掩味的藥用液體製劑的製作方法
2023-05-02 08:02:16 2
專利名稱：掩味的藥用液體製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及有效掩蔽帶有苦味和其它不希望味道的藥物或營養補充劑的不愉快味道的口服液體製劑。更具體地說本發明涉及掩蔽活性劑不愉快味道的反腸溶衣聚合物包衣劑型(reverse enteric polymer coated dosage forms)的液體懸浮劑。這種液體懸浮劑可以在嘴裡吞咽而不產生苦味，然而一旦暴露於胃中形成的pH水平下，這種包衣劑馬上具有生物可吸收性。
背景技術：
藥劑可以採用多種方式給患者施用而口服給藥是最普遍的。藥劑可以作為液體溶液、乳劑或懸浮劑或呈固體形式(如膠囊或片劑)給病人口服。嬰兒、兒童、老人及很多其他的人不能夠吞咽整個片劑和膠囊。因此，在服用的製劑不能夠製成很小的片劑或膠囊的情況下，希望提供呈液體的或可咀嚼形式的藥劑。
很多活性成分，例如抗生素，具有強烈的不愉快味道。當藥劑作為擬整體吞咽的片劑或膠囊配製時，活性成分的味道通常不是問題，因為膠囊可以防止活性成分不與嘴接觸，而片劑可以被包覆以防止片劑在嘴裡的短時間內活性成分與嘴接觸。相比之下，對於液體和咀嚼劑的配製，掩蔽活性劑的不愉快味道特性就是一個極其重要的因素。液體的或咀嚼劑型的可口性對於確保病人遵囑服用是至關重要的。
在某些情況下，液體或咀嚼劑中的活性藥劑的不愉快味道可以通過加入調味劑和甜味劑以改善味道和可口性來克服。但當活性藥劑味道特別強或或特別苦時，例如對於很多抗生素的情形，僅僅加入這類調味成分和甜味劑不足以改善味道和可口性。因此，在液體懸浮劑和咀嚼片的配製中，使用了各種掩蔽味道的包衣組合物。
在美國專利5 599 556披露的液體製劑中，活性成分用自醇溶穀粒蛋白和增塑劑製備的單一外層聚合物包衣包覆。這種包衣設計成一旦這種組合物離開嘴之後迅速降解。
美國專利5 489 436披露了由包覆的藥物製備的咀嚼片，其包衣是「反腸溶衣」型的，設計成在胃裡的低pH值下可以溶解但在嘴裡較高的pH值下具有水相對不溶解性。這種包衣含有甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯和纖維素酯的聚合物摻合物。
當在公開上述與咀嚼片相關的掩蔽味道口服製劑的反腸溶包衣方法時，沒有披露它們在液體製劑中的使用，而掩蔽味道包衣需要在含水環境中保存較長時間。因此需要適合含水液體懸浮劑中的味道被掩蔽的製劑。它在長時間的含水環境中是穩定的並且保持其味道掩蔽性能，而在吞咽和攝食後馬上表現出生物可吸收性。
發明概述本發明提供含有在水性載體中的藥用活性物質的口服液體組合物，其中所述藥用活性物質被味道掩蔽有效量的共混聚合物所包覆，該共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纖維素酯所組成，其中纖維素酯與MM/MAE的聚合物重量比為約40∶60-約90∶10，優選約60∶40。這種液體組合物應用了在胃酸pH值下(通常為約1.0-4.0)可溶解但在嘴裡非酸pH值下相對不溶解的「反腸溶衣」。這種包衣提供藥物的快速釋放和吸收，這在液體製劑形式的情形中是通常人們所希望的。
在優選的實施方案中，本發明的遮蓋味道液體製劑中使用的活性藥劑是抗生素藥、尤其是左氧氟沙星、氧氟沙星和相關的喹諾酮抗生素，以及其它具有不愉快味道的並配製成口服液體給藥的已知抗生素，如頭孢菌素類、大環內酯類抗生素和青黴素等。本發明的液體組合物可以有利地使用其它活性藥劑包括止痛藥如曲馬朵或可待因、抗炎藥如布洛芬、萘普生和其它NSAID藥劑。本發明的液體組合物可以使用的其它活性劑包括胃腸藥、抗組胺藥、減充血劑、抗抑鬱劑、抗精神病藥(anti-psychotics)、抗病毒藥、溶瘤細胞的藥物、疫苗、鎮癲癇劑(例如託吡酯)、平喘藥化合物和解痙劑等。
根據本發明，活性藥劑的顆粒通常用聚合物直接或在造粒後噴霧包衣，然後將包衣後的顆粒與用於口服的在含水液體載體中的其它可藥用添加劑如甜味劑、調味劑等混合。
本發明還涉及通過使用本發明的包衣組合物來掩蔽口服液體藥劑的味道的方法。
發明詳述本發明具體涉及含有不愉快味道藥用活性劑的掩蔽味道的口服液體製劑，其中所述藥用活性劑被反腸溶衣包衣。反腸溶衣在非酸性pH值下(例如在嘴裡)是不水溶解的，但在胃裡的酸性pH值下是溶解的。這些包衣提供的保護層在嘴裡掩蔽活性成分的不愉快味道(因為其在嘴裡的低溶解度)，但在胃裡容易溶解因而提供活性劑在胃裡的快速釋放。反腸溶衣將活性成分包裹住因而有效和穩定地掩蔽住活性劑的味道。
根據本發明，提供一種口服使用的液體組合物，它含有在pH值大於約6.0的液體懸浮劑中的顆粒形式藥用活性劑，每一顆粒含有藥用活性劑芯，任選地與非活性藥用助劑結合；這個芯用掩味有效量的在含水載體中的共混聚合物包衣，所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纖維素酯組成，其中纖維素酯與MM/MAE的聚合物重量比為約60∶40-約70∶30，優選約60∶40。在一個優選的實施方案中，製劑被配製成乾粉，再與水重新構成本發明的液體組合物。
用於包衣的共混聚合物和包覆技術的詳情在美國專利5 489 436中作了描述，本申請用作參考。總的說來，將具有pH值非依賴性溶解度的纖維素乙酸酯成分與具有pH值依賴性溶解度的MM/MAE成分，按照提供所要求的擴散特性的比例進行混合。包衣的擴散和溶解性取決於這兩種成分的比例和被包覆的藥物的理化性能。對於本發明的液體製劑，本發明人發現CE∶MM/MAE的最佳比例，尤其是活性劑是喹諾酮抗生素左氧氟沙星的情況下，分別是大約60∶40-約70∶30。這個比例提供了所要求的擴散特性，即，當活性劑出現在嘴裡時合適的味道被掩蔽而出現在酸性pH值的胃裡時馬上崩解和擴散。這樣獲得的擴散性能給活性劑提供了如同通常液體製劑所希望的合適的迅速生物可吸收性。
如果必要，在包覆之前，尤其是當粒子形狀和大小不規則時，先將活性劑的粒子造粒。待包衣的粒子優選在約3-約500微米的範圍內。塗覆到粒子上的包衣材料的最佳厚度取決於活性劑的理化性能，但通常為約40％-約120％的塗膜。包衣的最優選的比例水平是包衣層與被包覆活性試劑顆粒的重量比約為50％-120％。對於左氧氟沙星，優選的包衣比例水平為顆粒初始重量的約90％-120％，最優選約111％。
聚合物包衣的成分在美國專利5 489 436中作了描述。在這種聚合物包衣中，可以使用很多種纖維素酯。優選的纖維素酯是纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯和纖維素三乙酸酯，纖維素乙酸酯為最優選的。優選的MM/MAE是Rohm Pharma公司以商品名EUDRAGITE-100出售的共混聚合物。它是一種基於甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯和平均分子量150 000的中性甲基丙烯酸酯的共聚物。其它可任選的添加劑如聚乙烯基吡咯烷酮或2-乙烯基吡啶(V)/苯乙烯(S)共聚物可以加入到該共混聚合物包衣中。
製劑的製備可以通過本領域已知的各種包衣技術來完成，包括流化床包衣、傳統的頂部噴霧包衣和溼法造粒技術。優選使用帶有武斯特氏插管(Wurster column insert)的流化床包衣裝置來包衣。在這個工藝中，待包衣的活性劑粒子懸浮於一個產生向上氣流的裝置中，粒子在氣流中運動。氣流穿過細化的霧化包覆材料區域，從而使通過的粒子被包衣，此後被包衣的粒子向上通過武斯特氏柱然後以流態化狀態向下移動，與加熱的流態化氣流逆向，在這裡粒子被乾燥。粒子可以再次進入向上的氣流進一步包衣。
一般說來，聚合物包衣材料被溶解於有機溶劑中使溶液用於流化床包衣工藝中。有很多有機溶劑可以使用，優選丙酮或丙酮甲醇混合物。溶劑在乾燥過程中被除去因而不出現在最終組合物中。在包衣溶液中的聚合物總濃度可以變動，通常在約5-約20％(重量)的範圍內，優選約12％w/w。
一旦得到了乾燥的包衣粒子，將包衣粒子與其它可藥用助劑混合，例如調味劑、甜味劑、增稠劑和著色劑等以製成用於口服液體給藥的本發明組合物。適用的調味劑包括水果汁調味品、薄荷、甘草或泡泡膠調味劑。甜味劑可以是例如大體積的甜味劑如蔗糖或多元醇(例如maltitol、山梨糖醇)和/或強化的甜味劑如糖精、天冬甜素或乙醯舒泛K。製劑可以製成液體，或者在分散前由藥劑師用水再配製的粉末。
在含水液體懸浮劑中，還希望含有鹼化劑以保持反腸溶衣掩味包衣的整體性。可應用於本發明的鹼化劑是在水溶液中並且能夠將水懸浮劑的pH值提升並保持在約5以上的鹼。鹼化劑可以選自任一下列的化合物鹼金屬氫氧化物、磷酸鹽、碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉；氫氧化鎂；氧化鎂；磷酸鎂；碳酸鎂；鹼式碳酸鎂；甘氨酸鎂；矽酸鎂；矽酸鋁鎂；鹼土如膨潤土；沸石；氧化鈣；氫氧化鈣；磷酸鈣；氫氧化鎂鋁；鋁碳酸鎂；碳酸二羥基鋁鈉；氫氧化銨；碳酸氫銨；碳酸銨；乙醇胺；二乙醇胺；三乙醇胺；乙二胺四乙酸四鈉及其水合物等。對於左氧氟沙星的情形，優選碳酸氫鈉。可以使用一種或多種這類的鹼化劑，用量要將懸浮劑的pH值提高到5.0以上。
如所述那樣，本發明掩蔽味道的製劑滿足了液體製劑特殊的要求。根據本發明，提供穩定的製劑，即，在再配製之後至少在治療期間(對於抗生素來說，7-14天)，味道遮蓋性質在″環境中保存下來，同時當產品服用時仍然提供合適的味道遮蓋性。
為了更進一步說明本發明及其優點，給出了下列特定的實施例，應理解這些實施例僅用於具體說明而不是作為本發明範圍的限制。
實施例1用於口服液體給藥的掩蔽味道的左氧氟沙星組合物的製備通過將聚合物加入到丙酮中製備下表1中所列出的聚合物包覆溶液，用於藥用活性劑芯粒子。
表1包衣左氧氟沙星珠粒的百分比組成成分 ％w/w左氧氟沙星9.836Eudragit E 1004.328
纖維素乙酸酯，NF(CA 398-10)6.492丙酮，NFa79.344總計 100.0a丙酮在製備過程中被除去並在最終產品中不出現包衣是在帶有7」武斯特氏插管的Glatt GPCG-3流化床包衣設備中完成的。在兩批次的掩味包衣中，第1和第2批的纖維素乙酸酯與Eudragit E100的聚合物重量比分別是60∶40和70∶30。實際的包衣比例，從效力測定計算，分別是初始量的111％和93％。兩批次的包衣參數和篩析分別列於表2和3中表2使用帶有7」武斯特氏插管的Glatt GPCG-3包衣設備製作的兩批次的包衣左氧氟沙星珠粒的包覆參數批次 批 噴射期間的溫度流化空 噴嘴 霧化隔斷 噴射速率噴射 乾燥 產品幹 粗產規模 進口 產物 排氣 氣檔板 尺寸 氣壓 高 (g/min)時間 時間 燥率(kg) (℃) (℃) (％) (mm) (bar) (inch) (min) (min) 溫度(℃) (％)1 1.2 62-64 25-40 26-31 121.2 3 1 16.8-25.718330 30-42 88.52 1.1 57-64 30-33 26-32 121.2 3 1 16.6-25.315930 30-36 87.4
表3包覆的左氧氟沙星的篩析批次 1 2篩目尺寸(％) (％)＞400.44 0.4340-60 5.61 2.8160-80 18.3614.6880-100 14.8115.01100-140 35.2944.14140-200 19.5916.73＜200 5.91 6.20總計100.0100.0左氧氟沙星顆粒包覆後，將被包覆的顆粒與下表4列出的助劑結合，以形成適用於兒科使用的口服液體組合物。表4當再次配藥時用於形成125和250mg/5mL的左氧氟沙星粉末的定量組成成分 g/5mLg/5mL左氧氟沙 0.125a0.125aEudragit E 1000.05a0.10a纖維素乙酸酯，NF(CA 398-10) 0.075a0.15a碳酸氫鈉，USP 0.02 0.02微晶纖維素+羧甲基纖維素， 0.2750.275NF(Avicel RC591)蔗糖NF(Baker’s Special Granulated) 2.5 2.5NA泡泡膠調味劑(Bubblegum flavor) 0.001 -NA水果汁調味劑(Fruit Punch Flavor)- 0.0075FDC Red#40 0.00015 0.002水適量加到5.0mLb5.0mLba基於100％初始重量的理論包衣比例。實際用量取決於在該批次中所用的包衣左氧氟沙星珠粒的測定效力值。
b水由藥劑師在分散前加入。
實施例2掩味的左氧氟沙星口服液體組合物的溶解度研究使用一種溶解裝置測試按照實施例1所述製備的反腸溶衣左氧氟沙星顆粒。對於兩批次的按照實施例1所述製備的包衣的左氧氟沙星珠粒，溶解度研究在pH為1.2、3和7.5的條件下進行。結果匯總於表5中，表明在pH7.5時活性劑的釋放非常少，而在pH1.2時觀察到了快速釋放。
表5味道遮蓋製劑的溶解度批 理論包衣 劑型 溶液介質 pH劑量/ 在下列時間的溶解百分比次 (％初始量) (900mL) 容器 10 20 30 45 60 90 120(mg) minminminminminminmin1 88包覆的levo珠粒 0.1N HCl 900mL+ 1.225093.75 95.07 95.07 95.25 95.70 94.53 95.00(111％實際量) 相當於250mg 0.1％吐溫20levo1 88包覆的levo珠粒 0.05M KH2PO4/檸檬 3.025047.72 80 77 94.02 98.84 99.59 99.74 99.65(111％實際量) 相當於250mg 酸緩衝液900mL+0.1levo ％吐溫201 88包覆的levo珠粒 0.05M KH2PO4/NaOH 7.52502.81 3.23 3.42 3.68 3.92 4.28 4.81(111％實際量) 相當於250mg 衝液900mL+0.1％吐levo 溫202 76包覆的levo珠粒 0.1N HCl 900mL+ 1.225090.64 99.43 100.83 99.77 100.64 99.40 101.25(93％實際量) 相當於250mg 0.1％吐溫20levo2 76包覆的levo珠粒 0.05M KH2PO4/檸檬 3.025018.66 27.32 35.38 46.98 56.94 75.98 89.01(93％實際量) 相當於250mg 酸緩衝液900mL+0.1levo ％吐溫202 76包覆的levo珠粒 0.05M KH2PO4/NaOH 7.52503.22 3.71 4.06 4.81 5.30 6.20 7.08(93％實際量) 相當於250mg 衝液900mL+0.1％吐levo 溫20數據僅供參考
權利要求
1.口服使用的液體組合物，含有在pH大於約6.0的液體懸浮劑中的顆粒形態的可藥用活性劑，每一顆粒含有藥用活性劑的芯，可以與或不與非活性藥用助劑結合；這個芯用掩味有效劑量的存在於水載體中的共混聚合物包衣，所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和中性甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纖維素酯所組成，其中纖維素酯對MM/MAE的聚合物重量比為約40∶60-約90∶10。
2.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中在顆粒上的包衣的重量含量為被包覆的活性劑顆粒重量的約40％-約120％。
3.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中纖維素酯對MM/MAE的聚合物重量比是約60∶40。
4.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中纖維素酯選自纖維素乙酸酯、纖維素乙酸酯丁酸酯和纖維素三乙酸酯。
5.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中活性劑選自抗生素藥、止痛藥、消炎藥、胃腸藥、抗組胺藥、減充血劑、抗抑鬱劑、抗精神病藥、抗病毒藥、溶瘤細胞的藥物、疫苗、鎮癲癇劑、平喘藥化合物和解痙劑。
6.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中包覆的活性劑顆粒與一種或多種可藥用助劑相混合。
7.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中包覆的活性劑顆粒與一種鹼化劑相混合。
8.權利要求1的口服使用的液體組合物，其中活性劑是左氧氟沙星。
9.權利要求6的口服使用的液體組合物，其中纖維素酯是纖維素乙酸酯而MM/MAE聚合物是EUDRAGIT 100，並且其中纖維素乙酸酯對EUDRAGIT 100的比例是約60∶40-約70∶30。
10.權利要求8的口服使用的液體組合物，其中聚合物的重量比是約60/40。
11.權利要求8的口服使用的液體組合物，其中包衣層重量是顆粒初始重量的約90％-120。
12.權利要求8的口服使用的液體組合物，其中包衣層重量是顆粒始重量的約111％。
13.權利要求8的口服使用的液體組合物，其中被包衣的左氧氟沙星顆粒與一種或多種可藥用助劑相結合。
14.權利要求8的口服使用的液體組合物，其中被包衣的左氧氟沙星顆粒與一種鹼化劑相結合。
15.權利要求14的口服使用的液體組合物，其中鹼化劑是碳酸氫鈉。
16.權利要求13的口服使用的液體組合物，其中助劑選自調味劑、甜味劑、增稠劑和著色劑。
17.權利要求13的口服使用的液體組合物，選自具有下列配方的那些成分g/5mLg/5mL左氧氟沙星 0.125a0.125aEuDragit E 100 0.05a0.10a纖維素乙酸酯，NF0.075a0.15a碳酸氫鈉，USP 0.02 0.02微晶纖維素+羧甲基纖維素， 0.2750.275纖維素，NF(Avicel RC591)蔗糖.NF(Baker’s Special Granulated)2.5 2.5N A泡泡膠調味劑 0.001---N A水果汁調味劑 --- 0.0075FD C Red#40 0.00015 0.002水適量加到 5.0mL5.0mL
全文摘要
用於口服給藥的液體組合物,含有有效劑量的藥學活性劑,該藥學活性劑被掩味有效量的在含水載體中的共混聚合物所包衣,所述共混聚合物由(a)甲基丙烯酸二甲氨基乙基酯和天然甲基丙烯酸酯(MM/MAE)和(b)纖維素酯組成,其中纖維素酯對MM/MAE的聚合物重量比為約40∶60－約90∶10,優選約60∶40。這種組合物使用在胃酸pH值下(通常為約1.0－4.0)可溶解但在嘴裡的非酸pH值下相對不溶解的「反腸溶衣」。這種包衣使得藥劑快速釋放和吸收,這在液體製劑形式的情形中是人們通常所所希望的。
文檔編號A61K47/38GK1360504SQ00810144
公開日2002年7月24日 申請日期2000年6月21日 優先權日1999年7月9日
發明者D·於, E·羅徹 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司