類風溼關節炎、顫抖症/帕金森氏症、多發性硬化症和非病毒型癌症的治療方法

2023-05-06 17:13:31 2

專利名稱：類風溼關節炎、顫抖症/帕金森氏症、多發性硬化症和非病毒型癌症的治療方法
類風溼關節炎、顫抖症/帕金森氏症、多發性硬化症和非病
毒型癌症的治療方法領域本發明涉及自身免疫性疾病的治療，特別是髓鞘脫失疾病，如類風溼關節炎、顫抖症/帕金森氏症和多發性硬化症的治療。本發明還涉及非病毒型癌症治療。盤類風溼關節炎(「RA」或「類風溼」)是一種自身免疫性疾病，通常表現為滑膜關節發炎。類風溼長期漸進形成，在緩解與復發之間交替。關節受損和變形可能迅速發生。如果未獲治療，則情況尤為嚴重。隨著病況的漸進發展，類風溼可能會導致關節毀損、功能喪失以及早亡。類風溼還包括影響多個器宮的全身炎症性疾病。類風溼患者往往終生承受生理和心理上的巨大痛苦。類風溼的成因目前尚不清楚。作為一種自身免疫性疾病，類風溼的特點是人體區分自身分子與外來分子的能力有缺陷。免疫系統攻擊滑液膜，從而因T細胞、漿細胞和巨噬細胞滲入滑液膜而引起炎症。 大量血管和酶在滑膜襯裡邊緣形成肉芽組織。這些作用反過來導致對鄰近軟骨和骨骼的漸進式侵蝕性瓦解。在滑膜炎症的作用下，類風溼患者還表現出看似主要涉及節段性髓鞘損壞的神經異常。現有技術的早期治療階段通常嘗試通過注射非類固醇抗炎藥(NSAID)緩解疼痛症狀。但是，這些治療幾乎不能影響類風溼的漸進發展。—旦明確診斷為類風溼，傳統的治療方法包括結合物理治療使用類固醇，以及在出現關節損傷後，開展外科手術。這些治療方法同樣有顯著的缺陷，並且未能解決類風溼的根本病因。例如，類固醇治療附帶一些眾所周知的不良副作用。名為緩解病情抗類風溼藥(DMARD)的特定化合物旨在直接鎖定與類風溼關聯的病程。這些DMARD通常與NSAID —起使用。此類化合物的例子包括Remicade O、甲氨蝶呤和Humira. ，均是旨在抑制人體免疫系統功能的免疫調節劑。儘管此類治療能夠減緩類風溼的攻擊，但是它們破壞了免疫系統對感染做出通常反應的能力，因而讓病人易患其它疾病。此外，他們並不解決類風溼的根本病因。而且，利用這些免疫調節劑可能產生嚴重的副作用，將限制使用者進行運動、飲酒，並存在與藥物幹擾相關的擔憂。由於尚無治癒類風溼的方法，因此需要出現能夠緩解與類風溼關聯疼痛和炎症， 且無現有技術策略所固有弊端的治療方法。同樣，需要出現緩解與類風溼相關關節損傷的治療方法。本發明的目標之一是提供此類治療，同時儘量減少對病人免疫系統的負面影響。除類風溼外，還有一些與神經損傷相關聯的漸進性疾病或退行性疾病，如克羅恩病、多發性硬化症(「MS」)、顫抖症/帕金森氏症、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症 (「ALS」)、格林巴利症候群、動脈粥樣硬化、精神分裂症、帕金森氏症、老年痴呆症等等。儘管這些疾病截然不同，但是他們有著共同的要素。具體而言，這些疾病的確切來源或病因仍然不明，而且他們都表現為以髓鞘脫失形式對神經造成損傷。與類風溼一樣，目前尚無治癒這些疾病的方法，而且現有技術的治療方法側重於調節病人的免疫系統。例如，Copaxone 被用於多發性硬化症患者，以抑制免疫反應。此類治療方式的顯著副作用自然會讓病人的免疫系統受損。因此，需要出現能儘量減少與原先技術相關聯之弊端的多發性硬化症、阿爾茨海默氏病、帕金森氏症以及類似疾病治療方法。同樣，需要出現有助於防止髓鞘脫失的此類疾病治療方法。在某些癌症中，可能存在需由某種信號觸發潛伏病毒釋放的潛伏病毒感染。一旦觸發，腫瘤細胞就會開始複製。由於在某些感染中，致病病毒的DNA融入宿主細胞的基因組中並且縱向傳播，因此難以鑑定和歸類疾病病因。從而表現為一種遺傳屬性。在其它情況下，致病微生物觸發癌症病程，然後從人體中消失，不再可被探測到。因而所需的正是一種防止單鏈線性病毒觸發癌症從潛伏狀態釋放的疫苗。正是這些類型的癌症，如前列腺癌、肝癌、胰腺癌、肺瘤，被稱為非病毒型癌症。非病毒型癌症是相對於病毒性癌症(即可直接追蹤至病毒性病因的癌症)而言。目前，只有兩種病毒人類T淋巴細胞病毒和人類乳突狀病毒被認為是人類腫瘤病毒。但是，流行病學相關性、血清學關係或者從癌症細胞中獲取的病毒牽帶出一些其它待確定病毒。本發明滿足這些以及其他需求。
發明摘要本發明旨在成為有助於治療與神經髓鞘脫失相關聯之病病症狀，如類風溼、多發性硬化症、顫抖症/帕金森氏症，以及非病毒型癌症的組合物。在本發明的一個實施例中， 組合物包括一種免疫激發劑和一種細菌抗原活化劑。理想的免疫激發劑是針對單鏈RNA型病毒的疫苗，而且最好是滅活脊髓灰質炎疫苗。此外，細菌抗原活化劑最好是破傷風類毒素和/或傷寒VI多糖疫苗。組合物最好由5份滅活脊髓灰質炎疫苗比1份破傷風類毒素和1份傷寒VI多糖疫苗組成。組合物也可由5份滅活脊髓灰質炎疫苗比2份破傷風類毒素或傷寒VI多糖疫苗組成。而且組合物最好調配成能皮下注射。本發明的另一個方面旨在成為治療病人所受疼痛和炎症的方法，其步驟包括製備免疫激發劑和細菌抗原活化劑的組合物；以及給病人施用該組合物。組合物施用步驟最好包含以皮下方式注射該組合物。更理想的是，組合物施用步驟包括注射約70毫升組合物。在另一實施例中，方法包括治療患有髓鞘脫失病症的病人。此類疾病的例子包括類風溼關節炎、多發性硬化症、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、格林巴利症候群、動脈粥樣硬化、精神分裂症、顫抖症/帕金森氏症，以及老年痴呆症。在另一實施例中，方法包括治療患有非病毒型癌症的病人。此類癌症的例子包括前列腺癌。依照本發明的組合物和方法治療這些病症，將消除現有技術免疫調節劑對使用者構成的限制以及這些化合物可能產生的嚴重副作用。詳細說明本發明是治療與神經髓鞘脫失相關聯疾病，如風溼關節炎、多發性硬化症、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、格林巴利症候群、動脈粥樣硬化、精神分裂症、顫抖症/帕金森氏症，以及老年痴呆症，以及治療非病毒型癌症的方法。通過使用測定劑量的免疫激發劑以及細菌抗原活化劑，患有這些疾病的病人已經受益良多。在非病毒型癌症方面，此疫苗接種應視情與外科手術、放療和化療一同使用。但是作為一種疫苗，本發明有能力抑制非病毒型癌症的發生。如上文所討論的那樣，存在一大類致病原不明的疾病，但這些疾病有著共同的症狀，即因髓鞘脫失而致神經損傷。髓鞘是神經系統中圍繞軸突的保護鞘，亦稱為「白質」。髓鞘起到絕緣神經的作用， 從而方便與神經元信號相關的電勢傳導。髓鞘由藉助膠質細胞沉積在軸突周圍的糖酯和蛋白質構成。神經髓鞘形成是一個在發育過程中及整個童年中發生的持續過程。當病人的免疫系統攻擊髓鞘時，就會發生髓鞘脫失，從而清除軸突周圍的髓鞘部分。因此損傷而產生的生理反應會形成幹擾神經脈衝傳導的神經膠質過多症。並非只有一種特定的理論提出，病毒感染導致病人的髓鞘成為免疫系統的攻擊目標。為應對感染，免疫系統產生針對與傳染原相關抗原的抗體。但是，當這些抗體的針對性不夠明確，且將正常宿主抗原(如髓鞘的構成物)作為攻擊對象時，就會產生具有破壞性的自身免疫反應。具體來說，處於休眠狀態的兒童時期感染，可能構成導致某種已知神經退行性疾病的後續免疫反應的基礎。此類反應的觸發因素可以是嚴重的身體/心理創傷，也可能是接觸某種適當的抗原，甚至是在向成年過渡期間髓鞘形成過程的自然完成。在一個相關的模式中，處於休眠狀態的兒時感染也可能構成觸發處於潛伏狀態的癌細胞開始複製的基礎。故此，用適當的疫苗進行治療應能抑制這種作用，而且本發明的組合物包括一種免疫激發劑。適當的免疫激發劑是能賦予髓鞘脫失疾病患者一定程度免疫力的製備劑，如疫苗。理想的情況是，已知疾病具有穿透病人中樞神經系統(「CNS」)的能力。在本發明的一個實施例中，免疫激發劑包含一種脊髓灰質炎疫苗。脊髓灰質炎是一種以髓鞘退化為特徵的疾病，往往會導致癱瘓。脊髓灰質炎病毒是一種人體腸道病毒，屬於小核糖核酸病毒科家族的成員，由單鏈正義RNA基因組和蛋白質衣殼組成。儘管絕大多數脊髓灰質炎感染都是無症狀的，但是在很小比例的病案中，此類病毒確實侵入病人的中樞神經系統，從而導致病症的主要症狀，即神經損壞。更為理想的是，免疫激發劑包括滅活脊髓灰質炎疫苗(「IPV」)，如三價IPV。可在本發明實踐中使用的單鏈RNA型病毒疫苗還適合用作風疹、腮腺炎、麻疹、鼻病毒病毒、A型肝炎病毒、C型肝炎病毒、黃熱病病毒、登革熱病毒和西尼羅河病毒等等的疫苗。據發現，本發明的組合物還需要結合使用細菌抗原活化劑和免疫激發劑。適合的細菌抗原活化劑包括革蘭氏陰性菌疫苗和革蘭氏陽性菌疫苗。被發現可用於本發明實踐的特定細菌抗原活化劑包括破傷風類毒素和傷寒疫苗。破傷風桿菌是一種革蘭氏陽性、專性厭氧菌，會產生神經性破傷風痙攣毒素。破傷風類毒素是破傷風痙攣毒素的一種改性形式，表現為可刺激適合抗體的產生，並可賦予對破傷風的免疫力。傷寒沙門菌是一種革蘭氏陰性、鞭毛杆狀菌，並且是傷寒熱的病原體。傷寒疫苗可用特定於該細菌的抗原製備。例如，傷寒VI多糖疫苗可用傷寒沙門菌的細胞表面多糖製備。用白喉類毒素來開發另一種單鏈病毒疫苗，也有意歸入本發明的範圍內。
因此，在一個目前首選的實施例中，本發明旨在成為用於皮下注射，由滅活脊髓灰質炎疫能、傷寒VI多糖疫苗和破傷風類毒素組成的組合物。更具體地說，本發明的組合物最好由1份破傷風類毒素、1份傷寒VI多糖疫苗和5份滅活脊髓灰質炎疫苗組成。或者， 組合物包括2份破傷風類毒素和5份滅活脊髓灰質炎疫苗。再或者，組合物包括2份傷寒 VI多糖疫苗和5份滅活脊髓灰質炎疫苗。以上比例全部基於以下濃度滅活脊髓灰質炎疫苗每毫升(80個1型D抗原單位)、每毫升(16個2型D抗原單位)和每毫升(64個3型D 抗原單位)；破傷風類毒素每毫升IOLf (絮凝單位)以及每毫升2單位抗毒素，以及傷寒VI 多糖疫苗每毫升50毫克。疫苗的注射頻率和劑量大小呆依據病人的身材以及病人的總體健康狀況增減。但是，劑量最好保持在每次治療70毫升。就遭受疼痛和炎症病人的治療而言，本發明是一種方法，包括製備免疫激發劑與細菌抗原活化劑的組合物以及給病人施用組合物等步驟。在理想情況下，本發明的方法旨在成為與風溼關節炎、多發性硬化症、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側索硬化症、格林巴利症候群、動脈粥樣硬化、精神分裂症、帕金森氏症、老年痴呆症以及其它以髓鞘脫失為特徵的疾病的治療方法，並進而成為非病毒型癌症的治療方法。如上所述，本方法的組合物最好包括1份破傷風類毒素、1份傷寒VI多糖疫苗和5 份滅活脊髓灰質炎疫苗，或者2份破傷風類毒素和5份滅活脊髓灰質炎疫苗，或者2份傷寒 VI多糖疫苗和5份滅活脊髓灰質炎疫苗。同樣，組合物施用步驟最好包括皮下注射約70毫升組合物。類風溼關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)與顫抖症/帕金森氏症⑵以及前列腺癌 (PC)病案。類風溼關節炎(RA或類風溼)1.該類風溼關節炎患者是一位61歲男士，其手、手指和背部遭受類風溼關節炎折磨近十年。他於5年前開始使用此藥物，並且在服用藥物後一小時內，其手、手指和背部的疼痛消失，而且到第二次服藥前，他仍然沒有疼痛和活動受限情況。他的類風溼關節炎症狀基本消失，並且他繼續按周服用藥物。絕對無副作用。2.該類風溼關節炎患者是一位63歲的女士 ；其因類風溼關節炎而放棄高爾夫運動。她的手以及手腕，並自認為背部都已患類風溼關節炎近十年。她於2年前開始使用此藥物，並且在注射藥物後45分內，她基本不感到疼痛，而且兩個手腕和雙手都能完全運動， 背部也再無痛感。她每5天服用一次藥物並且一直未感疼痛。絕對無副作用。3.該類風溼關節炎患者是一位82歲的男士 ；他已患有重度類風溼關節炎20年。 在過去20年中，他的雙手都無法在第一位置張開，並且承受巨疼。他於3年前第一次接受此藥物。在用藥45分鐘之後，他樂極而泣，因為這是他20年來首次不感疼痛，而且在用藥一個半小時之後，他能夠張開雙手一英寸。隨著他堅持每5天用藥一次，他的雙手恢復自如活動，而且不再疼痛，並且絕對沒有副作用。多發性硬化症(MS)1.多發性硬化症患者是一位62歲女性，並處於多發性硬化症晚期。在八年中， 她承受著右腿的劇痛，並且受限於輪椅，存在大小便失禁，痢疾和多處性腦損傷(brainsheers)等問題(她的醫生說她上次看到有如此多腦損壞的病人時，那人已是一具屍體)。 她於2年前開始使用此藥。她的首次服藥減少了她50%的痛感，而且在2天後的第二次用藥時，她在45分鐘內已不再感到任何疼痛。4天後的第3次用藥時，她仍然全無疼痛，並且能夠站立和使用助步車四處走動。僅僅4天後的第4次用藥時，她仍表現出無任何疼痛、小便失禁或痢疾的症狀，且無任何副作用。她開始每5天服藥一次，以保持無疼痛和無痢疾的健康生活，並且絕無副作用。顫抖症/帕金森氏症(P)1.帕金森氏症患者是一位64歲男士，從一年前起注意到其左手偶爾會輕微顫抖。 他起初認為這是因為緊張。隨著時間的推移，顫抖日益頻繁。他去看醫生，並被告知這可能是神經緊張，也可能是帕金森氏症的初期症狀，但必須進行活檢(僅此一選)才能確診。他嘗試了複合維生素，但沒有效果。在他首次注射此藥物後，顫抖於45分鐘內停止，並且沒有副作用。一周之後，左手開始顫動，我又給他打了一針，而且顫動/顫抖隨之停止。自那以來，他每周注射一針，並且未再出現過顫抖症，也沒有任何副作用。前列腺癌十二年前，該前列腺癌患者的PSA分值為68，GleaSOn分值為7。在執行前列腺徹底切除術後，該患者被預判還能活一至兩年。在該患者開始使用本發明的疫苗接種後，其 PSA值為0. 03並且十二年來一直保持在該值左右。請理解上述說明及全文各處所提出的諸多具體細節，均旨在讓人能夠透徹理解本發明。但是，對於所屬領域的技術人員來說，顯然即便沒有這些特定細節，也能實踐本發明。 在其他情況中，以方塊圖形式顯示的為人所熟悉的結構和器件有助於解釋說明。首選實施例的說明無意限制本文所附之權利要求書的範圍。
權利要求
1.一種包括免疫激發劑和細菌抗原活化劑的組合物。
2.權利要求1所述的組合物，其中免疫激發劑包括適合單鏈RNA型病毒的疫苗。
3.權利要求2所述的組合物，其中免疫激發劑包括一種滅活脊髓灰質炎疫苗。
4.權利要求1所述的組合物，其中至少有一種細菌抗原活化劑選自包內破傷風類毒素與傷寒VI多糖疫苗的組。
5.權利要求3所述的組合物，其中有一種細菌抗原活化劑選自包內破傷風類毒素與傷寒VI多糖疫苗的組。
6.權利要求5所述的組合物，其或可包括5份滅活脊髓灰質炎疫苗比2份細菌抗原活化劑。
7.權利要求5所述的組合物，其或可包括5份滅活脊髓灰質炎疫苗比1份破傷風類毒素和1份傷寒VI多糖疫苗。
8.權利要求1所述的組合物，其中組合物調配成供皮下注射。
9.治療病人體內疼痛與炎症的方法，包括以下步驟製備一種免疫激發劑和一種細菌抗原活化劑的組合物；以及將組合物施用於病人。
10.權利要求9所述的方法，其中組合物製備步驟包括用單鏈RNA型病毒疫苗製成免疫激發劑。
11.權利要求10所述的方法，其中組合物製備步驟包括用滅活脊髓灰質炎疫苗製成免疫激發劑。
12.權利要求11所述的方法，其中組合物製備步驟包括用至少一種選自含破傷風類毒素與傷寒VI多糖疫苗組的細菌抗原活化劑。
13.權利要求12所述的方法，其中組合物製備步驟包括使用5份滅活脊髓灰質炎疫苗比2份細菌抗原活化劑。
14.權利要求12所述的方法，其中組合物製備步驟包括使用5份滅活脊髓灰質炎疫苗比1份破傷風類毒素和1份傷寒VI多糖疫苗。
15.權利要求9所述的方法，其中組合物施用步驟包括以皮下注射方式施用組合物。
16.權利要求15所述的方法，其中組合物施用步驟包括施用約70毫升組合物。
17.權利要求9所述的方法，其中病人遭受以髓鞘脫失為特徵的疾病。
18.權利要求17所述的方法，其中疾病選自由以下疾病組成的組類風溼關節炎、多發性硬化症、阿爾茨海默氏症、肌萎縮性側索硬化症、格林巴利症候群、動脈粥樣硬化、精神分裂症、帕金森氏症和老年痴呆症。
19.治療非病毒型癌症的方法，包括以下步驟製備一種免疫激發劑和一種細菌抗原活化劑的組合物；以及將組合物施用於病人。
20.權利要求19所述的方法，其中組合物製備步驟包括用單鏈RNA型病毒疫苗製成免疫激發劑。
21.權利要求20所述的方法，其中組合物製備步驟包括用滅活脊髓灰質炎疫苗製成免疫激發劑。
22.權利要求21所述的方法，其中組合物製備步驟包括用至少一種選自含破傷風類毒素與傷寒VI多糖疫苗組的細菌抗原活化劑。
23.權利要求22所述的方法，其中組合物製備步驟包括使用5份滅活脊髓灰質炎疫苗比2份細菌抗原活化劑。
24.權利要求22所述的方法，其中組合物製備步驟包括使用5份滅活脊髓灰質炎疫苗比1份破傷風類毒素和1份傷寒VI多糖疫苗。
25.權利要求19所述的方法，其中組合物施用步驟包括以皮下注射方式施用組合物。
26.權利要求25所述的方法，其中組合物施用步驟包括施用約70毫升組合物。
27.權利要求19所述的方法，其中病人所患疾病均以休眠感染觸發的癌細胞複製為特徵，而所涉休眠感染以單鏈線性病毒為特徵。
28.權利要求27所述的方法，其中疾病選自由以下疾病組成的組前列腺癌、腦癌、肺癌、乳腺癌和胰腺癌。
全文摘要
本發明為治療與神經髓鞘脫失相關的疾病，如類風溼性關節炎、顫抖症/帕金森氏症以及多發性硬化症，以及為治療非病毒型癌症提供組合物與方法。通過使用測定劑量的免疫激發劑以及細菌抗原活化劑，患有風溼性關節炎、多發性硬化症、顫抖症/帕金森氏症以及前列腺癌的病人立即受益且無副作用。
文檔編號A61K39/38GK102264384SQ200880132113
公開日2011年11月30日 申請日期2008年10月14日 優先權日2008年9月26日
發明者喬治·納爾遜 申請人:有益健康製藥有限責任公司