用於癌症的葡磷醯胺組合療法

2023-05-02 02:54:16 4

用於癌症的葡磷醯胺組合療法
【專利摘要】本發明提供用於治療癌症的組合物和方法，其利用葡磷醯胺與2型鈉-葡萄糖轉運蛋白SGLT2抑制劑的組合阻斷腎近端小管中葡萄糖的吸收以降低腎臟毒性。本發明涉及生物醫學、藥理學和分子生物學領域。
【專利說明】用於癌症的葡磷醯胺組合療法
[0001] 相關申請案的奪叉參考
[0002] 本申請案主張2012年4月19日申請的美國臨時專利申請案號61/687, 114的優 先權，所述申請案以引用的方式併入本文中。

【技術領域】
[0003] 本發明大體上涉及用於增加例如葡磷醯胺等葡萄糖偶聯藥物的治療指數的方法， 所述方法是通過在腎小管中使用葡萄糖再吸收抑制劑的共投予以降低所述葡萄糖偶聯藥 物的腎臟毒性來實現。用SGLT2抑制劑阻斷葡萄糖再吸收使葡磷醯胺的腎臟毒性降低，由 此使其更有效地治療癌症，因為可以給與更高劑量，或使有效劑量伴隨更低毒性。確切地 說，本發明涉及葡磷醯胺與SGLT2抑制性藥物的組合投予。本發明涉及生物醫學、藥理學和 分子生物學領域。

【背景技術】
[0004] 葡磷醯胺，又稱為β -D-葡糖基-異環磷醯胺氮芥或glc-IPM，是烷化劑異磷醯胺 氮芥的一種前藥。葡磷醯胺已經在臨床中被用作癌症治療的試驗藥劑。參看美國專利第 5, 622, 936 號和第 6, 489, 302 號，以及 PCT 公開案第 WO 05/076888 號、第 WO 06/071955 號、 第WO 06/122227號和第WO 07/035, 961號，各案以引用的方式併入本文中。相較於烷化劑 前藥異環磷醯胺，葡磷醯胺的代謝不會全身釋放有毒代謝物丙烯醛，並且還產生毒性較低 的代謝物氯乙醛。近來，在III期臨床試驗中針對胰臟癌的治療對葡磷醯胺進行了測試；其 是每三周一次經六小時靜脈內投予。儘管數據指出，這種藥物具有抗癌作用，但試驗並未滿 足其主要終點，並且統計學顯著性P〈〇. 05。一種假說是這種藥物的主要副作用是腎損害，又 稱為近端小管酸中毒，或"PTA"。PTA限制了葡磷醯胺抗癌治療的劑量和頻率。保護腎免受 葡磷醯胺影響的一種治療將通過在無危險性腎損害的情況下儘可能達到更高的藥物暴露 量來使葡磷醯胺成為更有效的抗癌劑。臨床上需要限制葡磷醯胺的腎臟副作用，以使得其 可能在更高劑量下安全地使用以更有效地治療癌症的新療法。
[0005] 如所屬領域中所知，特定藥物可以與化學治療劑共投予以降低化學療法相關的毒 性，藉此使所述化學療法能夠在更高和/或更有效劑量下安全地給與。這一藥物的一個實 例是疏基乙燒橫酸鈉 （mercaptoethane sulfonate_sodium，"MESNA"），這種藥物與異環憐 醯胺化學療法一起給與，用以防止膀胱襯細胞出血，否則在異環磷醯胺存在下將常常發生 出血。投予MESNA避免了這一併發症並且允許更高劑量和/或更長時間給與異環磷醯胺及 更高的抗腫瘤功效。
[0006] 鈉-葡萄糖轉運蛋白-2介導的葡萄糖偶聯化學治療藥物的再吸收發生於腎近端 小管中。這引起一種有毒作用或腎毒性，會嚴重地損害腎，從而限制了可以耐受的藥物的 量。一般來說，化學治療藥物是以最高耐受劑量投予，因為針對癌症的功效隨劑量和劑量持 續時間而增加。
[0007] 鈉-葡萄糖轉運蛋白-2 (Sodium-glucose transporter-2, "SGLT2"）是所發現的 僅僅局限於腎中的一種蛋白質。SGLT2負責腎中約90%的葡萄糖再吸收。葡萄糖再吸收是 正常生理活動中的一種常用功能，以使得葡萄糖不會在尿中損失。近來，已經開發出多種 SGLT2特異性抑制劑，潛在地用於降低2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，"DM2"）中 的血漿葡萄糖水平。當腎小管中SGLT2對葡萄糖的再吸收被阻斷時，額外的葡萄糖被排洩 掉。由此降低了血糖水平並且是DM2的治療性治療方法。看起來，這些特異性抑制劑是安 全的並且有效阻斷腎中的葡萄糖再吸收。
[0008] 本發明將SGLT-2抑制劑的葡萄糖再吸收阻斷機制與葡磷醯胺的抗癌治療作用相 組合。因此，如以下所概述並且在本文中詳細描述的，本發明通過提供葡磷醯胺和SGLT2抑 製劑的新穎組合療法，滿足了用葡磷醯胺治療癌症未滿足的需求，同時不損害腎。


【發明內容】

[0009] 在一個實施例中，提供了一種治療診斷患有癌症的患者的方法，其中所述方法包 括1)向所述患者投予抑制腎對葡萄糖的再吸收的藥劑，及2)向所述患者投予治療有效量 的葡萄糖偶聯性化學治療劑。
[0010] 在一個實施例中，提供了一種組合療法，所述組合療法包括（i)腎2型葡萄糖轉運 蛋白（SGLT2)的抑制劑，例如達格列淨（dapagliflozin);和（ii)有效量的葡萄糖偶聯化 學治療藥物。在一個實施例中，所述葡萄糖偶聯化學治療藥物是葡磷醯胺。

【具體實施方式】
[0011] 已經認識到，2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑可以用於防止與化學治療藥物葡磷 醯胺相關的腎臟損害，改良其在癌症療法中的治療指數和效用。這一療法將SGLT2抑制劑 的葡萄糖再吸收阻斷機制與葡磷醯胺的抗癌治療作用相組合。這一治療保護腎免受葡磷醯 胺有毒作用的影響，所述有毒作用是由腎近端小管中SGLT2轉運蛋白所介導。
[0012] 除非另作定義，否則本文中使用的技術、符號以及其它科學或醫學術語或術語學 的所有術語都意圖具有化學和醫學領域技術人員通常所了解的含義。在一些情況下，為清 楚起見和/或為便於參考，本文對具有通常所了解的含義的術語進行了定義，並且包括在 本文中的這些定義不應當解釋為表示與所屬領域一般所了解的術語的定義有顯著不同。
[0013] 向患者"投予（Administering) "藥物或"投藥（administration) "（以及此短語 的語法等效表示）是指直接投藥，其可為由專業醫療人員向患者投藥，或可為自投藥；和/ 或是指間接投藥，例如處方藥物的作用。舉例來說並且不作為限制，出於本發明的目的，指 弓丨患者自投予藥物和/或向患者提供藥物處方的醫師向所述患者"投予"藥物。
[0014] "抑制葡萄糖吸收的藥劑"意思指能夠阻斷腎對葡萄糖的再吸收的任何藥劑。
[0015] "刷狀緣細胞"是指襯於腎近端小管的上皮細胞。這些細胞在其內腔表面具有微絨 毛。SGLT2轉運蛋白主要負責葡萄糖的生理再吸收，而且還負責將葡磷醯胺轉運到這些細胞 中，所述葡磷醯胺引起細胞損害和腎功能的喪失。
[0016] "達格列淨"是指抑制鈉-葡萄糖轉運系統第2亞型[SGLT2]的類別中的若干藥物 之一，所述抑制作用使血糖或葡萄糖偶聯性藥物在尿中排除，而不是被腎主動吸收。
[0017] "糖尿病"是指以高血清葡萄糖水平為特徵的一組代謝疾病，其可例如由胰島素分 泌、作用或兩者的缺乏引起。
[0018] "糖尿病患者"是指患有糖尿病的患者。
[0019] "有效量"或"治療量"或"治療有效量"是指以必需的劑量並且在必需時間段內有 效實現所需治療結果的量。葡磷醯胺的治療有效量可以根據多種因素而變化，例如疾病狀 態；個別患者的年齡、性別和體重；及葡磷醯胺在個體中引起所需反應的能力。治療有效量 還是治療有益作用超過治療的任何有毒或有害作用的量。腫瘤療法的治療有效量也可以通 過其使疾病進展穩定、或減小腫瘤的大小、或使其完全消失的能力進行測量。所述治療抑制 癌症的能力可以在預測於人類腫瘤中的功效的動物模型系統中評價。或者，組合物的這種 特性可以通過用所屬領域的技術人員已知的體外分析檢查化合物抑制細胞生長或誘導細 胞凋亡的能力來評價。有效量（劑量）可以減小腫瘤大小，或以其它方式改善患者的症狀。 熟練從業人員將能夠基於患者的體格、患者症狀的嚴重性及特定投藥途徑來確定這些量。
[0020] "葡磷醯胺"或"Glufos?"是指抗腫瘤藥物β -D-葡糖基-異環磷醯胺氮芥 (glc-IPM)，其為一種用於治療癌症的烷化劑（參看美國專利第5, 622, 936號，其完整內容 以引用的方式併入本文中）。
[0021] "腎毒性（Nephrotoxicity) "或"腎臟毒性（renal toxicity) "是指一種物質對腎 的有毒作用。"腎毒性"物質可能引起腎臟（腎）衰竭，這可以是暫時的或永久的。
[0022] "患者"或"受檢者"是指需要治療癌症，或在一些實施例中需要治療除癌症外的過 度增生性疾病的哺乳動物。一般來說，患者或受檢者是人類。然而，在本發明的其它實施例 中，患者或受檢者是非人類哺乳動物，例如非人類靈長類動物、狗、貓、母牛、馬、兔、豬等。在 本發明的其它實施例中，患者或受檢者是諸如小鼠或大鼠的動物，例如常用於篩選、表徵和 評價藥物和療法的動物。
[0023] "近端小管酸中毒"或"PTA"是指以過多酸積累和碳酸氫鹽排洩為特徵的異常狀 況。PTA是由腎近端小管中碳酸氫鹽再吸收缺陷以及由此引起的過多碳酸氫鹽流入通常分 泌氫離子的遠端小管中而引起。PTA通常是襯於近端小管的刷狀緣細胞受到損害的結果。 這一類損害的一個實例是通過投予葡磷醯胺所見到的損害。
[0024] "2型鈉-葡萄糖轉運蛋白"或"SGLT2"是指負責腎近端小管中約90%的葡萄糖主 動轉運的一種轉運蛋白。
[0025] "2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑"或"SGLT2抑制劑"是指阻斷腎對葡萄糖的再吸 收的一種藥劑。
[0026] "治療指數"是指任何藥物的有毒劑量與有效劑量的比率。因此，增加一種藥物的 治療指數可用於使這種藥物更安全或更有效。
[0027] "治療"或"療法"是指用於獲得有益或所需結果（包括臨床結果）的方法。出於 本發明的目的，有益或所需臨床結果包括（但不限於）一或多種症狀的減輕或改善、疾病程 度的減輕、疾病狀態的穩定（即，未惡化）、防止疾病擴散、疾病進展的延遲或減慢、疾病狀 態的改善或緩和，及緩解（部分或完全緩解）。
[0028] "治療"還可以意謂如與在不接受治療的情況下的預期存活期相比較，存活期延 長。
[0029] 本發明涉及共投予SGLT2抑制劑與化學治療藥物以便減少由所述化學治療藥物 引起的腎損害。減少腎損害允許更高安全性和/或允許使用更高劑量，這可能比更低或更 不頻繁的劑量更有效。葡磷醯胺的分子結構包括葡萄糖分子，其通過SGLT2轉運蛋白轉運 到刷狀緣細胞中，並且然後被活化並損害刷狀緣細胞，在患者中引起PTA，這通常限制了用 於特定患者的劑量或給藥頻率。這一腎毒性被SGLT2抑制劑阻斷，其允許以更高劑量或更 頻繁地給與葡磷醯胺，並且因此更有效地治療患者的癌症。
[0030] 在一些實施例中，所述化學治療藥物是葡磷醯胺。葡磷醯胺是一種實驗性細胞毒 性化學治療藥物，其看來在多種實體腫瘤適應症中具有活性，例如胰臟癌、軟組織肉瘤及結 腸直腸癌。然而，用葡磷醯胺進行的治療引起副作用。一個實例是由含葡萄糖藥物主動再 吸收到近端小管襯細胞中並引起對這些細胞的損害所引起的毒性，所述毒性引起對腎近端 小管的損害。如果所述毒性足夠嚴重，那麼用葡磷醯胺進行的治療必須完全減少或終止。
[0031] 類似於葡萄糖，葡磷醯胺於近端小管中的再吸收是由腎小管細胞中表達的SGLT-2 特異性介導。SGLT-2抑制劑阻斷腎中葡磷醯胺的吸收，由此保護腎免受小管細胞損害的影 響。SGLT-2抑制劑與葡磷醯胺的組合允許更高的葡磷醯胺劑量強度，而無毒性問題。因此， 使葡磷醯胺針對癌症的功效和治療指數增加。葡磷醯胺需要由腫瘤細胞表達的其它葡萄糖 轉運蛋白來實現腫瘤吸收和腫瘤細胞死亡。然而，這些其它腫瘤細胞葡萄糖轉運蛋白不受 SGLT2特異性抑制劑影響，因為SGLT2隻出現在腎中。
[0032] 在本發明的一個實施例中，將葡磷醯胺與抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑組合投予 需要癌症治療的患者。在一些實施例中，將葡磷醯胺與抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑組合 投予需要癌症一線治療的患者。在一些實施例中，葡磷醯胺和SGLT2抑制劑將與其它化學 治療劑組合投予。
[0033] 在本發明的一個實施例中，將葡磷醯胺與鈉-葡萄糖轉運蛋白-2 (SGLT2)抑制劑 組合投予需要治療癌症的患者。在一個實施例中，SGLT2的抑制劑是達格列淨。
[0034] 在本發明的一個實施例中，將葡磷醯胺和SGLT2抑制劑與一或多種其它癌症治療 劑組合以組合投予需要癌症一線治療的患者。在一個實施例中，所述抑制劑是達格列淨。
[0035] 在本發明的另一個實施例中，將葡磷醯胺和抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑組合投 予需要癌症二線治療或需要癌症的二線後治療的患者，所述藥劑的一個實例為SGLT2抑制 齊U，並且此類抑制劑的一個實例為達格列淨。
[0036] 在本發明的一個方面中，將葡磷醯胺和抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑與一或多種 其它癌症治療劑組合以組合投予需要癌症二線治療或需要癌症的二線後治療的受檢者，所 述藥劑的一個實例為SGLT2抑制劑，並且此類抑制劑的一個實例為達格列淨。
[0037] 在本發明的一個方面中，將葡磷醯胺和抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑組合投予需 要治療吉西他濱（gemcitabine)難治性癌症的受檢者，所述藥劑的一個實例為SGLT2抑制 齊U，並且此類抑制劑的一個實例為達格列淨。
[0038] 在一個方面，本發明提供一種治療方法，其中將葡磷醯胺與抑制腎對葡萄糖的吸 收的藥劑組合，所述藥劑的一個實例是SGLT2抑制劑，並且此類抑制劑的一個實例是達格 列淨，所述組合是根據所發現的特別有效地治療癌症的時間表或投藥方案投予。
[0039] 在組合投予葡磷醯胺和抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑的治療方案中，其可以按任 何次序投予，所述藥劑的一個實例為SGLT2抑制劑，並且此類抑制劑的一個實例為達格列 淨。葡萄糖再吸收阻斷必須在投予葡磷醯胺期間實現。葡磷醯胺不應在沒有完全抑制葡萄 糖再吸收情況下投予，並且相反，除非葡磷醯胺也存在或打算即刻投予，否則不需要SGLT2 抑制劑。
[0040] 當組合投予兩種或兩種以上藥物時，可以使用多種時間表。在某些實施例中，葡磷 醯胺的投予是在投予抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑的同一天同時、之前或之後開始，所述 藥劑的一個實例為SGLT2抑制劑，並且此類抑制劑的一個實例為達格列淨。應了解，可以使 用由醫師決定的其它時間表。如所屬領域中所了解，如果觀察到毒性，或為方便患者，那麼 在不偏離本發明的範圍的情況下，用癌症治療藥物進行的治療可以暫時延緩，並且然後再 繼續。
[0041] 本發明的治療方法
[0042] 在一個方面，本發明提供了一種治療診斷患有癌症的患者的方法，所述方法通過 以下步驟實現：
[0043] 1)驗證所述患者並非高血糖的並且未服用胰島素；
[0044] 2)向所述患者投予抑制腎對葡萄糖的再吸收的藥劑，及
[0045] 3)向所述患者投予治療有效量的葡磷醯胺。
[0046] 如果患者之前或當前用胰島素進行治療，那麼將步驟2延遲，直到確定葡磷醯胺 的投予是可接受的。舉例來說，如果患者在第1天給與一定劑量的胰島素，那麼其可以到第 2天時開始步驟2。一旦確定患者在葡磷醯胺投予的至少24小時內未服用胰島素，就投予 患者抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑。對患者進行監測以測定血清葡萄糖水平。一旦確定葡 萄糖水平是可接受的，就投予患者治療有效量的葡磷醯胺。
[0047] 抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑可以在投予葡磷醯胺（"葡磷醯胺第1天"）之前和 /或同期投予。如這一情形中所使用，"同期"可以意謂兩種藥物的投予是在同一天，或在連 續幾天內，或彼此間隔在一周內。應了解，在這一情形中使用的"或"一詞不排除組合，例如 投藥是在投予葡磷醯胺之前一天和同一天進行。
[0048] 在一種方法中，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷醯 胺的多次投藥（例如，至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14輪投藥）中的每一次同期 投予。在一種方法中，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷醯胺 的每次投藥同期投予。
[0049] 在一種方法中，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑是作為治療方案的一部分與葡磷醯 胺的每次投藥同期投予。舉例來說，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑可以在整個葡磷醯胺治 療過程中每天給與，或至少在若干周期內每天給與。
[0050] 在一些實施例中，將SGLT2抑制劑與葡磷醯胺同期投予。在一些實施例中，與葡磷 醯胺一起投予的SGLT2為達格列淨。
[0051] 再一次，應了解，某些投藥時間表的說明不打算為限制性的，並且例如，本文所述 的投藥時間表的組合。
[0052] 在一些實施例中，當在起始葡磷醯胺療法之後投予抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑 時，其可每天投予、在投予葡磷醯胺的同一天投予（如果使用三周的治療周期，那麼為每21 天一次）、在葡磷醯胺治療之前一天和/或之後一天投予，或根據另一個時間表投予。抑制 腎對葡萄糖的吸收的藥劑療法可以持續葡磷醯胺治療的持續時間（例如，使用上述治療周 期，長達42周）或持續較短時間段。在一些實施例中，所述藥劑是在葡磷醯胺投予期間以 及在血流中能檢測到葡磷醯胺時阻斷葡萄糖吸收的SGLT2抑制劑。在一些實施例中，一旦 在血流中不再檢測到葡磷醯胺，例如停止葡磷醯胺投予之後約六￠)小時，就可以停止所 述藥劑的投予。
[0053] 在本發明方法的一個實施例中，至少在對癌症患者投予葡磷醯胺的時間段期間， 向所述患者投予抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑。通常，根據本發明的方法，在葡磷醯胺投予 的整個時間段內並且通常在起始葡磷醯胺治療之前，投予抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑。
[0054] 在一個實施例中，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑是2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制 齊U。在一個實施例中，抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑是達格列淨。在其它實施例中，抑制腎 對葡萄糖的吸收的藥劑選自由SGLT2抑制性藥物組成的群組。SGLT2抑制性藥物的實例可 以包括下表1中所見的藥劑：
[0055] 表1SGLT2抑制劑的實例
[0056]

【權利要求】
1. 一種組合療法，其包含： (i) 腎葡萄糖轉運蛋白抑制劑， (ii) 有效量的葡萄糖偶聯化學治療藥物，例如葡磷醯胺。
2. 根據權利要求1所述的療法，其中所述腎葡萄糖轉運蛋白抑制劑是SGLT2抑制性藥 物。
3. 根據權利要求2所述的療法，其中所述SGLT2抑制劑選自由以下組成的群組：達格 列淨、卡格列淨、伊格列淨、託格列淨、BI-10773、依碳酸舍格列淨、依碳酸瑞格列淨及其組 合。
4. 根據權利要求2所述的療法，其中所述2型鈉葡萄糖轉運蛋白抑制劑是達格列淨。
5. 根據權利要求1所述的療法，其中所述化學治療藥物選自由以下組成的群組：與葡 萄糖偶聯的任何細胞毒性劑、細胞抑制劑或分子靶向性抗癌劑。
6. 根據權利要求1所述的療法，其中所述化學治療藥物是葡磷醯胺。
7. -種治療患者的癌症的方法，其包含向需要癌症治療的患者投予治療有效量的葡磷 醯胺與2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑的組合。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中所述癌症是胰臟腺癌。
9. 根據權利要求7所述的方法，其中所述2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑選自由以下 組成的群組：達格列淨、卡格列淨、伊格列淨、託格列淨、BI-10773、依碳酸舍格列淨、依碳酸 瑞格列淨及其組合。
10. 根據權利要求9所述的方法，其中所述2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑是達格列 淨。
11. 一種治療診斷患有癌症的患者的方法，所述方法包含以下步驟： (i) 向所述患者投予抑制腎對葡萄糖的吸收的藥劑；及 (ii) 向所述患者投予治療有效量的葡萄糖偶聯化學治療劑。
【文檔編號】A61K31/70GK104270944SQ201280072538
【公開日】2015年1月7日 申請日期:2012年8月31日 優先權日:2012年4月19日
【發明者】埃德溫·J·託馬斯, 馬修·帕裡斯, 福利斯特·H·安東尼 申請人:依拉森製藥有限責任公司