴加到裝有2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚0．3mol(102g)和吡啶(120．0ml)的反應瓶中，滴加過程中控制反應溫度不超過20℃。在室溫下繼續攪拌數小時。往反應瓶內加入約200ml冰水，繼續攪拌15分鐘。分出有機相，水相用乙醚萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。除去低沸物，得到粗產品約90g。用乙醇重結晶，得到白色晶體85g，收率為85％。
2)4＇-甲基聯苯-2-甲酸-2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚酯4攪拌下將對溴甲苯(17．1g，0．10mol)在乙醚(50ml)中的溶液滴加到裝有金屬鎂粉(2．4g，0．10mol)和乙醚(50ml)的反應瓶中。滴加完畢後，加熱回流2小時。冷卻至室溫，將該混合液在約一刻鐘內滴加到裝有酯3(23．6g，67mmol)和苯(100ml)的反應瓶內。攪拌下該反應物在室溫反應18小時，然後加熱回流1小時。冷卻後，將反應液傾入冰水(100ml)中，用2N鹽酸中和至pH大約為7。分出有機相，水相用乙醚萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥。減壓抽除低沸物，殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到白色晶體23．8g(90％)。經鑑定，該晶體為化合物4。
3)4＇-甲基聯苯-2-甲醯胺5將上述製得的酚酯4(20．7g，50mmol)溶解於20％氨的乙醇溶液(100ml)中，加熱回流8小時。待反應完全後，常壓蒸出大部分溶劑。冷卻，往反應瓶中加入200ml乙醚，攪拌使殘留物溶解。將該混合物轉移至分液漏鬥內，依次分別用10％氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水及蒸餾水洗滌。有機相經無水硫酸鈉乾燥後，減壓下除去低沸物。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到白色晶體9．2g(87％)。經測定，該晶體為化合物5。
4)N-三苯基甲基-5-(4＇-甲基聯苯-2-基)四唑6在氮氣保護下將醯胺5(10．6g，50mmol)和三疊氮氯化矽(8．5g，50mmol)加入到100ml無水乙腈中，攪拌下加熱回流2小時。冷卻後將反應混合物傾入冰的碳酸鈉水溶液中，用氯仿萃取。蒸餾除去大部分溶劑後，加入100ml甲苯將反應混合物溶解。往該混合物中加入10．0N氫氧化鈉水溶液(6．5ml)和三苯基氯甲烷(13．9g，50mmol)，在室溫下攪拌3小時。冰浴冷卻至零度後，加入35ml蒸餾水。攪拌片刻後，靜置3小時。抽濾，所得粗產物溶於二氯甲烷後依次用0．4N氫氧化鈉水溶液、鹽水及蒸餾水洗滌。有機相經無水硫酸鎂乾燥後，減壓除去低沸物，得到淺黃色固體19．6g(82％)。
5)N-三苯基甲基-5-(4＇-溴甲基聯苯-2-基)四唑2將化合物6(9．6g，20mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(3．6g，20mmol)和過氧化苯甲醯(0．34g，1．4mmol)加入到裝有100ml四氯化碳的反應瓶中，攪拌下加熱回流3小時。冷至40℃，過濾。濃縮濾液，得到一淺黃色固體。用乙醚重結晶，得到白色固體產物8．8g(92％)。實施例2N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-甲基]煙醯胺的合成
1)N-正丁基煙醯胺的合成在反應瓶內加入煙酸(12．4g，0．10mol)和二氯亞碸(23．8g，0．20mol)，攪拌下加熱回流8小時。蒸出過量的二氯亞碸後，往瓶內加入適量的四氯甲烷，將生成的固體搗碎。抽濾，得到鹽酸煙醯氯16．5g(93％)。把製得的煙醯氯溶於約30ml無水四氫呋喃中，攪拌下往其中滴加正丁胺(14．6g，0．20mol)，控制反應溫度不超過20℃。滴完後，在室溫下攪拌一刻鐘，再加熱回流2小時。冷卻後，往反應瓶內加入20ml蒸餾水，攪勻。用碳酸氫鈉水溶液中和至溶液pH值約為8。用乙醚萃取，無水硫酸鈉乾燥。減壓抽除低沸物，粗產物經柱層析分離純化後，得到14．9g淺色粘稠液體(90％)。
2)N-正丁基-N＇-[2＇-(1H-四唑-5-基)聯苯-4-甲基]煙醯胺的合成在氮氣保護下，將N-正丁基煙醯胺(0．64g，3．6mmol)加入到氫化鈉(0．12g，5mmol)在無水四氫呋喃(THF)的溶液中。攪拌片刻後，往上述反應體系內加入由上法製得的聯苯四唑衍生物2(2．0g，3．6mmol)在5．0mlTHF中的溶液。加畢，該反應液在35℃下繼續攪拌24小時。然後傾入30ml冰水中，用氯化銨調節溶液pH值約為8。用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。濃縮後反應混合物經矽膠柱分離(洗脫劑為體積比1∶1的乙酸乙酯／二氯甲烷)，收集Rf為0．53的組分。濃縮後，加入約20ml用氯化氫飽和的無水乙醇，室溫攪拌3小時。減壓抽除低沸物，殘餘物用矽膠柱層析分離，洗脫劑為體積比1∶9的乙醇／乙酸乙酯，收集Rf為0．43的組分。濃縮，真空乾燥後得到0．88g淺黃色晶體(65％)，m．p．227-230℃。
其中一些化合物已經過離體血管試驗，化合物971114-3和971114-1的藥理作用如下一．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基聯苯-4-甲基)煙醯胺(971114-3)1．兔腎動脈 971114-3平行右移AngII的量-效曲線，pA2值為7．55。雖效價低於Losartan，但作用方式完全相似，即在受體水平上選擇性地阻滯AngII的作用，見附

圖1。
2．兔主動脈 971114-3的低(10-6M)、中(3×10-6M)、高(10-5M)濃度使AngII的量-效曲線產生依濃度性的平行右移(見附圖2)，最大反應幾乎沒有變化。pA2值為6．98。
二．N-正丁基-N＇-(2＇-四唑基聯苯-4-甲基)-2-羧基苯甲醯胺(971114-1)
971114-1在兔腎動脈阻滯AngII的作用方式與上述藥物相似，也平行右移AngII的量-效曲線，其pA2值為7．39，見附圖3。
本發明的化合物可製成在製藥及治療上可接受的各種劑型(如片劑、膠囊劑等)用於治療高血壓、心衰及心肌肥厚等疾病。圖1．97111-3對AngII收縮兔腎動脈量-效曲線的影響圖2．971114-3對AngII收縮兔主動脈的量-效曲線的影響圖3．在離體兔腎動脈，971114-1、971114-3和Losartan對AngII量-效曲線的影響。其中圖1，圖2，圖3的縱坐標表示50毫摩爾KCl誘導收縮的百分比；橫坐標表示血管緊張素II的濃度(mol／L的對數)。圖1中符號各表示●溶劑和容積對照；○971114-3，10-6M；Losartan，10-7M。均數±SD。圖2中符號各表示●溶劑和容積對照；○971114-3，10-6M；971114-3，3×10-6M；971114-3，10-5M。均數±SD。
權利要求
1．一種對血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類醯胺類化合物，其特徵是指這一類的化合物的結構是
其中，R1、R2分別為含1-9個碳原子的鏈狀烷基和芳基；m為1-5的整數；Y為單鍵；R3、R4為氫原子；Z為酸性基團。
2．一種對血管緊張素II受體具有阻滯作用的一類醯胺類化合物，其特徵是這類化合物的合成方法是以適當的醯氯、酸酐與胺反應生成的醯胺為原料，在鹼性條件下與聯苯衍生物反應，然後脫保護基得到最終產物。
3．按照權利要求1所指的一類醯胺類化合物的結構，其特徵是所指的取代基R1，R2，R3，R4，Y，Z，m還可分別是R1、R2為1)含有2-6個碳原子的飽和烴基，在這些取代基上還可連有以下基團滷素、羥基、羧基或酯基、磺醯胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；2)含有2-6個碳原子的不飽和烴基，在這些取代基上還可連有以下基團滷素、羥基、羧基或酯基、磺醯胺基、全氟烷基、全氟烷氧基；3)芳基(含苯基和萘基)，在芳基上可允許接0-2個下列基團滷素、含1-4個碳原子的烷基、烷氧基、硝基、羧基或酯基、磺醯胺基；4)雜環基(包括含1-3個雜原子的五員或六員雜環)，雜原子可為N、O和S，雜環上可帶有0-2個下列基團滷素、含1-4個碳原子的烷基或烷氧基、羧基、酯基、硝基、磺醯胺基；R3、R4分別為滷素、含1-4個碳原子的鏈狀烷基和烷氧基。Y分別為亞甲基、羰基、氧橋、碸基、乙烯基、醯胺基(-CONH-或-NHCO-)和磺醯胺基(-SO2NR5)；Z分別為-COOH、-CONHSO2R5、-SO2NHR5、-SO2NHCOR5、-NHSO2NHR5、-NHCONHSO2R5和四唑基CN4H；其中R5為氫原子、芳基和含1-6個碳原子的鏈狀烷基。
4．按照權利要求2所指的聯苯衍生物，其特徵是指其合成方法是以2-取代苯基苯甲酸酯為原料，經氨解、迭氮環化反應生成的。
5．按照權利要求2所指的聯苯衍生物，其特徵是指其合成方法是以β-取代苯乙烯為原料，經與丁二烯的環加成及脫氫反應生成的。
6．一種對血管緊張素II受體具有阻滯作用的醯胺類化合物及其制各方法和用途在製造抗高血壓、慢性心功能不全及心肌肥厚藥物中的應用。
全文摘要
本發明所涉及的是對血管緊張素Ⅱ受體具有阻滯作用的一類醯胺類衍生物,這類新型化合物的結構通式如右圖所示:其中R1、R2可為烷基、芳基或雜環基;R3、R4為氫原子、滷素或短鏈烷基;Y為單鍵或羰基等;Z為酸性基團;m為1—5的整數。此類化合物預期能對高血壓、心衰和心肌肥厚等病有很好的療效。並能避免現有抗高血壓藥物的一些毒副作用。
文檔編號C07C233/00GK1205327SQ9811357
公開日1999年1月20日 申請日期1998年5月28日 優先權日1998年5月28日
發明者龔躍法, 金滿文 申請人:華中理工大學, 同濟醫科大學