一種馬來酸依那普利片及其製備方法
2023-05-02 07:48:21
專利名稱：：一種馬來酸依那普利片及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於化學製藥
技術領域：
，具體涉及一種馬來酸依那普利片及其製備方法。
背景技術：
：馬來酸依那普利(Enal即rilmaleate)，化學名稱為N_[(S)_1_(乙養羰基)_3_苯丙基]-L-丙氨醯-L-脯氨酸順丁烯二酸鹽，分子式為C2。H28N205《411404，分子量492.52，CAS登錄號為76095-16-4。1985年FDA批准馬來酸依那普利單方片劑上市。依那普利是第二代血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)，與第一代ACEI中的卡託普利不同的是，依那普利不含巰基(-SH)，降低了第一代卡託普利的副作用，如異常咳嗽、皮疹、蛋白尿和嗜中性白細胞減少等。同時，依那普利是前提藥物，在體內被肝臟酶水解為依那普利拉(Enal即rilate)而發揮作用，能與轉化酶持久結合而發揮作用，能與轉化酶持久結合而發揮抑制轉化酶的作用。其作用較卡託普利強io倍，能降低總外周血壓阻力，增加滲血流量，降壓作用強且持久。口服依那普利拉的生物利用度很低，臨床使用製劑以口服馬來酸依那普利片劑為主。所有的ACEI類藥物均可能發生水解和脫水降解反應，說明存在穩定性不好的問題。固態下，依那普利很穩定。但在溶液中隨PH的遞增降解產物分別為依那普利雙酮(pH5)。同時，依那普利還具有一定的光降解性，當暴露於日光下15天時，馬來酸依那普利乾燥粉末的光降解性明顯，3.3%的依那普利發生了分解。馬來酸依那普利純品無論是在乾燥的還是不同溼度條件下均對溫度穩定，但與輔料混合後就變得不穩定了，表現為含有依那普利的藥品在貯存過程中會有明顯的氣體產生或者釋放出某種揮發性的物質，這種情況在普通貯存條件下會出現，並且在加速試驗條件下會更明顯。由於氣體的釋放，可能使得包裝材料膨脹起來。與依那普利不相容的輔料包括硬脂酸鎂、微晶纖維素、磷酸鈣、磷酸氫鈣和許多常用的崩解劑(澱粉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮和交聯羧甲基纖維素鈉)，當製劑中含有這些輔料時均可加速依那普利的降解。現階段，各個廠家通常採用如下五種方法增加馬來酸依那普利的穩定性①採用化學反應增加穩定性。加入鹼性物質，可以將馬來酸依那普利的羧基轉化成羧酸鹽陰離子，能夠將環化反應降到最小，從而抑制依那普利雙酮的生成。②將依那普利與環糊精包合，然後做成製劑。被環糊精包合的依那普利由於空間限制和分子間相互反應降低了其藥物分子的活動性，從而限制了固態下或者溶液中分子內親核反應的可能性。③選擇合適的晶型。馬來酸依那普利存在多晶型現象，有I型和II型之分，但是在片子中II型更不穩定。使用低溼度環境貯存生產中間品。⑤採用適宜的包裝，如採用鋁包裝或在高密度聚乙烯瓶中加入乾燥劑來貯存馬來酸依那普利片。上述五種方法雖在一定程度上增強了馬來酸依那普利片劑的穩定性，但也使得製備工藝更加複雜，增加了成本。
發明內容本發明的目的是針對現有技術的上述不足，提供一種穩定性高、原料簡單、溶出迅速的馬來酸依那普利片。本發明的另一目的是提供該片劑的製備工藝。本發明的技術方案如下—種馬來酸依那普利片，其特徵在於該片劑主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利39份，填充劑4060份、崩解劑035份、粘合劑02份、潤滑劑0.14份和助流劑0.13份。其中，所述的填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、澱粉或預膠化澱粉中的一種或多種。所述的崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基澱粉納、交聯羧甲基纖維素納、低取代-羥丙纖維素、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、交聯聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種。所述的粘合劑選自羥乙丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯比咯烷酮、澱粉中的一種或多種。所述的潤滑劑和助流劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉矽膠中的一種或多種。本發明提供的馬來酸依那普利片優選主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利39份，無水乳糖4060份、微晶纖維素030份、澱粉02份、滑石粉24份和硬脂酸鎂0.12份。本發明提供的馬來酸依那普利片進一步優選主要由如下重量份的原輔料組成主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利5份，無水乳糖50份，微晶纖維素30份，澱粉1份，滑石粉3份，硬脂酸鎂0.8份。所述的馬來酸依那普利片的製備方法包括下列步驟；①取處方量的馬來酸依那普利與填充劑以等量遞加的方式混合均勻，過100目篩，備用；②將步驟①所製得的粉末與處方量的崩解劑以等量遞加的方式混合均勻，過100目篩，備用；③將步驟②所製得的粉末與處方量的潤滑劑和助流劑以等量遞加的方式混合均勻，過IOO目篩，幹法壓片，即得馬來酸依那普利片。本發明的有益效果本發明提供的馬來酸依那普利片採用了傳統概念上與馬來酸依那普利原藥相容性較差的輔料，通過原輔料之間的特定配比以及特殊的製備工藝，使得使用普通輔料所生產的馬來酸依那普利片具有優良的穩定性，經檢測，本品多批的有關物質量均不超過3.0%，質量穩定性優於其他企業同一產品，提高穩定性的同時最大限度的節約了成本。本發明提供的馬來酸依那普利片的製備方法採用等量遞加，幹法直接壓片，不僅保證了產品貯存期的質量，而且工序簡單，對設備和生產環境無特殊要求，生產成本低。該方法生產的馬來酸依那普利片具有優良的穩定性的同時，還具有良好的溶出性能和溶出均勻度。具體實施方式實施例1將馬來酸依那普利5g與微晶纖維素50g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與微晶纖維素30g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與澱粉lg以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與3g滑石粉和0.8g硬脂酸鎂以等量遞加方式混合均勻，幹法制粒壓片，即得1000片馬來酸依那普利片。實施例2將馬來酸依那普利5g與微晶纖維素40g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與微晶纖維素25g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與2g滑石粉和0.5g硬脂酸鎂以等量遞加方式混合均勻，幹法制粒壓片，即得1000片馬來酸依那普利片。實施例3將馬來酸依那普利5g與微晶纖維素55g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與微晶纖維素10g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與澱粉2g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與3g滑石粉和0.8g硬脂酸鎂以等量遞加方式混合均勻，幹法制粒壓片，即得1000片馬來酸依那普利片。實施例4將馬來酸依那普利5g與微晶纖維素50g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與澱粉lg以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與2g滑石粉和2g硬脂酸鎂以等量遞加方式混合均勻，幹法制粒壓片，即得1000片馬來酸依那普利片。實施例5將馬來酸依那普利5g與微晶纖維素55g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與微晶纖維素5g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與澱粉O.5g以等量遞加方式混合均勻，過100目篩，所得粉末與3g滑石粉和0.8g硬脂酸鎂以等量遞加方式混合均勻，幹法制粒壓片，即得1000片馬來酸依那普利片。實施例6以1000片計，處方為馬來酸依那普利5g，無水乳糖50g，羧甲基澱粉納20g，交聯羧甲基纖維素納5g，甲基纖維素lg，滑石粉2g，硬脂酸鎂3g。實施例7以IOOO片計，處方為馬來酸依那普利5g，無水乳糖40g，微晶纖維素10g，低取代_羥丙纖維素10g，吐溫-SOlOg，十二烷基硫酸鈉5g，澱粉2g，滑石粉4g，硬脂酸鎂2g。應用實施例1、按照實施例1的處方及工藝，車間中試生產三批馬來酸依那普利片，經檢測樣品符合質量標準規定，故上述處方、工藝適於大生產的要求。表1.馬來酸依那普利片相關性質檢測結果tableseeoriginaldocumentpage62、取本品三批(批號050329、050330、050331)及對照樣品每批6片，按照中國藥典2005年版第二部附錄173頁XIXC《原料藥與藥物製劑穩定性試驗指導原則》的規定進行加速留樣和長期留樣試驗(6個月)，考察馬來酸依那普利片的穩定性，結果見表25。表2.本發明穩定性試驗結果(6個月加速)tableseeoriginaldocumentpage6表3.本發明穩定性長期留樣試驗結果(6個月)tableseeoriginaldocumentpage6表4.市售馬來酸依那普利片穩定性試驗結果(6個月加速)tableseeoriginaldocumentpage6表5.市售馬來酸依那普利片穩定性長期試驗結果(6個月)tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7上述市售馬來酸依那普利片生產廠家為揚子江藥業集團江蘇製藥股份有限公司，批號05020501，0501091、050301l，規格:5mg3、取本品三批(批號050329、050330、050331)及對照樣品每批6片，按照中國藥典2005年版第二部附錄73頁XC《溶出度測定法》的規定，在10min、20min、30min、40min、50min、各取樣5ml，並同時補充同樣溫度和體積的溶劑，測定並計算溶出度，結果見表6。表6.馬來酸依那普利片溶出度曲線表批號tableseeoriginaldocumentpage7tableseeoriginaldocumentpage8由上表可看出本品具有良好的溶出性能。根據表5，以本品30分鐘的溶出數據計算，RSDX不大於2.0%，結果見下表7。表7.馬來酸依那普利片溶出均一性表tableseeoriginaldocumentpage8上述結果顯示，本品溶出均勻、活性成份釋放率高，有助於提高藥物的生物利用度。本發明未涉及部分均與現有技術相同或可採用現有技術加以實現。注本發明實施例部分所用對照品生產單位及批號對照品依那普利，供含量測定用，100705-200401，中國藥品生物製品檢定所。依那普利拉，供檢查用，100706-200401，中國藥品生物製品檢定所。依那普利雙酮，供檢查用，100707-200401，中國藥品生物製品檢定所。權利要求一種馬來酸依那普利片，其特徵在於該片劑主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利3～9份，填充劑40～60份、崩解劑0～35份、粘合劑0～2份、潤滑劑0.1～4份和助流劑0.1～3份。2.根據權利要求1所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的填充劑選自無水乳糖、微晶纖維素、甘露醇、乳糖、澱粉、預膠化澱粉中的一種或多種。3.根據權利要求1所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基澱粉納、交聯羧甲基纖維素納、低取代-羥丙纖維素、吐溫-80、十二烷基硫酸鈉、交聯聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種。4.根據權利要求1所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的粘合劑選自羥乙丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯比咯烷酮、澱粉中的一種或多種。5.根據權利要求1所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的潤滑劑和助流劑選自滑石粉、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉或微粉矽膠中的一種或多種。6.根據權利要求15所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的片劑主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利46份，無水乳糖4060份、微晶纖維素030份、澱粉02份、滑石粉24份和硬脂酸鎂0.12份。7.根據權利要求6所述的馬來酸依那普利片，其特徵在於所述的片劑主要由如下重量份的原輔料組成馬來酸依那普利5份，無水乳糖50份，微晶纖維素30份，澱粉1份，滑石粉3份，硬脂酸鎂0.8份。8.權利要求15所述的馬來酸依那普利片的製備方法，其特徵在於所述的馬來酸依那普利片的製備方法包括下列步驟；①取處方量的馬來酸依那普利與填充劑以等量遞加的方式混合均勻，過100目篩，備用；②將步驟①所製得的粉末與處方量的崩解劑以等量遞加的方式混合均勻，過100目篩，備用；③將步驟②所製得的粉末與處方量的潤滑劑和助流劑以等量遞加的方式混合均勻，過100目篩，幹法壓片，即得馬來酸依那普利片。全文摘要本發明屬於化學製藥
技術領域：
，公開了一種馬來酸依那普利片及其製備方法。本發明公開的馬來酸依那普利片主要含馬來酸依那普利3～9份，填充劑40～60份、崩解劑0～35份、粘合劑0～2份、潤滑劑0.1～4份和助流劑0.1～3份。與現有的市售馬來酸依那普利片相比，本發明提供的馬來酸依那普利片採用了傳統概念上與馬來酸依那普利原藥相容性較差的輔料，通過原輔料之間的特定配比以及特殊的製備工藝，使得使用普通輔料所生產的馬來酸依那普利片具有優良的穩定性，經檢測，本品多批的有關物質量均不超過3.0％，質量穩定性優於其他企業同一產品，提高穩定性的同時最大限度的節約了成本。文檔編號A61K9/20GK101721383SQ200910234299公開日2010年6月9日申請日期2009年11月19日優先權日2009年11月19日發明者吳洪君,孫瑤,王春林,錢耀軍申請人:江蘇鵬鷂藥業有限公司