一種治療痔瘡的外用藥物組合物及其製備方法

2023-05-06 08:52:26

專利名稱：一種治療痔瘡的外用藥物組合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物組合物及其製備方法和質量控制方法，特別涉及一種治療痔瘡及肛門手術後出現的局部腫脹、疼痛、出血的外用藥物組合物及其製備方法和質量控制方法。
背景技術：
痔瘡是直腸末端黏膜下和肛管皮膚下的直腸靜脈絲發生擴大、曲張所形成的柔軟的靜脈團。臨床上分為內痔、外痔和混合痔。痔瘡是常見、多發性疾病。國內普查的報告表明痔的發病率達51.96％，而成人佔70％。痔瘡在國外的發病率也達56.7％。中醫理論認為痔的發病為陰陽失調，臟腑氣血虛損，再加溼、熱、風、燥等作用，以及情志內傷，飲食起居職業等影響，致使氣血失調，經絡阻滯，淤血濁氣下注，結聚肛門，衝發為痔。
目前國內外對痔瘡的治療方法很多。有藥物治療(如口服、敷藥、塞藥、燻洗等)，高新技術(如雷射、微波、紅外線、電子等)，注射療法，手術療法等。因高新技術、注射療法、手術療法等有條件限制，故而多數痔瘡患者仍需藥物治療。常用的西藥如抗生素，止血、止痛藥。在內痔的治療上，注射療法已使用了近100年，對早期病例和止血有效，但對嚴重的晚期內痔無效。紅外線凝固療法作用與注射療法相似，但有繼發性出血的危險。膠圈套扎法方法簡便，偶有疼痛、水腫和出血，但復發率高。由於有關痔瘡的病理因素不明。西醫保守療法多取對症治療，如服用止痛，止血、消炎等藥以緩解症狀。中醫藥辨證論治治療內痔取得了較為有效的療效，但辨證分型混亂，難於重複驗證，而且缺乏統一的診斷標準，不利於治療的規範化。從目前臨床治療痔瘡的療效來看，以專方為主隨症加減的效果較好，但劑型在使用上受到限制，不利於大範圍的長期治療，因此在專方基礎上篩選高效藥製成劑型簡便的成方成藥，是臨床的需要。

發明內容
本發明目的在於提供一種外用藥物組合物及其製備方法，本發明另一目的在於提供該藥物組合物的質量控制方法及用途。
本發明目的是通過如下技術方案實現本發明藥物組合物的原料藥組成為黃連150-280重量份 白蘞150-280重量份 五倍子350-700重量份 鬱金300-550重量份 乳香40-65重量份。
上述原料藥的優選重量配比如下黃連212重量份 白蘞231.6重量份 五倍子565.5重量份 鬱金463重量份 乳香53重量份；黃連160重量份 白蘞170重量份 五倍子360重量份 鬱金540重量份 乳香60重量份或黃連270重量份 白蘞260重量份 五倍子690重量份 鬱金310重量份 乳香45重量份。
上述本發明藥物組合物還可以加入如下重量份的冰片由六味原料藥組成冰片15-30重量份；優選重量配比分別為冰片21重量份；冰片27重量份或冰片16重量份。
本發明藥物組合物原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝，製成臨床可接受的栓劑、軟膏劑、燻洗劑或泡騰片等外用製劑。
本發明藥物組合物還可以加入如下重量份的半合成脂肪酸酯製成栓劑半合成脂肪酸酯1200-1500重量份；優選重量配比如下半合成脂肪酸酯1286重量份；半合成脂肪酸酯1213重量份或半合成脂肪酸酯1428重量份。
本發明藥物組合物栓劑的製備工藝如下取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加4-8倍量的水煎煮2-4次，每次煎煮1-2小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至60℃相對密度為1.08-1.12的清膏；五倍子加5-9倍量水煎煮2-4次，每次煎煮0.5-1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.08-1.12的清膏，合併上述清膏；在進風溫度為150-160℃，出風溫度80-90℃條件下噴霧乾燥，與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯，置於蒸發皿中，水浴40±2℃熔化，加入上述細粉，再加入冰片，混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，製成栓劑。
本發明藥物組合物栓劑的優選製備方法如下取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.10的清膏，合併上述清膏，在進風溫度為155℃，出風溫度85℃條件下噴霧乾燥，與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯，置於蒸發皿中，水浴40℃溶化，加入上述細粉，再加入冰片混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，分裝，製成栓劑。
本發明藥物組合物的質量控制方法包括如下鑑別和/或含量測定鑑別包括如下方法中的一種或幾種A、取本發明栓劑2g，研碎，加60-90℃石油醚15-25ml，超聲處理4-6分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇15-25ml，超聲處理10-20分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃連對照藥材50mg，加甲醇2.5-7.5ml，超聲處理10-20分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.3-0.7mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點子同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4-10∶1∶1-3為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取本發明栓劑4g，加水30-50ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1-2，用乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝4-8∶3-5∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
質量控制方法中的含量測定如下色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝40-50∶15-25∶25-30為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本藥物組合物栓劑，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝75-125∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝75-125∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液10-20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物栓劑每克含黃連以鹽酸小檗鹼C20H18ClNO4計，不得少於6mg。
本發明藥物組合物的質量控制方法優選如下鑑別和/或含量測定鑑別包括如下方法中的一種或幾種A、取本發明栓劑2g，研碎，加75℃石油醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇20ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃連對照藥材50mg，加甲醇5ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取本發明栓劑4g，加水40ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1.5，用乙醚提取2次，每次20ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本發明栓劑20g，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝100∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝100∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液15μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明栓劑每克含黃連以鹽酸小檗鹼C20H18ClNO4計，不得少於6mg。
本藥物組合物以白蘞苦寒清洩、辛散消腫，清熱解毒，消癰散結；黃連清熱燥溼、瀉火解毒；乳香行氣通絡，活血散淤，消腫止痛，氣行則營衛暢通，營衛通暢則邪無滯留，使淤去、腫消、痛止；鬱金味辛能散能行，既能活血，又能行氣解鬱而達止痛之效，同時辛苦而性寒，能順氣降火而涼血止血；鬱金配五倍子，收澀固澀的同時有化淤之力，使血止而無留淤之弊；冰片芳香，闢邪惡、散風溼；諸藥合用，共湊清熱、止血、消炎、止痛之功。藥效學實驗表明①本藥物組合物栓劑有明顯的抗炎作用。可明顯抑制蛋清引起的大鼠足蹠腫脹以及由二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹；抑制小鼠腹腔毛細血管通透性增高。②本藥物組合物栓劑有一定的鎮痛作用。能明顯提高小鼠的熱板痛閾值；可明顯減少醋酸誘發小鼠的扭體反應次數。③本藥物組合物栓劑具有一定的止血作用。可縮短小鼠出血時間、凝血時間以及尾尖局部止血時間。④本藥物組合物栓劑對臨床分離常見革蘭氏陽性、陰性致病菌具有抗菌活性。其最低抑菌濃度MIC值範圍是0.125-125mg生藥/ml。急性毒性實驗表明本藥物組合物栓劑有很大的安全範圍。局部刺激性實驗研究表明本藥物組合物栓劑在0.17g原生藥/公斤的劑量下對家兔直腸無刺激性作用。
本發明質量控制方法依據實驗結果表明其重複性好，儀器精密度良好；本藥物組合物穩定性和重現性良好，超聲提取效率較高、分離好。提取工藝條件基本穩定，具重複性。工藝連續生產的穩定性好，工藝條件合理可行。同時本發明藥物組合物栓劑以正確的直腸給藥方法可達到發揮全身作用的理想效果，與口服比較其特點突出一是直腸吸收可避免肝臟的首過效應，減少對肝臟的毒副作用。二是藥物不受胃腸pH、酶的影響，在直腸吸收較口服幹擾小。三是直腸給藥快速、有效，適合於不能或不願吞服藥物的患者與老人和兒童。且栓劑使用、攜帶、運輸均很方便。
下面實驗例用於進一步說明但不限於本發明。
實驗例1本藥物組合物栓劑的抗炎實驗1.本藥物組合物栓劑對蛋清致大鼠足蹠腫脹的影響取體重130-170g健康SD大鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將大鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、強的松陽性對照組(3.23mg/kg)及賦型組六個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以2.0毫升/100g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻大鼠給以基質(0.26g基質/公斤)。給藥後以小夾子夾住大鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥後1h於每隻大鼠左腳掌皮下注射10％新鮮蛋清0.05ml致炎。並於致炎後30min、60min、120min、240min後以排水法測鼠爪體積，與致炎前體積進行比較。以致炎後體積減去致炎前體積計算腫脹度，數據進行統計分析。見表1。
表1本藥物組合物栓劑對蛋清所致大鼠足蹠腫脹的影響

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑可明顯抑制蛋清引起的大鼠足蹠腫脹。本藥物組合物栓劑高、中劑量組能使大鼠30min、60min、120min腫脹度較生理鹽水對照組顯著降低(P＜0.001)，小劑量本藥物組合物栓劑可使大鼠30min、60min、120min腫脹度較對照組顯著下降(P＜0.05)。本藥物組合物栓劑高、中、低劑量組能使大鼠240min腫脹度較對照組顯著下降(P＜0.05)。賦型劑作用與生理鹽水相似，未能抑制炎症反應(P＞0.05)。表明本藥物組合物栓劑可以抑制實驗性早期炎症的發展，促進其消退。
2.本藥物組合物栓劑對小鼠腹腔毛細血管通透性增高的影響，取體重18-22g健康KM小鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、消炎痛陽性對照組(11.36mg/kg)及賦型組(0.36g基質/公斤)六個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0.3毫升/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻小鼠給以基質(0.36g/公斤)。給藥後以小夾子夾住小鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥後1h，每隻小鼠由尾靜脈注入0.5％伊文氏蘭生理鹽水溶液0.1ml/10g體重後，立即腹腔注射0.6％冰醋酸生理鹽水溶液0.2ml/只。20分鐘後脫頸處死動物，剪開腹部皮膚肌肉，用6ml生理鹽水分數次洗滌腹腔，吸管吸出洗滌液，合併後加入生理鹽水至10ml，3000rpm離心15min，取上清液至590nm比色測定OD值。所得的數據進行統計分析。見表2。
表2本藥物組合物栓劑對小鼠腹腔毛細血管通透性的影響(X±S)

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑高、中劑量組小鼠腹腔洗滌液較生理鹽水對照組腹腔洗滌液OD值顯著下降(P＜0.01，P＜0.05)，表明其能明顯抑制H+所致的小鼠腹腔毛細血管通透性的增高。賦型劑組小鼠腹腔洗滌液則與生理鹽水對照組腹腔洗滌液OD值相近(P＞0.05)。
3.本藥物組合物栓劑對小鼠由二甲苯所致耳廓腫脹的影響取體重18-22g健康KM小鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、消炎痛陽性對照組(11.36mg/kg)及賦型組(0.36g/公斤)六個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0.3毫升/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻小鼠給以基質(0.36g/公斤)。給藥後以小夾子夾住小鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥後30min，將二甲苯滴於小鼠右耳致炎，15min後處死小鼠，用打孔器在小鼠左右雙耳相同部份打孔，並分別稱重兩側耳片，兩耳片重量之差即為腫脹度，計算腫脹率和腫脹抑制率。見表3。
表3本藥物組合物栓劑對小鼠由二甲苯所致耳廓腫脹的影響(X±S)

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑可明顯抑制由二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹。其中以高劑量組作用最強，較生理鹽水對照組腫脹度顯著降低(P＜0.01)。本藥物組合物栓劑中、低劑量組腫脹度也較生理鹽水對照組有顯著降低(P＜0.05)。而賦型劑組腫脹度與生理鹽水對照組相比無顯著差異(P＞0.05)。
實驗例2本藥物組合物栓劑的鎮痛實驗1.本藥物組合物栓劑對小鼠熱板反應的影響調節熱板儀使其溫度保持在(55±0.5)℃，取體重18-22g健康雌性KM小鼠若干，每次1隻放在熱板上，小鼠自放在熱板上至出現舔後足所需的時間(秒)作為該鼠的痛域值，凡舔後足時間小於5秒或大於30秒或跳越者棄之不用。篩選出60隻小鼠，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、磷酸可待因陽性對照組(13.64mg/kg)及賦型組(0.36g/公斤)六個組，每組10隻。重複測各組小鼠的正常痛域值，取兩次的平均值作為藥前值。給藥組以0.3毫升/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻小鼠給以基質(0.36g/公斤)，給藥後以小夾子夾住小鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。磷酸可待因灌胃給藥。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥後30min、60min、90min測定各組動物的痛域值。所得的數據進行統計分析。見表4。
表4本藥物組合物栓劑對熱板法引起小鼠痛域反應時間的影響(X±S)

注與藥前痛域相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑高劑量組藥後30min痛域與給藥前相比有顯著增加(P＜0.01)，本藥物組合物栓劑中劑量組藥後30min痛域與給藥前相比也有顯著增加(P＜0.05)。本藥物組合物栓劑高、中劑量組藥後60min痛域與給藥前相比有顯著增加(P＜0.05)。表明本藥物組合物栓劑對小鼠由於熱刺激引起的疼痛反應有鎮痛作用。
2.本藥物組合物栓劑對小鼠醋酸扭體反應的影響取體重18-22g健康KM小鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、磷酸可待因陽性對照組(13.64mg/kg)及賦型組(0.36g/公斤)六個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0.3毫升/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻小鼠給以基質(0.36g/公斤)，給藥後以小夾子夾住小鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。磷酸可待因灌胃給藥。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥後1h，每隻小鼠腹腔注射0.5％醋酸0.2ml/只。觀察15分鐘內每隻小鼠出現的扭體反應(腹部內凹、伸展後肢、臀部抬高)次數，計算各組扭體反應抑制率。見表5。
表5本藥物組合物栓劑對小鼠醋酸扭體反應的影響(X±S)

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑可明顯減少由醋酸所致的小鼠扭體反應次數。其中以高劑量組作用最強，較生理鹽水對照組小鼠扭體次數顯著降低(P＜0.01)。本藥物組合物栓劑中、低劑量組小鼠扭體次數也較生理鹽水對照組有顯著降低(P＜0.05)。而賦型劑組腫脹度與生理鹽水對照組相比無顯著差異(P＞0.05)。表明本藥物組合物栓劑對化學刺激所致的小鼠的疼痛反應有一定的抑制作用。
實驗例3本藥物組合物栓劑的止血實驗1.本藥物組合物栓劑對小鼠出凝血時間的影響取體重18-22g健康KM小鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、雲南白藥陽性對照組(0.30g/kg)及賦型組(0.36g/公斤)六個組，每組10隻，雌雄各半。給藥組以0.3毫升/10g體重相同體積分別灌以上述劑量的藥物溶液至直腸，生理鹽水對照組給以等體積的生理鹽水，賦型劑組每隻小鼠給以基質(0.36g/公斤)。給藥後以小夾子夾住小鼠肛門以防藥物外溢，1h後取下。每日1次，連續給藥7天。於末次給藥1h後，用內徑1mm的毛細玻管插入小鼠眼眶內眥靜脈叢採血，至毛細玻管內血柱達5cm，然後每隔30s折斷1小節，記錄從採血起至折斷毛細玻管出現血凝絲時的時間(即凝血時間)；同時，距尾尖6mm處斷尾，每隔30s用濾紙吸去血滴1次，記錄自斷尾起至用濾紙吸至無血時的時間(即出血時間)。數據進行統計分析。見表6。
表6本藥物組合物栓劑對小鼠出、凝血時間的影響(X±S)

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑高劑量能使小鼠出血時間縮短，其與生理鹽水對照組相比有顯著差異(P＜0.01)。同時，本藥物組合物栓劑高、中劑量均可縮短小鼠的凝血時間(P＜0.01，P＜0.05)。表明本藥物組合物栓劑對小鼠體內模型有較明顯的止血作用。
2.本藥物組合物栓劑對小鼠尾尖局部止血的影響取體重18-22g健康KM小鼠60隻，實驗前適應性飼養3天，將小鼠隨機分為生理鹽水對照組、本藥物組合物栓劑高劑量組(1.00g原生藥/公斤)，本藥物組合物栓劑中劑量組(0.50g原生藥/公斤)、本藥物組合物栓劑低劑量組(0.25g原生藥/公斤)、雲南白藥陽性對照組(0.30mg/kg)及賦型組(0.36g/公斤)六個組，每組10隻，雌雄各半。實驗時將小鼠放入固定器內，在距尾尖1.0cm處以刀片截斷，立即浸入37℃生理鹽水或不同的藥液中，立即開始計時，5min後每隔30秒觀察一次，直到不再出血為止，為其出血時間，結果進行統計分析。見表7。
表7本藥物組合物栓劑對小鼠尾尖局部止血的影響(X±S)

注與對照組相比，「*」P＜0.05；「**」P＜0.01；「***」P＜0.001實驗結果表明本藥物組合物栓劑高、中劑量均可縮短小鼠尾尖局部出血的時間，其與生理鹽水對照組相比有顯著差異(P＜0.01，P＜0.05)。說明本藥物組合物栓劑具有較明顯的局部止血作用。
實驗例4本藥物組合物栓劑的抑菌實驗採用瓊脂二倍稀釋法測定本藥物組合物栓劑對受試菌株的最低抑菌濃度(MIC)。按原生藥含量精確稱取上述兩種製劑，加至40ml融化的瓊脂培養基(融化至50℃)，混勻，從中吸出20ml至滅菌平皿內，餘下的20ml瓊脂中再添加入20ml無藥瓊脂混勻，再從中吸出20ml至下一個平皿內，以此類推，製備含藥終濃度為1000，500，250，125……0.03mg原生藥/ml的系列平皿，冷卻後再分別用多點接種儀(Denley A400)於各平皿表面接種細菌，菌液終濃度為105CFU/ml。置入37℃中培養18-24小時，觀察結果，以無細菌生長平皿內藥物的最低濃度為該菌的最低抑菌濃度(MIC)。左旋氧氟沙星的終濃度為128，64，32……0.03μg/ml。
表8本藥物組合物栓劑體外抗菌譜(MIC)


由表8可知本藥物組合物栓劑對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感桿菌、產氣桿菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌均有抗菌活性。MIC值範圍是0.125-125mg生藥/ml。
①本藥物組合物栓劑對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、流感桿菌、產氣桿菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌的抗菌活性較好，MIC值範圍是0.25-31.2mg生藥/ml。
②本藥物組合物栓劑對變形桿菌抗菌作用最佳，MIC值範圍是0.125-1mg生藥/ml。
實驗例5含量測定1.流動相的選擇及系統適應性實驗色譜柱Diamonsil C18(5μm，250×0.46mm)流動相甲醇∶乙腈∶水(50∶20∶30)(內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸)；流速1ml/min；柱溫30℃；檢測波長346nm。
結果表明，該色譜條件下，色譜峰中，鹽酸小檗鹼峰形對稱，鹽酸小檗鹼與其它組分可基線分離，分離度大於1.5；理論塔板數(N)按鹽酸小檗鹼峰計算，為4000以上。
2.測定波長的選擇將鹽酸小檗鹼對照品甲醇溶液在200-400nm進行波長掃描，結果發現在346nm處有最大吸收，故選擇該波長作為測定波長。
3.供試品溶液製備方法的考察①提取溶劑的選擇選用甲醇-鹽酸(100∶1)作為提取溶劑。
②提取方法的選擇在實驗中比較了回流提取和超聲提取兩種方法，方法如下回流提取法取本藥物組合物栓劑1.1g，精密稱定，置圓底燒瓶中，精密加入甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液150ml，稱重，於熱水浴中溫浸30分鐘，回流提取2小時，冷卻至室溫，再稱定重量，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液補足減失的重量，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續濾液，備用。
超聲提取法取本藥物組合物栓劑1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，超聲處理(頻率40KHz，功率400W)60分鐘，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續濾液，備用。
表9提取時間對鹽酸小檗鹼的影響

實驗結果表明，超聲提取效率比回流提取高，故本方法選用超聲提取法。
③提取時間的選擇取本藥物組合物栓劑三份，每份1.1g，精密稱定，分別置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，分別超聲處理(頻率40KHz，功率400W)30、60、90分鐘，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續濾液，備用。按擬定的色譜條件進行測定，測定結果見表10。
表10提取時間對鹽酸小檗鹼的影響

結果表明超聲提取60分鐘即可基本提取完全。
綜上所述，供試品製備方法為取重量差異項下的本發明藥物組合物栓劑10粒，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，超聲處理(頻率40KHz，功率400W)1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸(100∶1)混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用微孔濾膜(0.45μm)濾過，取續濾液，即得。
4.陰性溶液的幹擾性實驗在選定的色譜條件下，同時取鹽酸小檗鹼對照品溶液、供試品溶液、缺黃連陰性溶液進樣，結果發現，供試品色譜圖中，在與對照品峰相同保留時間位置上有相同的峰，而陰性溶液無此峰出現。
5.線性範圍的考察分別精密吸取濃度為0.126mg/ml的鹽酸小檗鹼對照品溶液2μl、5μl、10μl、15μl、20μl，注入液相色譜儀，測定其峰面積，測定結果見表11。
表11對照品線性範圍測定結果

以峰面積值(A)對進樣量(C)進行回歸，得標準曲線方程為y＝2939429.69X-25919.46；r＝0.9998。以峰面積值(A)對進樣量(C)作圖，得一直線，結果表明在0.252μg-2.520μg範圍內，鹽酸小檗鹼進樣量與峰面積線性關係良好。
6.精密度實驗精密吸取鹽酸小檗鹼對照品液(0.126mg/ml)10μl注入液相色譜儀，連續進樣5次，測得鹽酸小檗鹼峰面積的相對標準偏差，結果見表12。
表12精密度實驗結果

精密度實驗表明RSD為0.14％，該儀器精密度良好。
7.穩定性實驗對照品溶液穩定性考察取鹽酸小檗鹼對照品液(0.126mg/ml)分別於0、6、12、24、48小時精密吸取10μl注入液相色譜儀，記錄峰面積，測定結果見表13。
供試品溶液穩定性考察取本發明藥物組合物，按照擬定製備方法製備供試品溶液，分別於0小時、4小時、8小時、12小時、24小時精密吸取20μl注入液相色譜儀，記錄峰面積，測定結果見表14。
表13對照品溶液穩定性實驗結果

表14供試品溶液穩定性實驗結果

穩定性實驗表明，對照品溶液在48小時內穩定，供試品溶液在24小時內穩定。
8.重現性實驗取本發明藥物組合物，按擬定的製備方法製備5份供試品溶液，精密吸取20μl注入液相色譜儀，記錄峰面積，計算鹽酸小檗鹼含量，測定結果見表15。
表15重現性實驗

重複性實驗表明採用該方法提取和檢測，重現性良好。
9.加樣回收率實驗取本發明藥物組合物栓劑6份，每份0.55g，精密稱定，分別精密加入鹽酸小檗鹼對照品溶液(2.208mg/ml)1.6、1.6、2.0、2.0、2.4、2.4ml，餘下操作按擬定的供試品製備方法製備加樣回收供試品溶液，精密吸取20μl注入色譜儀中，測定峰面積，結果見表16。
表16加樣回收率實驗

回收率實驗結果表明六次實驗的平均加樣回收率為99.55％，說明供試品溶液的製備及測定方法合理、可行。
實驗例6半合成脂肪酸甘油酯比例篩選設計本藥物組合物栓劑規格為2.0g，形狀為子彈形；將半合成脂肪酸甘油酯與藥物粉末比例設為八個梯度，通過實驗效果來選擇，結果見表17。
表17基質與微粉比例選擇實驗

從表17可以得出，選擇半合成脂肪酸甘油酯∶藥物微粉＝1.8∶1，比例適宜，栓劑成型好，硬度適宜。
下述實施例均能實現上述實驗例所述的效果。
具體實施例方式實施例1軟膏劑的製備黃連212g 白蘞231.6g 五倍子565.5g 鬱金463g 乳香53g。取上述三味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成軟膏劑。
實施例2泡騰片的製備黃連160g 白蘞170g 五倍子360g 鬱金540g 乳香60g 冰片27g。取上述六味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成泡騰片。
實施例3燻洗劑的製備黃連270g 白蘞260g 五倍子690g 鬱金310g 乳香45g 冰片16g。取上述六味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成燻洗劑。
實施例4軟膏劑的製備黃連212g 白蘞231.6g 五倍子565.5g 鬱金463g 乳香53g 冰片21g。取上述六味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成軟膏劑。
實施例5泡騰片的製備黃連270g 白蘞260g 五倍子690g 鬱金310g 乳香45g。取上述三味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成泡騰片。
實施例6燻洗劑的製備黃連160g 白蘞170g 五倍子360g 鬱金540g 乳香60g。取上述三味原料藥，加入常規輔料，按照常規工藝製備成燻洗劑。
實施例7栓劑的製備黃連212g白蘞231.6g 五倍子565.5g鬱金463g乳香53g 冰片21g半合成脂肪酸酯1286g。
取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.10的清膏，合併上述清膏，在進風溫度為155℃，出風溫度85℃條件下噴霧乾燥，與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯，置於蒸發皿中，水浴40℃溶化，加入上述細粉，再加入冰片混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，分裝，製成栓劑，每粒2g。用量用法為外用，一次1粒，一日2次。
實施例8栓劑的製備黃連160g 白蘞170g 五倍子360g鬱金540g 乳香60g冰片27g半合成脂肪酸酯1213g。
取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加5倍量的水煎煮4次，每次煎煮1小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至至60℃相對密度為1.09的清膏；五倍子加8倍量水煎煮2次，每次煎煮0.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.11的清膏，合併上述清膏；在進風溫度為151℃，出風溫度82℃條件下噴霧乾燥，粉末與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯置於蒸發皿中，水浴39℃溶化，加入上述細粉，再加入冰片細粉，混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，分裝，製成栓劑，每粒2g。用量用法為外用，一次1粒，一日2次。
實施例9栓劑的製備黃連270g 鬱金310g五倍子690g乳香45g 白蘞260g冰片16g半合成脂肪酸酯1428g。
取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加7倍量的水煎煮2次，每次煎煮2小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至至60℃相對密度為1.11的清膏；五倍子加6倍量水煎煮4次，每次煎煮0.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.09的清膏，合併上述清膏；在進風溫度為159℃，出風溫度88℃條件下噴霧乾燥，粉末與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯置於蒸發皿中，水浴41℃溶化，加入上述細粉，再加入冰片細粉，混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，分裝，每粒2g。用量用法為外用，一次1粒，一日2次。
實施例10栓劑的質量控制方法鑑別方法A、取實施例4栓劑1粒，研碎，加60-90℃石油醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇20ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃連對照藥材50mg，加甲醇5ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取實施例4栓劑2粒，加水40ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1-2，用乙醚提取2次，每次20ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
實施例11栓劑的質量控制方法取實施例5的藥物組合物進行含量測定。
色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本藥物組合物栓劑10粒，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝100∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝100∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液10-20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物栓劑每粒含黃連以鹽酸小檗鹼C20H18ClNO4計，不得少於12mg。
實施例12栓劑的質量控制方法鑑別方法A、取實施例6栓劑1粒，研碎，加60-90℃石油醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇20ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃連對照藥材50mg，加甲醇5ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三利溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取實施例6物栓劑2粒，加水40ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1-2，用乙醚提取2次，每次20ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點。
含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝42∶23∶27為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本藥物組合物栓劑10粒，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝80∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝120∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液10-20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物栓劑每粒含黃連以化學方程式為C20H18ClNO4的鹽酸小檗鹼計，不得少於12mg。
實施例13栓劑的質量控制方法鑑別方法A、取實施例4物栓劑2g，研碎，加60-90℃石油醚17ml，超聲處理6分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇23ml，超聲處理12分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃連對照藥材50mg，加甲醇2.6ml，超聲處理18分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.4mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4∶1∶3為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝48∶16∶29為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品適量，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本藥物組合物栓劑10粒，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝122∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝80∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液10-20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明藥物組合物栓劑每粒含黃連以化學方程式為C20H18ClNO4的鹽酸小檗鹼計，不得少於12mg。
權利要求
1.一種治療痔瘡的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃連150-280重量份 白蘞150-280重量份 五倍子350-700重量份鬱金300-550重量份 乳香40-65重量份。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃連212重量份 白蘞231.6重量份 五倍子565.5重量份 鬱金463重量份 乳香53重量份。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃連160重量份 白蘞170重量份 五倍子360重量份 鬱金540重量份 乳香60重量份。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成為黃連270重量份 白蘞260重量份 五倍子690重量份 鬱金310重量份 乳香45重量份。
5.如權利要求1、2、3或4所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物還加入如下重量份的原料藥冰片15-30重量份。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物加入的原料藥為冰片21重量份。
7.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物加入的原料藥為冰片27重量份。
8.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物加入的原料藥為冰片16重量份。
9.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物還加入半合成脂肪酸酯1200-1500重量份。
10.如權利要求6、7或8所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物還加入半合成脂肪酸酯1200-1500重量份。
11.如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成中還加入半合成脂肪酸酯1286重量份。
12.如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成中還加入半合成脂肪酸酯1213重量份。
13.如權利要求10所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物的原料藥組成中還加入半合成脂肪酸酯1428重量份。
14.如權利要求1、2、3、4、6、7或8所述的藥物組合物，其特徵在於該藥物組合物加入常規輔料，按照常規工藝製備成外用栓劑、噴霧劑、軟膏劑、燻洗劑或泡騰片。
15.如權利要求9、11、12或13所述的藥物組合物栓劑的製備方法，其特徵在於該方法為取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加4-8倍量的水煎煮2-4次，每次煎煮1-2小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至60℃相對密度為1.08-1.12的清膏；五倍子加5-9倍量水煎煮24次，每次煎煮0.5-1小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.08-1.12的清膏，合併上述清膏；在進風溫度為150-160℃，出風溫度80-90℃條件下噴霧乾燥，與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯，置於蒸發皿中，水浴40±2℃熔化，加入上述細粉，再加入冰片，混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，製成栓劑。
16.如權利要求15所述的藥物組合物栓劑的製備方法，其特徵在於該方法為取黃連、乳香粉碎成細粉，再粉碎成微粉，冰片研成細粉，備用；鬱金、白蘞加6倍量的水煎煮3次，每次煎煮1.5小時，濾過，合併上述濾液，濃縮至60℃相對密度為1.20，放冷，加入乙醇使之含醇量成為60％，靜置14小時，濾過，回收乙醇，藥液濃縮至60℃相對密度為1.10的清膏；五倍子加7倍量水煎煮3次，每次煎煮0.5小時，合併煎液，濾過，濾液濃縮至20℃相對密度為1.10的清膏，合併上述清膏，在進風溫度為155℃，出風溫度85℃條件下噴霧乾燥，與黃連、乳香微粉混合，粉碎成細粉；取半合成脂肪酸酯，置於蒸發皿中，水浴40℃溶化，加入上述細粉，再加入冰片混合均勻，澆入栓模中，冷卻，脫模，分裝，製成栓劑。
17.如權利要求9、11、12或13所述的藥物組合物的質量控制方法，其特徵在於該方法包括如下鑑別和/或含量測定中的一種或幾種鑑別A、取本發明栓劑2g，研碎，加60-90℃石油醚15-25ml，超聲處理4-6分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇15-25ml，超聲處理10-20分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃連對照藥材50mg，加甲醇2.5-7.5ml，超聲處理10-20分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.3-0.7mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝4-10∶1∶1-3為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取本發明栓劑4g，加水30-50ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1-2，用乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝4-8∶3-5∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝40-50∶15-25∶25-30為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本藥物組合物栓劑20g，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝75-125∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇鹽酸＝75-125∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液10-20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明栓劑每克含黃連以鹽酸小檗鹼C20H18ClNO4計，不得少於6mg。
18.如權利要求17所述的藥物組合物的質量控制方法，其特徵在於該方法包括如下鑑別和/或含量測定中的一種或幾種鑑別A、取本發明栓劑2g，研碎，加75℃石油醚20ml，超聲處理5分鐘，濾過，藥渣揮盡溶劑，加甲醇20ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃連對照藥材50mg，加甲醇5ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為對照藥材溶液；再取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml含0.5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以正丁醇-冰醋酸-水＝7∶1∶2為展開劑，展開，取出，晾乾，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同的黃色螢光斑點；在與對照品色譜相應的位置上，顯相同的一個黃色螢光斑點；B、取本發明栓劑4g，加水40ml，溫熱使溶解，冰浴中冷卻，濾過，濾液加鹽酸調pH值至1.5，用乙醚提取2次，每次20ml，合併乙醚液，揮幹，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取沒食子酸對照品，加甲醇製成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各4μl，分別點於同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的矽膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲酸＝6∶4∶1為展開劑，展開，取出，晾乾，噴以2％三氯化鐵乙醇溶液顯色；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點；含量測定色譜條件與系統適用性試驗用十八烷基鍵合相矽膠為填充劑；甲醇∶乙腈∶水＝50∶20∶30為流動相，其中內含0.05mol/L的十二烷基硫酸鈉，0.037mol/L的酒石酸；檢測波長為346nm；理論板數按鹽酸小檗鹼峰計算應不低於4000；對照品溶液的製備精密稱取鹽酸小檗鹼對照品，加甲醇製成每1ml中含0.10mg的溶液，即得；供試品溶液的製備取重量差異項下的本發明栓劑20g，研細，取1.1g，精密稱定，置150ml量瓶中，加甲醇-鹽酸＝100∶1的混合溶液130ml，於熱水浴中溫浸30分鐘，經頻率40KHz，功率400W超聲處理1小時，冷卻至室溫，加甲醇-鹽酸＝100∶1混合溶液稀釋至刻度，搖勻，於-5℃冷藏4小時，取出後迅速濾過，濾液放至室溫，再用0.45μm微孔濾膜濾過，取續濾液，即得；測定法分別精密吸取對照品溶液10μl與供試品溶液15μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發明栓劑每克含黃連以鹽酸小檗鹼C20H18ClNO4計，不得少於6mg。
19.如權利要求1、2、3、4、6、7、8、9、11、12或13所述的藥物組合物在製備治療痔瘡或肛門手術後局部腫脹、疼痛、出血的藥物中的應用。
20.如權利要求5所述的藥物組合物在製備治療痔瘡或肛門手術後局部腫脹、疼痛、出血的藥物中的應用。
21.如權利要求10所述的藥物組合物在製備治療痔瘡或肛門手術後局部腫脹、疼痛、出血的藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開一種治療痔瘡的外用藥物組合物及其製備方法。該組合物主要由黃連、五倍子、白斂等製成。製備方法為以上幾味，取黃連等研成細粉；白蘞等水煎煮，濾過，濃縮為清膏，加乙醇，濾過，回收乙醇，藥液濃縮為清膏；五倍子水煎煮，濾過，濾液濃縮為清膏，與上述清膏合併，乾燥；與上述微粉混合，粉碎成細粉；加入常規輔料，按照常規工藝，製成臨床可接受的任何劑型。本發明還提供了該藥物組合物的質量控制方法及其在製備治療痔瘡及肛門手術後出現的局部腫脹、疼痛、出血的藥物中的用途。
文檔編號A61P9/14GK1872326SQ20061007571
公開日2006年12月6日 申請日期2006年4月18日 優先權日2006年4月18日
發明者張毅, 陳永泰 申請人:陳永泰