紫杉醇類複合製劑藥物的製作方法

2023-05-20 00:25:31

專利名稱：紫杉醇類複合製劑藥物的製作方法
技術領域：
本發明涉及藥物領域，具體地說涉及一種具有複合結構的抗癌紫杉醇類複合製劑 藥物。
背景技術：
本申請的發明人一直致力於紫杉醇類抗癌藥物的研發工作。在早期的研發工作 中，本發明的發明人，在2008年申請的申請號為200810010439. 7 ；發明名稱為《紫杉醇類 雙層軟膠囊口服製劑藥物》的專利中，同樣作為發明人，研發了一種雙層軟膠囊口服製劑藥 物。在此專利申請中，製劑為雙層膠囊，即內層為紫杉醇類抗癌藥物，外層為環孢素A藥物， 製劑結構為內外層。解決了 在治療過程中，避免先用環孢素A，然後再用紫杉醇，長期應用 可能出現的用錯，用反等問題。同時也解決了現今針劑的毒性和療效問題。但是，經發明人 進一步的實踐，發現這種結構還是存在以下問題(1)在工業生產過程中，生產內層緩釋軟 膠囊後加入外層膠囊面臨對內層產生破損的技術問題；( 如果在加入外層的生產過程中 對內層造成任何機械或化學的破損，則在口服後，內層藥物的緩釋時間將失去控制，從而影 響療效。

發明內容
為了改進雙層軟膠囊的缺欠，及解決口服紫杉醇所存在的問題，本發明提供生產 成熟，便於口服用藥，質量更易控制，抗癌治療效果好的紫杉醇類複合製劑藥物。
為了實現上述目的，本發明採用的技術方案是一種紫杉醇類複合製劑藥物，部分 為紫杉醇類抗癌藥膠囊，另一部分為環孢素A膠囊，將兩部分膠囊壓合，成為一體；或將兩 部分膠囊壓合後，再包覆一層膠囊，成為一個複合膠囊；
其中，所述的紫杉醇類抗癌藥膠囊是膠囊內包覆紫杉醇類抗癌藥物，所述的環孢 素A膠囊是膠囊內包覆環孢素A藥物。
為了達到更好的治療效果，控制紫杉醇類抗癌藥物和環孢素A藥物在不同時間及 地點的釋放，選擇紫杉醇類抗癌藥膠囊中的膠囊為緩釋膠囊，環孢素A膠囊中的膠囊為快 速釋放膠囊。
本發明中，紫杉醇類抗癌藥膠囊中包覆的紫杉醇類抗癌藥物包括紫杉醇活性物質 和藥物賦形劑，紫杉醇活性物質是紫杉醇或多烯紫杉醇。單位劑量(單位劑量以粒為計量 單位，即單位劑量指一粒紫杉醇類複合膠囊)中，紫杉醇活性物質含量為5-30毫克，優選 10-20毫克；藥物賦形劑含量為60-370毫克，優選120-250毫克。
藥物賦形劑可促進紫杉醇活性物質的溶解和吸收。藥物賦形劑可以是D-α -聚乙 二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethyleneglycol 1000 succinate) 和/或辛酸聚乙二醇甘油酯和/或癸酸聚乙二醇甘油酯(Labrasol，caprylocaproyl macrogol-8 glycerides)禾口 /或單油酸脫水山梨糖醇酉旨(Sorbitan monooleate)禾口 /或抗 壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbylpalmitate)和/或聚氧乙烯油酸甘油酯(LabraWl M 1944 CS,polyoxyethylated oleic glycerides)和/或聚乙二醇和/或無水乙醇的混合物。
本發明中，環孢素A膠囊中包覆的環孢素A藥物包括環孢素A和匹配賦形劑。一 個單位劑量中，環孢素A含量為10-100毫克，優選30-60毫克，匹配賦形劑含量為200-400 毫克，優選200-350毫克。
環孢素A的匹配賦形劑包括自乳化較好的植物油類及有機聚合物溶劑。此類溶劑 在高溫(50-70°C)下為液態，可以溶解環孢素A但不破壞藥物活性，在室溫下為固態或半固 態，形成所需要的藥物劑型特性。這類溶劑包括但不限於亞油酸甘油酯類及其他聚合物如聚乙二醇，聚氧乙烯40硬脂酸酯等。
本發明，單位劑量中，紫杉醇活性物質與環孢素A的重量比是1 2 20。
紫杉醇類複合製劑藥物的製備方法如下
1)製備紫杉醇類抗癌藥膠囊將紫杉醇活性物質和藥物賦形劑，按上述紫杉醇類 抗癌藥物的配比，混合均勻，然後將混合物包覆在膠囊內；
2)製備環孢素A膠囊將環孢素A和匹配賦形劑，按上述環孢素A藥物的配比，混 合均勻，然後將混合物包覆在膠囊內；
3)複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，成為一個整體，直 接應用；或將兩部分膠囊壓合後，再包覆一層膠囊，成為一個複合膠囊。
本發明的機理是服用後，環孢素A先釋放，將胃腸道的P-gp堵塞，並在吸收後將 肝臟的CYP3A4抑制。紫杉醇活性物質在服用後0.5-3小時內釋放。所以紫杉醇釋放時，即 可降低或避免由P-gp造成的腸道排除，同時又可降低或避免CYP3A4造成的肝臟降解。
本發明的治療量以紫杉醇活性物質和環孢素A的總量計，為每日5-80mg/kg，根據 病情分幾次服用。
本發明的有益效果是
1.由於紫杉醇類抗癌藥膠囊和環孢素A膠囊為分別獨立的膠囊，在實際生產過程 中，先分別製作兩種膠囊，然後再採用製藥領域的現有技術，將兩種膠囊壓合在一起，製成 複合膠囊。因此在製作過程中，兩層膠囊不會互相影響，針對紫杉醇類抗癌藥膠囊不會存 在在生產過程中，造成膠囊被機械或化學破損的問題。那麼在口服後，紫杉醇類抗癌藥物 的緩釋時間就會得到控制，從而提高治療效果。
2.複合製劑方便患者用藥，同樣，避免了先用環孢素A，然後再用紫杉醇，長期應 用可能出現的用錯，用反等問題。另外，用紫杉醇緩釋劑型控制環孢素A吸收後紫杉醇的吸 收時間，同時避免了可能因用藥時間錯誤造成的療效降低等問題。
3.本發明，同樣解決了現今針劑的毒性和療效問題。降低並消除了蓖麻油衍生物 的毒性。另外，因口服劑型更加簡便，更易調節服用劑量和時間，容易調控紫杉醇的血清濃 度，服用本發明後，紫杉醇的血清濃度長期穩定在0. 10 0. 40 μ mol之間，而對大多數患者 有效治療濃度為0. 10 0. 30 μ mol，可見服用本發明後紫杉醇的血清濃度始終維持在有效 治療濃度而低於毒性濃度。與現有技術針劑劑型的紫杉醇相比，可以短間隔(間隔1-6天) 長期服用達到連續治療目的，從而避免了對患者身體造成傷害的治療一段後要停藥待恢復 體力後再治療的「衝擊療法」。
4.由於在製作紫杉醇抗癌藥物膠囊時應用了緩釋軟膠囊工藝，同時環孢素A應用 快速釋放工藝，使得服用後，環孢素A先釋放，將胃腸道的P-gp堵塞，並在吸收後將肝臟的CYP3A4抑制。由於紫杉醇膠囊的緩釋作用，使紫杉醇活性物質在服用0. 5-3小時後才釋放， 降低了紫杉醇紫杉醇活性物質由P-gP造成的腸道排除和CYP3A4造成的肝臟降解。紫杉醇 活性物質被大部吸收，提高了紫杉醇活性物質的生物利用度，提高了療效。


圖1是本發明實施例1的膠囊型複合製劑的結構示意圖2是本發明實施例1的藥片型複合製劑的結構示意圖3是本發明實施例2的膠囊型複合製劑的結構示意圖4是本發明實施例2的藥片型複合製劑的結構示意圖5是本發明實施例3的膠囊型複合製劑的結構示意圖6是本發明實施例3的藥片型複合製劑的結構示意圖
圖7是本發明實施例4的膠囊型複合製劑的結構示意圖8是本發明實施例4的藥片型複合製劑的結構示意圖。
具體實施例方式下列例證是為了說明發明，不是限制發明。
實施例1
如圖1所示，紫杉醇類複合製劑藥物，一部分為紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊1，另一 部分為環孢素A快速釋放膠囊2 ；將兩部分膠囊壓合在一起，成為一體，直接應用。
製備方法如下
1)製備紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊將1. 5克紫杉醇溶於10克D-α -聚乙二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次 加入5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、3克單油酸脫水山梨糖醇 酯(Sorbitan monooleate) ,0. 2 克抗壞血酸棕櫚酸酯(Ascorbyl palmitate)和 1 克無水 乙醇。將此配方混勻，為100個單位劑量的量。將得到的混合物與緩釋膠囊通過自動軟膠 囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單 位劑量的紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊。
2)製備環孢素A快速釋放膠囊將6克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、6克聚氧乙烯、 6克山梨醇甘油酯、4克泊洛沙姆、10克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70°C溶解。加入4 克環孢素A充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為100個單位劑量的量。將 得到的混合物與快速釋放膠囊通過自動軟膠囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥， 選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量的環孢素A快速釋放膠囊。
3)複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，成為一體，直接應 用。
本實施例採用的是膠囊型結構，也可以製成如圖2所示的藥片型結構。
實施例2
如圖3所示，一種紫杉醇類複合製劑藥物，一部分為紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊1， 另一部分為環孢素A快速釋放膠囊2 ；將兩部分膠囊壓合在一起，然後再包覆一層膠囊3，成 為一個複合膠囊；
製備方法如下
1)製備紫杉醇類抗癌藥膠囊將1克多烯紫杉醇溶於17克D-α-聚乙二醇1000玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次力口入 3. 5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、2克單油酸脫水山梨糖醇酯 (Sorbitan monooleate)、0. 1 克抗壞血酸掠推 1 酸酉旨(Ascorbyl palmitate)禾口 0. 5 克無水乙 醇。將此配方混勻，為100個單位劑量的量。將得到的混合物與膠囊通過自動軟膠囊機制 丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量 的紫杉醇類抗癌藥膠囊。
2)製備環孢素A膠囊將5克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、5克聚氧乙烯、5克山梨 醇甘油酯、3克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70°C溶解。加入6克環孢素 A充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為100個單位劑量的量。將得到的混 合物與膠囊通過自動軟膠囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量的環孢素A膠囊。
3)複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，然後再包覆一層 膠囊，成為一個複合膠囊。
本實施例採用的是膠囊型結構，也可以製成如圖4所示的藥片型結構。
實施例3
如圖5所示，一種紫杉醇類複合製劑藥物，一部分為紫杉醇類抗癌藥膠囊1，另一 部分為環孢素A膠囊2 ；兩部分膠囊壓合在一起，成為一體，直接應用。
製備方法
1)製備紫杉醇類抗癌藥膠囊將1克多烯紫杉醇溶於17克D-α-聚乙二醇1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycol lOOOsuccinate)，依次力口入 3. 5克辛酸聚乙二醇甘油酯和癸酸聚乙二醇甘油酯的混合物、2克單油酸脫水山梨糖醇酯 (Sorbitan monooleate)、0· 1 克抗壞血酸掠推 1 酸酉旨(Ascorbyl palmitate)禾口 0· 5 克無水乙 醇。將此配方混勻，為100個單位劑量的量。將得到的混合物與膠囊通過自動軟膠囊機制 丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量 的紫杉醇類抗癌藥膠囊。
2)製備環孢素A膠囊將7克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、7克聚氧乙烯、7克山梨醇 甘油酯、3克泊洛沙姆、16克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70°C溶解。加入10克環孢素 A充分混合溶解。冷卻至室溫凝固成半固體。此配方為100個單位劑量的量。將得到的混 合物與膠囊通過自動軟膠囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量的環孢素A膠囊。
3)複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，成為一體，直接應用。
本實施例採用的是膠囊型結構，也可採用如圖6所示的藥片型結構。
實施例4
如圖7所示，一種紫杉醇類複合製劑藥物，一部分為紫杉醇類抗癌藥膠囊1，另一部分為環孢素A膠囊2 ；將兩部分膠囊壓合在一起，然後再包覆一層膠囊3，成為一個複合膠 ；
製備方法
1)製備紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊將0. 5克多烯紫杉醇溶於3克D- α -聚乙二醇 1000 玻拍酸酉旨(TPGS，D-alpha-tocopheryl polyethylene glycollOOO succinate), 然後依次加入1克聚氧乙烯油酸甘油酯(Labraffl M 1944CS, polyoxyethylated oleic glycerides)、1· 5 克聚乙二醇 400(PEG 400 :polyethylene glycol 400)、0· 1 克抗壞血酸 棕櫚酸酯(Ascorbylpalmitate)和0. 4克無水乙醇。此配方混勻，為100個單位劑量的量。 將得到的混合物與緩釋膠囊通過自動軟膠囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選 丸，洗丸，在30 35°C乾燥，製得100個單位劑量的紫杉醇類抗癌藥緩釋膠囊。
2)製備環孢素A快速釋放膠囊將7克聚氧乙烯蓖麻油雙甘油酯、7克聚氧乙烯、7 克山梨醇甘油酯、7克泊洛沙姆、12克聚乙二醇-4000混合，加熱至60-70°C溶解。加入10 克環孢素A充分混合溶解。此配方為100個單位劑量的量。將得到的混合物與快速釋放膠 囊通過自動軟膠囊機制丸，並軋制定型，在20 30°C下乾燥，選丸，洗丸，在30 35°C幹 燥，製得100個單位劑量的環孢素A快速釋放膠囊。
3)複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，然後再包覆一層 膠囊，成為一個複合膠囊。
本實施例採用的是膠囊型結構，也可以製成如圖8所示的藥片型結構。
權利要求
1.一種紫杉醇類複合製劑藥物，其特徵在於部分為紫杉醇類抗癌藥膠囊，另一部分為 環孢素A膠囊，將兩部分膠囊壓合，成為一體；或將兩部分膠囊壓合後，再包覆一層膠囊，成 為一個複合膠囊；其中，所述的紫杉醇類抗癌藥膠囊是膠囊內包覆紫杉醇類抗癌藥物，所述的環孢素A 膠囊是膠囊內包覆環孢素A藥物。
2.按照權利要求1所述的紫杉醇類複合製劑藥物，其特徵在於所述的紫杉醇類抗癌藥 膠囊中的膠囊為緩釋膠囊，環孢素A膠囊中的膠囊是快速釋放膠囊。
3.按照權利要求1或2所述的紫杉醇類複合製劑藥物，其特徵在於所述的紫杉醇類抗 癌藥物包括紫杉醇活性物質和藥物賦形劑，其中紫杉醇活性物質是紫杉醇或多烯紫杉醇， 單位劑量中，紫杉醇活性物質含量為5-30毫克，藥物賦形劑含量為60-370毫克；所述的環 孢素A藥物包括環孢素A和匹配賦形劑，單位劑量中，環孢素A含量為10-100毫克，匹配賦 形劑含量為200-400毫克。
4.按照權利要求3所述的紫杉醇類複合製劑藥物，其特徵在於單位劑量中，紫杉醇活 性物質含量為10-20毫克，藥物賦形劑含量為120-250克；環孢素A含量為30-60毫克，匹 配賦形劑含量為200-350毫克。
5.按照權利要求4所述的紫杉醇類複合製劑藥物，其特徵在於單位劑量中，紫杉醇活 性物質與環孢素A的重量比是1 2 20。
6.權利要求3所述的紫杉醇類複合製劑藥物的製備方法，其特徵在於步驟如下1)製備紫杉醇類抗癌藥膠囊將紫杉醇活性物質和藥物賦形劑按權利要求3所述的配 比，混合均勻，然後將混合物包覆在膠囊內；2)製備環孢素A膠囊將環孢素A和匹配賦形劑，按權利要求3所述的配比，混合均勻， 然後將混合物包覆在膠囊內；3)複合製劑的製備將上兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，成為一體結構；或將兩部 分膠囊壓合後，再包覆一層膠囊，成為一個複合膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種紫杉醇類複合製劑藥物。採用的技術方案是部分為紫杉醇類抗癌藥膠囊，另一部分為環孢素A膠囊，將兩部分膠囊壓合，成為一體；或將兩部分膠囊壓合後，包覆一層膠囊，成為複合膠囊。製備方法如下製備紫杉醇類抗癌藥膠囊將紫杉醇活性物質和藥物賦形劑，按紫杉醇類抗癌藥物的配比，混合均勻，然後將混合物包覆在膠囊內；製備環孢素A膠囊將環孢素A和匹配賦形劑，按環孢素A藥物的配比，混合均勻，然後將混合物包覆在膠囊內；複合製劑的製備將上述兩步驟中製備的膠囊，壓合在一起，成為一個整體，直接應用；或將兩部分膠囊壓合後，再包覆一層膠囊，成為一個複合膠囊。本發明生產成熟，便於口服，質量更易控制，抗癌治療效果好。
文檔編號A61K9/48GK102028934SQ20091018769
公開日2011年4月27日 申請日期2009年9月28日 優先權日2009年9月28日
發明者藺新力 申請人:付金坤