一種醋丙甲潑尼龍乳膏製劑的製作方法

2023-05-02 08:05:21 1

專利名稱：一種醋丙甲潑尼龍乳膏製劑的製作方法
技術領域：
本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種醋丙甲潑尼龍乳膏製劑。
背景技術：
醋丙甲潑尼龍，化學名稱21_乙醯氧基-11 β -羥基-6 α -甲基_17_丙醯基氧 基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮，臨床用於治療治療成人、兒童溼疹和牛皮癬。溼疹是一種常見的炎症性變態反應性皮膚病，溼疹的主要症狀為劇烈瘙癢。急性 溼疹的損害為紅斑、丘疹、水皰、滲液等，自覺灼熱和瘙癢。日久或經治療後急性炎症減輕， 皮損乾燥、結痂，進入亞急性期。慢性溼疹可由急性、亞急性階段反覆發作經久不愈所致，也 可一開始就表現為慢性，損害表現主要為皮膚增厚、表面粗糙、伴色素沉著。小兒尤為多見， 佔皮膚科初診病例的10% -30%。0 6歲兒童發病率為3%，受困擾者高達230萬 300 萬，而且此病發病率呈持續上升趨勢(過去三十年裡增加了 2-3倍)，正在成為主要的公共 健康問題之一。自1952年Sulzberger等首次發現局部應用氫化考的鬆軟膏治療某些皮膚 病有效以後，近半個世紀以來，這類藥物的發展很快，隨著對皮質類固醇激素構效關係的研 究與認識，對皮質類固醇激素類似物側鏈的成功改造、結構中滷素基團的引入，以及賦形劑 和劑型的不斷發展，大量的各種局部外用皮質激素藥物陸續上市。目前，外用皮質類固醇激 素(以下簡稱激素)已成為皮膚病治療領域中的重要武器之一，用於治療皮炎、溼疹及各種 瘙癢性皮膚病。其應用最為廣泛，已幾乎到了無日不用的地步。其優點為療效好，使用方 便，無色無味，不會引起局部疼痛，一般不引起耐藥性，較少引起習慣性，極少產生過敏現象 (基質引起者除外)，並能與一些常用的局部藥物合用等。醋丙甲潑尼龍是新合成的一種局 部使用強效而無全身性副作用的皮質類固醇激素，其結構的最佳改良之處為①6α_甲基 具有高度的內在活性(抗炎、抗過敏活性)；②其結構中21位醋酸，17 α位丙酸二酯具有良 好的穿透角質層的作用；③C9位無滷族基團，故其局部作用與全身影響是高度分離的。與同 類藥物比較，醋丙甲潑尼龍乳膏具有以下優勢①使用方便，一天一次即可，其他藥物一天 兩次或更多次；②本品是一種新型的強效外用皮質類固醇激素類藥物，其療效優於已知的 皮質類固醇激素藥物，且是無滷族基團的高效皮質類固醇；③本品臨床應用後耐受性良好， 副作用輕，外用不會引起全身性副作用，可用於兒童。乳膏劑是指油相與水相借乳化劑的作用而形成的半固體外用製劑。乳膏劑的研究 與原料藥物理化學性質和藥用基質的使用具有密切關係，特別是乳化劑的應用，乳膏劑中 乳化劑是至關重要的輔料，因此，在乳膏劑研發過程中，乳化劑的研究成為重中之重。中國 專利(申請號200710060219.0)公開了一種醋丙甲潑尼龍乳膏，該專利沒有充分考慮乳化 劑的作用，將不溶於水醋丙甲潑尼龍通過增溶劑製備成混懸液，再溶於水相和油相的基質 中，醋丙甲潑尼龍在基質中沒有成為分子狀態，不利於藥物的吸收。

發明內容
基於上述原因，本院科研人員通過長期的創造性的研究，根據醋丙甲潑尼龍物理和化學性質，發現醋丙甲潑尼龍乳膏劑與乳化劑HLB值和用量息息相關，在油相中使用合 適的乳化劑及用量使油相基質均勻分布，加入醋丙甲潑尼龍使其以分子狀態均勻分布，再 使用合適水相乳化劑及用量將兩相介質混合均勻，使其穩定且不易「破相」，通過上述乳化 劑的研究開發，使醋丙甲潑尼龍乳膏具有很好的釋放度，更易透過皮膚。本發明通過下述技術方案實現的。—種醋丙甲潑尼龍乳膏，它是由醋丙甲潑尼龍、油相基質、油相乳化劑、水相基質 和水相乳化劑組成乳膏，其中油相乳化劑HLB值1.0-4.0，油相乳化劑佔乳膏重量2%-8%， 水相乳化劑HLB值15-18，水相乳化劑佔乳膏重量3% -9%。其中優選油相乳化劑HLB值1. 0-2. 0。其中優選油相乳化劑佔乳膏重量3% -6%。其中優選水相乳化劑HLB值為15-17。其中優選水相乳化劑佔乳膏重量4% -6%。本發明所述HLB 定義為HLB 值(Hydrophile-Lipophile Balance Number)稱親 水疏水平衡值，也稱水油度。它既與表面活性劑的親水親油性有關，又與表面活性劑的表面 (界面)張力、界面上的吸附性、乳化性及乳狀液穩定性、分散性、溶解性、去汙性等基本性 能有關，還與表面活性劑的應用性能有關。一種醋丙甲潑尼龍乳膏的製備方法包括但不限於下述取油相基質和油相乳化 劑，攪拌加熱至60°C -80°C溶解，加入醋丙甲潑尼龍，溶解均勻；取水相和水相乳化劑，攪拌 加熱至60°C -80°C溶解；將水相加入溶解的油相中，恆溫60°C -80°C攪拌均勻，室溫下繼續 攪拌，放冷至室溫，灌裝，即得。其中優選攪拌加熱至70°C。其中優選恆溫70°C。本發明所述HLB值為1. 0-4. 0的油相乳化劑包括但不限於下述及今後技術發展新 產生的乳化劑油酸、失水山梨醇三油酸酯非離子、失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯山梨醇 蜂蠟衍生物、失水山梨醇三硬脂酸酯、、聚氧乙烯山梨醇六硬脂酸酯、乙二醇脂肪酸酯、聚氧 乙烯山梨醇蜂蠟衍生物、丙二醇脂肪酸酯、乙二醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、失水山梨醇 倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇4. 5油酸酯、單硬脂酸甘油酯、羥基化羊毛脂、聚氧乙烯山梨 醇蜂蠟衍生物、硬脂等。本發明所述HLB值為15-18的水相乳化劑包括但不限於下述及今後技術發展新產 生的乳化劑聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯(20E0)失水山梨醇單硬脂酸酯、 聚氧乙烯(20E0)油醇醚、聚氧乙烯(20E0)甲基葡萄糖苷倍半油酸酯、聚氧乙烯(16E0)羊 毛醇醚、聚氧乙烯(25E0)羊毛醇醚、聚氧乙烯(9E0)乙醯化羊毛脂衍生物、聚氧乙烯(20E0) 失水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙 烯十八醇、聚氧乙烯油醇、聚氧乙烯脂肪醇、聚乙二醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯(20E0)失水山 梨醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯十六烷基醇、聚氧乙烯氧丙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇羊毛脂 衍生物、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯單月桂酸酯、聚 氧乙烯油基醚、聚氧乙烯(20E0)失水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯月桂醚、聚氧乙烯單硬 脂酸酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、油酸鈉、聚氧乙烯-(40)硬脂酸酯。本發明所述油相基質和水相基質包括但不限於現有技術即藥劑學上常用的乳膏
4基質及今後技術發展產生的新的基質。一、釋放度的測定1、釋放度測定方法採用瓊脂擴散法以瓊脂凝膠為擴散介質，將軟膏劑塗在含有指示劑的凝膠表面，放置一定時間，通 過測定藥物與指示劑產生的色層高度來比較藥物從基質中釋放的速度。擴散距離與時間 關係可用Lockie經驗式Y2 = KX表示，式中Y為擴散距離(mm)，X為擴散時間(h)，K為擴 散係數(mm2/h)，以不同時間呈色區的高度的平方對擴散時間作圖，應為一條通過原點的直 線，此立線抖率為K，K值能反映軟有基質釋藥能力的大小。實驗中瓊脂中加入10%氫氧化 鈉溶液與氯化三苯四氮唑試液。2、不同製劑的溶出度比較方案1 本發明醋丙甲潑尼龍乳膏。方案2 國外上市醋丙甲潑尼龍乳膏。
方案3 中國專利200710060219. 0醋丙甲潑尼龍乳膏。
實驗方法按照上述溶出度測定方法進行檢測，實驗結果見表1。
表1不同製劑的溶出度
組別K值方案11.83方案21.70方案30.62實驗結論上述釋放度檢測分析結果表明，本發明制軟膏劑釋放度最好，而公開的 中國專利的軟膏劑的釋放度最差，說明該製劑沒有進行深入的研究，特別是對釋放度的研允。二、穩定性研究按照《中國藥典》2005年版二部軟膏製劑的穩定性考察方法，對本發明醋丙甲潑尼 龍乳膏、國外上市醋丙甲潑尼龍乳膏、中國專利200710060219.0醋丙甲潑尼龍乳膏進行加 速穩定性考察，主要對有關物質進行檢測，檢測方法按照專利200710060219. 0公開方法進 行檢測分析，實驗結果見表2:表2不同乳膏製劑穩定性考察
5有關物質 %
組別本發明製劑國外上市製劑中國專利 200710060219.0 制 劑高溫0天0.98 士 0.170.92 士 0.110.89±0.07尚溫5天1.14 士 0.191.15 士0.091.59±0.34高溫10天1.38 士 0.251.42±0.182.03 士 0.47高溼0天0.98士0.170.92±0.110.89±0.07高溼5天1.17±0.221.20 士 0.371.47 士 0.24高溼10天1.34±0.201.39±0.281.93±0.38強光0天0.98±0.170.92±0.110.89±0.07強光5天1.20 士 0.311.18士0.301.76 士 0.29強光10天1.44±0.291·52±0·472.14±0.51結論上述實驗表明，本發明乳膏劑在加速實驗中最為穩定，充分說明本發明乳膏 劑具有科學意義。三、處方篩選及工藝研究過程通過實驗，確定乳化劑的種類和用量範圍及，結合以下5方面對處方進行綜合指 標評價。1、外觀性狀觀察室溫下各處方樣品的色澤、粘稠度、塗展性、細膩感等。2、粒度取各處方樣品，直接塗在載玻片上覆以蓋玻片，採用光學顯微鏡觀察乳膏 顆粒大小、分散均勻程度。3、離心實驗取各處方樣品5g，以3500r/min，離心30min、60min，考察各處方樣品
有無分層現象。4、不同溫度影響實驗取各處方樣品10g，置40°C恆溫箱內和4°C冰箱內5d，恢復 室溫後觀察乳膏的外觀性狀。處方1規格10g: IOmg
醋丙甲潑尼龍0. Ig油相基質13g油相乳化劑(HLB = 1.0)2. Og水相基質(不包括水)18. 04g水相乳化劑(HLB - 15. 0)3. Og注射用水至100.Og
權利要求
一種醋丙甲潑尼龍乳膏，其特徵在於它是由醋丙甲潑尼龍、油相基質、油相乳化劑、水相基質和水相乳化劑組成，其中油相乳化劑HLB值1.0 4.0，油相乳化劑佔乳膏重量2％ 8％，水相乳化劑HLB值15 18，水相乳化劑佔乳膏重量3％ 9％。
2.根據權利要求1所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏，其中油相乳化劑HLB值1.0-2. 0。
3.根據權利要求1所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏，其中油相乳化劑佔乳膏重量 3% -6%。
4.根據權利要求1所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏，其中水相乳化劑HLB值為15-17。
5.根據權利要求1所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏，其中水相乳化劑佔乳膏重量 4% -6%。
6.根據權利要求1-5任一項所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏的製備方法為取油相基質 和油相乳化劑，攪拌加熱至60°C -80°C溶解，加入醋丙甲潑尼龍，溶解均勻；取水相和水相 乳化劑，攪拌加熱至60°C-80°C溶解；將水相加入溶解的油相中，恆溫60°C-80°C攪拌均勻， 室溫下繼續攪拌，放冷至室溫，灌裝，即得。
7.根據權利要求6所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏的製備方法，其中攪拌加熱至70°C。
8.根據權利要求6所述的一種醋丙甲潑尼龍乳膏的製備方法，其中恆溫70°C。
全文摘要
本發明公開了一種醋丙甲潑尼龍乳膏製劑，其特徵在於它是由醋丙甲潑尼龍、油相基質、油相乳化劑、水相基質和水相乳化劑組成，其中油相乳化劑HLB值1.0-4.0，油相乳化劑佔乳膏重量2％-8％，水相乳化劑HLB值15-18，水相乳化劑佔乳膏重量3％-9％。本發明乳膏製劑具有很好的穩定性和釋放度。
文檔編號A61P17/00GK101961308SQ20091008959
公開日2011年2月2日 申請日期2009年7月24日 優先權日2009年7月24日
發明者孫學偉, 孫德傑, 徐春霞, 金治剛, 顧群 申請人:北京本草天源藥物研究院