一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法
2023-05-02 08:07:46 1
專利名稱：一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法
技術領域：
本發明涉及親水性藥物微球製備的技術領域，尤其涉及一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法。該方法適用於控釋藥物的製備。
背景技術：
控制藥物釋放是八十年代發展起來的一種新技術，是藥物學發展的一個新領域。 藥物控制釋放體系是指將藥物包埋於某種聚合物輔料中，由於不同輔料和製備工藝限制藥物的溶出和擴散速度，通過聚合物的溶蝕和水解將藥物緩慢、持續穩定地釋放出並發揮作用。設計藥物緩釋製劑的目的之一是儘可能地延長藥物的作用時間或達到所期望長的作用時間；其二是減小給藥後即刻出現的局部組織或血藥濃度過高和潛在的毒性。控釋微球中活性藥物可以是疏水的，也可以是親水的。一直以來，困擾著親水性藥物微球發展的主要問題歸結起來有兩方面，一是親水性藥物微球突釋現象明顯，可能因為多孔微球具有較大表面積，藥物釋放加快，也可能因為微球表面集聚了大量藥物所致；二是傳統的微球製備方法製備的親水性藥物的包封率較低，主要因為親水性藥物與高分子材料的親和性差，很容易擴散到水相中而導致載藥量或包封率不高。現有的文獻報導多採用乳化-溶劑揮發法製備親水性藥物微球，已有溶劑揮發法的改進方法主要是利用0/0乳劑系統、W1AVW2型復乳系統、^/O1ZO2型復乳系統，及Iwata 和McGinity發展的WZO1AVO3型的多層乳化系統，總結以上體系的優缺點，有關學者又發展了一種s/Oi/cy^型復乳系統製備親水性藥物緩釋微球的方法，藥用高分子輔料溶於有機溶劑中形成分散相0)2)；親水性藥物均勻分散於隔離層油相形成混懸液然後緩慢加到分散相(O2)中，乳化後，形成SAViO2型乳滴；將初乳倒入到含乳化劑的液體石蠟(O3)的分散介質揮發有機溶媒得到微球。該方法不僅使親水性藥物在疏水性高分子微球中包封率大大提高，也可使親水性藥物的洩漏和快速釋放得以阻滯，很好地控制了藥物釋放模式。但溶劑揮發法存在以下缺點製成的微球容易團聚，因此很難大批量生產；製備過程中需要大量的有機溶劑，很難將製得的微球中的殘留有機溶劑除去；步驟複雜，體系需要嚴格控制微乳液的溫度、粘度等條件；對於親水性藥物包封率很低。相比較於溶劑揮發法，噴霧乾燥法有以下優點製備的工藝條件比較容易控制、效率高、步驟簡單、容易提高包封率、微球瞬間乾燥，藥物本身不承受高溫，而且製備過程中使用的有機溶劑可回收，容易實現工業化生產。噴霧乾燥法是一種較早採用且很實用的製備微膠囊的方法。首先將囊心物質分散在預先經過液化的包囊材料的溶液中，然後將此混合液在熱氣流中進行霧化，以使溶解包囊材料的溶劑迅速蒸發，從而使囊膜固化並最終使得被包覆的囊心物質微膠囊化。採用傳統的噴霧乾燥法多為一步包裹製備得到的微球製劑，不僅存在明顯的突釋效應，而且藥物的持續釋放時間較短
發明內容
針對現有技術中存在的不足，本發明的目的在於提供了一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法，製得的是一種SAV^2型親水性藥物緩釋微球，先將親水性藥物均勻分散於疏水性的隔離油相中，使親水性藥物包裹於隔離油相中，形成一次包裹，減少外界溶媒的浸入，可明顯減少藥物的突釋；再將一次包裹物加入到溶有高分子載體的有機溶劑中，通過噴霧乾燥，實現疏水性高分子載體溶液對藥物的二次包裹。該方法對傳統的噴霧乾燥法進行了改良，實現了微球的二次包裹，保留了溶劑揮發法SAV02/03 M復乳系統控制突釋的優勢，克服了其弊病，而且通過合適的處方及噴霧乾燥工藝得到了具有較高包封率的載藥微球，使工業化生產可長期緩慢釋放的親水性藥物成為可能。為了實現上述目的，本發明的一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法，其步驟如下(1)配置噴霧液將高分子載體溶解於乙醇溶液中，再加入抗粘劑、增塑劑後攪拌均勻，所得噴霧液中各組分的質量百分數為高分子載體2-10%抗粘劑0.2-1.5%增塑劑0.4-3%所述的乙醇溶液濃度為75_100wt%，優選為80_100wt%。所述的高分子載體為藥用高分子載體，選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種或兩種以上的混合物。所述的丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂Eudragit L100、丙烯酸樹脂Eudragit SlOO中的一種或兩種以上的混合物。所述的抗粘劑為微粉矽膠、肉豆蔻酸異丙酯、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸鎂中的一種；所述的抗粘劑優選單硬脂酸甘油酯，其在噴霧液中的優選質量分數為0. 3-1. 0% ；所述的增塑劑為PEG6000、甘油、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種；所述的增塑劑優選蓖麻油，其在噴霧液中的優選質量分數為0. 4-1. 5% ；(2)親水性藥物的一次包裹將親水性藥物均勻分散於油相中形成混懸液，實現油相對親水性藥物的一次包裹，所述親水性藥物為粉末狀，粒徑要求在250微米以下。所述親水性藥物與油相的質量比為1 1-10，油相中含有質量百分比為1-10%的表面活性劑。所述的油相為茶油、芝麻油、玉米油、麻油、花生油、棉籽油和大豆油中的任意一種或兩種以上的混合物。所述的表面活性劑為HLB值在1. 5-5之間的非離子表面活性劑，如Span60、 Span65、Span80和Span85中的一種或兩種以上的混合物。(3)噴霧液的均質乳化將混懸液加入到噴霧液中進行均質乳化，其中混懸液中的親水性藥物與噴霧液中的高分子載體的質量比為1 2-30，乳化條件為溫度為20-55°C，高速剪切均質乳化轉速 6000-20000轉/分，乳化時間5-15min，得噴霧乳化液。(4)噴霧乾燥將噴霧乳化液於噴霧乾燥塔中噴霧乾燥，進料速度為10-20mL/min，進風溫度為 120-165°C，出風溫度為50-90°C，霧化壓力為0. 2-0. 8Mpa，載氣為惰性氣體或空氣，於旋風分離器中收集微球後，在60°C以下減壓乾燥，過80目篩，即得產品。所述步驟O)的噴霧液中還可添加組分質量分數為0. 1-1 %的避光劑，避光劑選用鈦白粉。所述親水性藥物為按照中國獸藥典2005版一部凡例規定在水中略溶、溶解、易溶、極易溶解的藥物。本發明方法為普通噴霧乾燥與油包(油包粉末)(SZO1A)2)型相結合，實現二次包埋的噴霧乾燥方法，將親水性藥物均勻分散於隔離油相形成SZo1型混懸液，然後加入到含有高分子載體、抗粘劑、增塑劑的噴霧液中(O2)，乳化形成S/0/Α型噴霧乳化液，經噴霧乾燥工藝，得到包埋親水性藥物的微球。本發明方法與現有技術相比具有如下優點和有益效果(1)採用噴霧乾燥製備的S/Oi/仏型親水性藥物緩釋微球，微球形態圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻，工藝穩定、可行，適合工業化大生產；(2)具備了 s/Oi/cy^復乳-溶劑蒸發法的優點，水溶性藥物在疏水油相-高分子載體雙重保護下，有效控制了突釋現象，同時克服了溶劑揮發法需要大體積的油類物質及大量揮發性溶劑洗滌的弊病，減少了有機殘留；(3)本法製得的親水性藥物緩釋微球包封率均在85%以上；(4)本法製備的微球粒徑在35-150 μ m之間。
圖1-3分別為實施例1-3所製備微球的體外累計釋藥曲線圖。
具體實施例方式下面結合具體的實施例對本發明方法作進一步的描述，以便本領域的技術人員進一步理解本發明，但以下實施例並不以任何形式限制本發明。實施例1鹽酸阿黴素緩釋微球的製備原料處方
95wt% 乙醇IOOmL
鹽酸阿黴素2g
芝麻油龜
Span800.24g
單硬脂酸甘油酯0.4g
蓖麻油0.
丙烯酸樹脂II號6g製備工藝如下(1)配置噴霧液將丙烯酸樹脂II溶解於乙醇溶液中，再加入單硬脂酸甘油酯、蓖麻油攪拌均勻；(2)原料的一次包裹將鹽酸阿黴素均勻分散於含SpanSO的芝麻油中，配成SZO1型混懸液。(3)噴霧液的均質乳化將⑵製得的混懸液加入到⑴中得到的噴霧液中進行均質乳化，均質溫度50°C， 高速剪切均質機轉速14000轉/分，時間6min，得3/ / 型噴霧乳化液；(4)噴霧乾燥將上述噴霧乳化液噴霧乾燥，進風溫度160°C，出風溫度80°C，加料速度lOmL/min，噴霧壓力0. 5MPa,在旋風分離器中收集微球後，在50°C減壓乾燥池，然後過 80目篩即得產品。 所得微球的形態圓整，表面光滑、流動性好，粒徑分別均勻，平均粒徑79. 43 μ m，載藥量為22. 54 %，包封率為90 %，突釋量小於5 %，其釋放可持續一個月左右，30天累計釋放 80%左右，體外釋藥性能符合長效製劑特徵。製備的鹽酸阿黴素緩釋微球的體外累計釋藥曲線(37°C )，見圖1。實施例2 5-氟尿嘧啶緩釋微球的製備原料處方
98wt%乙醇 5-氟尿嘧啶花生油 Span80
單硬脂酸甘油酯蓖麻油
丙烯酸樹脂EudragkLlOO 丙烯酸樹脂Eudragk SlOO製備工藝如下(1)配置噴霧液將丙烯酸樹脂Eudragit LlOO和丙烯酸樹脂Eudragit SlOO溶解於乙醇溶液中， 再加入單硬脂酸甘油酯、蓖麻油攪拌均勻。(2)原料的一次包裹將5-氟尿嘧啶均勻分散於含SpanSO的花生油中，配成Sz^O1型混懸液。(3)噴霧液的均質乳化將⑵製得的混懸液加入到(1)中得到的噴霧液中進行均質乳化，均質溫度50°C， 高速剪切均質機轉速10000轉/分，時間9min，得3/ / 型噴霧乳化液。
IOOmL 1.25g 3g 0.15g 0.3g 0.6g Ig 4g
(4)噴霧乾燥將上述噴霧乳化液噴霧乾燥，進風溫度145°C，出風溫度50°C，加料速度20mL/min，噴霧壓力0. 4MPa,在旋風分離器中收集微球後，在40°C減壓乾燥池，然後過 80目篩即得產品。所得微球的形態圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻，平均粒徑69. 59 μ m，載藥量為16. 5%，包封率為95. 68%,突釋量小於15%，緩釋微球在體外緩釋36天以上，體外釋藥性能符合長效製劑特徵。製備的5-氟尿嘧啶緩釋微球體外累計釋藥曲線(37°C)，見圖2。實施例3鹽酸二甲雙胍緩釋微球的製備原料處方
95wt% 乙醇IOOmL
鹽酸二甲雙胍1.5g
茶油4.8g
Span800.24g
單硬脂酸甘油酯0.
蓖麻油0.45g
丙烯酸樹脂EudragkLlOO4.5g製備工藝如下(1)配置噴霧液將丙烯酸樹脂Eudragit LlOO溶解於乙醇溶液中，再加入單硬脂酸甘油酯、蓖麻油攪拌均勻。(2)原料的一次包裹將鹽酸二甲雙胍均勻分散於含SpanSO的芝麻油中，配成Sz^O1型混懸液。(3)噴霧液的均質乳化將⑵製得的混懸液加入到⑴中得到的噴霧液中進行均質乳化，均質溫度50°C， 高速剪切均質機轉速20000轉/分，時間％iin，得S/CVA型噴霧乳化液。(4)噴霧乾燥將上述噴霧乳化液噴霧乾燥，進風溫度155°C，出風溫度60°C，加料速度IOmL/ min，噴霧壓力0. 3MPa。在旋風分離器中收集微球後，在45°C減壓乾燥lh，然後過80目篩即得產品。所得微球的形態圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻，平均粒徑79. 43 μ m，載藥量為19. 98%，包封率為88%，突釋量小於10%，緩釋微球在體外釋藥性能符合長效製劑特徵。製備的鹽酸二甲亞胍緩釋微球體外累計釋藥曲線(37°C)，見圖3。
權利要求
1. 一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法，其步驟如下 (1)配置噴霧液將高分子載體溶解於乙醇溶液中，再加入抗粘劑、增塑劑後攪拌均勻，所得噴霧液中各組分的質量百分數為高分子載體 2-10%抗粘劑 0.2-1.5%增塑劑 0.4-3%所述的高分子載體為藥用高分子載體，選自甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物中的一種或兩種以上的混合物；所述的抗粘劑為微粉矽膠、肉豆蔻酸異丙酯、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、十八醇、硬脂酸鎂中的一種；所述的增塑劑為PEG6000、甘油、蓖麻油、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種；(2)親水性藥物的一次包裹將親水性藥物均勻分散於油相中形成混懸液，實現油相對親水性藥物的一次包裹；所述親水性藥物與油相的質量比為1 :1_10，油相中含有質量百分比為1-10%的表面活性劑；所述的油相為茶油、芝麻油、玉米油、麻油、花生油、棉籽油和大豆油中的任意一種或兩種以上的混合物；所述的表面活性劑為HLB值在1. 5-5之間的非離子表面活性劑，如Span60、Span65、 Span80和Span85中的一種或兩種以上的混合物； (3)噴霧液的均質乳化將混懸液加入到噴霧液中進行均質乳化，其中混懸液中的親水性藥物與噴霧液中的高分子載體的質量比為1 :2_30，乳化條件為溫度為20-55°C，高速剪切均質乳化轉速 6000-20000轉/分，乳化時間5-15min，得噴霧乳化液；(4)噴霧乾燥將噴霧乳化液於噴霧乾燥塔中噴霧乾燥，進料速度為10-20mL/min，進風溫度為 120-165°C，出風溫度為50-90°C，霧化壓力為0. 2-0. 8Mpa，載氣為惰性氣體或空氣，於旋風分離器中收集微球後，在60°C以下減壓乾燥，過80目篩，即得產品。
2.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(2)的噴霧液中還添加組分質量分數為0. 1-1%的避光劑鈦白粉。
3.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的乙醇溶液濃度為
4.根據權利要求3所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的乙醇溶液濃度為 80-100wt%。
5.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的丙烯酸樹脂為丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂Eudragit L100、丙烯酸樹脂Eudragit SlOO中的一種或兩種以上的混合物。
6.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的抗粘劑為單硬脂酸甘油酯，其在噴霧液中的質量分數為0. 3-1. 0%。
7.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的增塑劑為蓖麻油，其在噴霧液中的質量分數為0. 4-1. 5%。
8.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的親水性藥物為粉末狀， 粒徑在250微米以下。
9.根據權利要求1所述的方法，其特徵在於所述步驟(1)中的親水性藥物為按照中國獸藥典2005版一部凡例規定在水中略溶、溶解、易溶、極易溶解的藥物。
10.根據權利要求9所述的方法，其特徵在於所述的親水性藥物為鹽酸阿黴素、5-氟尿嘧啶或鹽酸二甲雙胍。
全文摘要
本發明涉及親水性藥物微球製備的技術領域，具體公開了一種噴霧乾燥法製備親水性藥物微球的方法，製備步驟為將親水性藥物粉末均勻分散於隔離油相形成S/O1型混懸液，然後緩緩加入到含有高分子載體、抗粘劑、增塑劑的噴霧液中(O2)，均質乳化形成S/O1/O2型噴霧乳化液，經噴霧乾燥工藝，並於旋風分離器中收集微球後，在60℃以下減壓乾燥，過80目篩即得兩次包埋親水性藥物的緩釋微球。本發明通過噴霧乾燥，製得的微球形態圓整，表面光滑，流動性好，粒度分布均勻；包封率高，能有效控制突釋，符合長效製劑特徵；減少了大量油類物質及大量揮發性有機溶劑的使用，大大縮短了乾燥時間，效果顯著，適合工業化大生產。
文檔編號A61K47/38GK102228440SQ20111016924
公開日2011年11月2日 申請日期2011年6月22日 優先權日2011年6月22日
發明者劉國慶, 張衛元, 張永丹, 陳翠蘭 申請人:武漢回盛生物科技有限公司