一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑及製備方法
2023-05-06 05:28:56 3
一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑及製備方法
【專利摘要】本發明公開了一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑及其製備方法，其所述的製劑是由萘普生腸溶微丸和埃索美拉唑鎂薄膜包衣片裝於同一膠囊，每片埃索美拉唑鎂薄膜包衣片中含埃索美拉唑20mg，每粒膠囊中萘普生腸溶微丸含萘普生375mg或500mg。本發明提供的製備方法為將萘普生和埃索美拉唑鎂分別製成腸溶微丸和片，此方法避免了酸性腸溶材料對埃索美拉唑穩定性的影響，方法設計合理，簡化包衣步驟，工藝簡單，製得萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑的質量穩定，生物利用度高，有重要的經濟價值和社會意義。
【專利說明】一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑及製備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬於醫藥製劑領域，尤其涉及一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑及製備方 法。
【背景技術】
[0002] 萘普生是一種非留體抗炎藥，是一個較老的品種，已經在市場上應用多年，臨床應 用廣泛，可減輕炎症腫脹，解熱，減輕疼痛和改善功能。但是其也有明顯的胃腸道副作用，重 者可導致消化性潰瘍及出血、穿孔等。而埃索美拉唑是預防及治療消化道潰瘍非常出色的 藥物，二者合用可以非常巧妙的解決上述問題。通過一種單獨的膠囊或藥片，可提供一種有 效的疼痛緩解劑和一種嵌入式的質子泵抑制劑，以用於治療伴有NSAID相關性胃潰瘍風險 的關節炎患者。
[0003] 埃索美拉唑鎂是奧美拉唑的S-異構體，通過特異性的靶向作用機制減少胃酸分 泌，為避細胞中脂質泵的特異性抑制劑。用用胃食管反流性疾病；糜爛性反流性食管炎的治 療，已經治癒的食管炎患者放置復發的長期維持治療，還用於與適當的抗菌療法聯合用藥 根除胃潰瘍、十二指腸潰瘍並防止其復發。
[0004] 2010年5月5日美國食品藥品監督管理局（FDA)已批准一種同時含有延釋腸溶型 萘普生（naproxen)和速釋型埃索美拉唑鎂（esomeprazole magnesium)的混合劑量片劑（商 品名為Vimovo,生產商為阿斯利康和Pozen公司）。
[0005] 這種非甾體抗炎藥（NSAID)/質子泵抑制劑的複方製劑適用於緩解骨關節 炎（osteoarthritis)、類風溼性關節炎（rheumatoid arthritis)和強直性脊椎炎 (ankylosing spondylitis)的體徵和症狀，同時在易感患者中可降低因 NSAID引起的胃潰 瘍風險。FDA此次的批准是基於來自PN400-301和PN400-302兩項為期6個月的關鍵性研 究的數據，這些數據顯示，與每天給予2次500mg腸溶型萘普生相比，每天2次使用萘普生/ 埃索美拉唑延釋片可降低內鏡檢查下的胃潰瘍的發生率(分別為4. 1%比23. 1%，和7. 1%比 24. 3% ;兩項研究的P值均小於0. 001)。
[0006] 美國上市的是萘普生埃索美拉唑鎂腸溶片，其製備工藝為：首先製備含有萘普生 的片芯，然後包隔離層、再包腸溶層、再包隔離層、再包埃索美拉唑鎂層、包薄膜衣層(含色 素）等，共計6層。其工藝存在以下不足： (1) 工藝特別複雜，步驟多，需要控制的參數相對較多； (2) 片芯包腸溶衣比較難包均勻，片有稜邊，往往會比片麵包衣膜薄，影響腸溶效果； (3) 埃索美拉唑鎂對酸不穩定，而腸溶材料呈酸性，故對腸溶層和埃索美拉唑層之間的 隔離層要求較高。
[0007] 國內尚無此品種上市，臨床數據已證明該複方製劑的在臨床上的明顯優勢，本發 明為滿足臨床需求，填補該產品空白，提供一種簡單易操作的製備方法。
【發明內容】
[0008] 本發明的目的就在於克服以上不足，提供一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑。本 發明提供的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑，是一種膠囊劑，膠囊中裝有埃索美拉唑鎂薄膜 衣片和萘普生腸溶微丸，每片埃索美拉唑鎂薄膜衣片含埃索美拉唑20mg，每粒膠囊中萘普 生腸溶微丸含萘普生375mg或500mg。
[0009] 所述的每片埃索美拉唑鎂薄膜衣片由下列重量的成分組成： 埃索美拉唑鎂（以埃索美拉唑計） 20mg 微晶纖維素 15-25mg 羥丙甲基纖維素 l_3mg 二氧化鈦 0· 4-1. 2mg 滑石粉 0· 5-1. 0 mg 硬脂酸鎂 0· 2-0. 6mg 所述的每粒膠囊中萘普生腸溶微丸由下列重量的成分組成： 萘普生 375mg 微晶纖維素 50-100mg 交聯羧甲基纖維素鈉 2-20mg 聚維酮 5-15mg 腸溶包衣材料 100mg-140mg 或者所述的每粒膠囊中萘普生腸溶微丸由下列重量的成分組成： 萘普生 500mg 微晶纖維素 50-100mg 交聯羧甲基纖維素鈉 2-20mg 聚維酮 5-15mg 腸溶包衣材料 140mg-180mg 如上所述的腸溶包衣材料由下列重量的成分組成： EUDRAGIT? L30D-55 100mg 朽1檬酸三乙酯 3mg 單硬脂酸甘油脂 1. 5mg 吐溫 80 0. 6mg 本發明的另一個目的是提供一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑的製備方法，通過以下 步驟實現： 1.埃索美拉唑鎂薄膜衣片： 1) 稱取適量的羥丙甲基纖維素加入適量的水中攪拌至溶解，配製成3%羥丙甲基纖維 素水溶液，作為粘合劑備用； 2) 分別稱取埃索美拉唑鎂、微晶纖維素，並依次過80目篩，混合混勻； 3) 向混合粉中加入上述粘合劑，制軟材，過40目制溼顆粒； 4) 將溼顆粒置於40°C條件下，乾燥，30目篩整粒； 5) 稱取處方量的硬脂酸鎂與上述顆粒混合均勻； 6) 按每片含埃索美拉唑20mg的規格壓片，得埃索美拉唑鎂素片； 7) 稱取適量的羥丙甲纖維素加入適量水中攪拌至溶解，再加入適量的滑石粉和二氧化 鈦，攪拌至均勻分散，作為包衣液備用； 8)將埃索美拉唑素片置於包衣鍋中，調節鍋體轉速、進風溫度等參數開始預熱至約 40°C，開啟包衣，至包衣液噴完為止，繼續乾燥，即得埃索美拉唑鎂薄膜包衣片。
[0010] 2.萘普生腸溶微丸： 1) 取處方量的聚維酮加入適量的水中攪拌至溶解，配製成5%的聚維酮水溶液，作為潤 溼劑，備用； 2) 萘普生微粉化處理，處方量稱取萘普生、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉依次過80 目篩，並混合均勻； 3) 向混合粉中加入上述潤溼劑，制軟材； 4) 採用擠出滾圓進行製備萘普生小丸； 5) 將上述小丸置於50°C條件下乾燥； 6) 配製腸溶包衣液：稱取處方量的檸檬酸三乙酯和吐溫80,再加入約2/3的熱水均 質，同時加入處方量的單硬脂酸甘油脂，繼續均質約20min，冷卻至室溫，再與EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速攪拌，持續攪拌至包衣結束； 7) 將萘普生小丸置於流化床中，設置風機頻率、進風溫度等參數，開啟包衣，包衣過程 在關注小丸狀態，包衣液噴完後，繼續乾燥15_30min，即得萘普生腸溶微丸。
[0011] 3.膠囊的製備 將上述製得的埃索美拉唑鎂薄膜包衣片和萘普生腸溶微丸裝於同一膠囊中，即得本 品。
[0012] 本發明的萘普生採用小丸工藝，包衣均勻，即使有少量小丸腸溶衣沒包好，也不會 影響整體腸溶效果，萘普生腸溶微丸進入體內有利於藥物在胃腸道內的分布，提高藥物的 生物利用度；本發明中將萘普生和埃索美拉唑鎂分別製成腸溶微丸和薄膜包衣片，避免了 酸性腸溶材料對埃索美拉唑穩定性的影響。本發明在現有的輔料和生產條件下，提供一種 降低生產成本，制定簡單易行的製備萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑的方法，能夠適於大規 模的工業化生產，製備獲得的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑具有良好的生物利用度和藥品 穩定性。
【具體實施方式】
[0013] 下面通過具體實施例對本發明做進一步的說明，但實施例是本發明的優選方案， 本發明並不為實施例所限制。
[0014] 實施例1萘普生腸溶微丸的製備 含藥丸： 萘普生 375g 微晶纖維素 50g 聚維酮K30 10g 交聯羧甲基纖維素鈉 5g 純化水 190g。
[0015] 腸溶微丸： 含藥丸 440g EUDRAGIT? L30D-55 440g 單硬脂酸甘油脂 6. 6g 吐溫-80 0. 26g 檸檬酸三乙酯 13. 2g 純化水 440g 製成 1000粒。
[0016] 製備方法如下： ① 取處方量的聚維酮加入適量的水中攪拌至溶解，配製成5%的聚維酮水溶液，作為潤 溼劑，備用； ② 萘普生微粉化處理，處方量稱取萘普生、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉依次過80 目篩，並混合均勻； ③ 向混合粉中加入上述潤溼劑，制軟材，根據擠出要求控制軟材溼度； ④ 向混合粉中加入上述潤溼劑，至軟材； ⑤ 將上述小丸置於50°C條件下乾燥，過篩後，得含藥丸； ⑥ 配製腸溶包衣液：稱取處方量的檸檬酸三乙酯和吐溫80,再加入約2/3的熱水均 質，同時加入處方量的單硬脂酸甘油脂，繼續均質約20min，冷卻至室溫，再與EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速攪拌，持續攪拌至包衣結束； ⑦ 將含藥丸置於流化床中，預熱至物料溫度為20?30°C，開始噴灑隔離包衣液液，通 過調節進風溫度、風機頻率、噴液速度的參數，使小丸呈流化狀態，且不粘結，至包衣液噴 完，包衣結束，繼續乾燥10?30min，出料，即得萘普生腸溶微丸。
[0017] 檢驗結果見表1。 表：U'
[0018]
【權利要求】
1. 一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑，其特徵在於，製劑形式為膠囊劑，膠囊中裝有埃 索美拉唑鎂薄膜衣片和萘普生腸溶微丸， 所述的每片埃索美拉唑鎂薄膜衣片由下列重量的成分組成： 埃索美拉唑鎂 20mg 微晶纖維素 15-25mg 羥丙甲基纖維素 l_3mg 二氧化鈦 0· 4-1. 2mg 滑石粉 0· 5-1. 0 mg 硬脂酸鎂 0.2-0.6mg ; 所述的每粒膠囊中萘普生腸溶微丸由下列重量的成分組成： 萘普生 375mg 微晶纖維素 50-100mg 交聯羧甲基纖維素鈉 2-20mg 聚維酮 5-15mg 腸溶包衣材料 100mg-140mg 其中埃索美拉唑鎂以埃索美拉唑計。
2. 根據權利要求1所述的一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑，其特徵在於，其中的每 粒膠囊中萘普生腸溶微丸由下列重量的成分組成： 萘普生 500mg 微晶纖維素 50-100mg 交聯羧甲基纖維素鈉 2-20mg 聚維酮 5-15mg 腸溶包衣材料 140mg-180mg。
3. 根據權利要求1或2所述的一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑，其特徵在於， 所述的腸溶包衣材料由下列重量的成分組成： EUDRAGIT? L30D-55 lOOmg 朽1檬酸三乙酯 3mg 單硬脂酸甘油脂 1. 5mg 吐溫 80 0. 6mg。
4. 權利要求1-3任一所述的一種萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑的製備方法，其特徵在 於：通過以下步驟實現： (1)埃索美拉唑鎂薄膜衣片製備 (a) 稱取適量的羥丙甲基纖維素加入適量的水中攪拌至溶解，配製成3%羥丙甲基纖維 素水溶液，作為粘合劑備用； (b) 分別稱取埃索美拉唑鎂、微晶纖維素，並依次過篩，混合混勻； (c) 向混合粉中加入上述粘合劑，制軟材，製得溼顆粒； (d) 將溼顆粒置於40°C條件下，乾燥，整粒； (e) 稱取處方量的硬脂酸鎂與上述顆粒混合均勻； (f) 按每片含埃索美拉唑20mg的規格壓片，得埃索美拉唑鎂素片； (g) 稱取適量的羥丙甲纖維素加入適量水中攪拌至溶解，再加入適量的滑石粉和二氧 化鈦，攪拌至均勻分散，作為包衣液備用； (h) 將埃索美拉唑素片置於包衣鍋中，調節鍋體轉速、進風溫度等參數開始預熱至約 40°C，開啟包衣，至包衣液噴完為止，繼續乾燥，即得埃索美拉唑鎂薄膜包衣片； (2)萘普生腸溶微丸製備 (a) 取處方量的聚維酮加入適量的水中攪拌至溶解，配製成5%的聚維酮水溶液，作為 潤溼劑，備用； (b) 萘普生微粉化處理，處方量稱取萘普生、微晶纖維素、交聯羧甲纖維素鈉依次過篩， 並混合均勻； (c) 向混合粉中加入上述潤溼劑，制軟材； (d) 採用擠出滾圓進行製備萘普生小丸； (e) 將上述小丸置於50°C條件下乾燥； (f) 配製腸溶包衣液：稱取處方量的檸檬酸三乙酯和吐溫80,再加入約2/3的熱水均 質，同時加入處方量的單硬脂酸甘油脂，繼續均質約20min，冷卻至室溫，再與EUDRAGIT? L30D-55混合，慢速攪拌，持續攪拌至包衣結束； (g) 將萘普生小丸置於流化床中，設置風機頻率、進風溫度等參數，開啟包衣，包衣過程 在關注小丸狀態，包衣液噴完後，繼續乾燥15_30min，即得萘普生腸溶微丸。
5. (3)膠囊的製備 將步驟（1)所製得的埃索美拉唑鎂薄膜包衣片和步驟（2)所製得的萘普生腸溶微丸裝 於同一膠囊中，即得。
6. 根據權利要求1所述的萘普生埃索美拉唑鎂腸溶製劑，其特徵在於，每粒膠囊中 每片埃索美拉唑鎂薄膜包衣片含埃索美拉唑20mg，每粒膠囊中萘普生腸溶微丸含萘普生 375mg 或 500mg。
【文檔編號】A61P29/00GK104208039SQ201410422265
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2014年8月26日 優先權日:2014年8月26日
【發明者】姚成志, 姜新東, 石曉寶, 潘冰 申請人:杭州新諾華醫藥有限公司