一種藥物中間體的合成方法與流程

2023-05-01 20:46:46

本發明涉及化學合成領域，更為具體的說是涉及一種藥物中間體的製備方法。

背景技術：

化合物X可由化合物Ⅰ合成而來，而化合物X是目前製備一種抗C肝病毒藥物的重要中間體。

目前，現有技術以((2R,3R,4R)-3-(苯甲醯氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯為原料，在紅鋁作用下將結構中5-氧代還原成5-羥基，再用二氯亞碸氯化，最後在四氯化錫的作用下與化合物Ⅵ發生對接反應，得到化合物Ⅹ。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種全新的合成化合物Ⅰ的方法，該方法具有成本低，副產物少，收率高，對環境汙染小的特點。

本發明的目的可以通過以下技術方案實現：

本發明技術方案中提供了三種製備化合物Ⅱ的方法，分別如下：

第一種製備化合物Ⅱ的方法，合成路線如下：

該反應包括如下步驟：

第一步，化合物Ⅴ依次經還原劑和氧化劑處理，得到化合物Ⅵ；

第二步，所述的化合物Ⅵ依次經三乙胺三氫氟酸鹽氟化作用以及酸性試劑處理，得到化合物Ⅱ。

第一步的還原反應中：還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋁鋰中的任意一種，優選還原劑為硼氫化鋰；還原反應溶劑選自四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，優選反應溶劑為四氫呋喃；反應溫度為-20～50℃，優選反應溫度為-15～20℃；化合物Ⅴ：還原劑的摩爾比為1：1～3；優選化合物Ⅴ：還原劑的摩爾比為1：1.5～2。

第一步的氧化反應中：氧化劑選自NaClO、PCC或DMSO；反應溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或水，優選反應溶劑為二氯甲烷；化合物Ⅴ：氧化劑的摩爾比為1：1～3；氧化反應的溫度為-80～50℃。

在一些優選的實施方案中，氧化劑選用NaClO的時候，同時在氧化反應體系的溶液中加入四甲基哌啶和溴化鈉作為催化劑，次氯酸鈉：四甲基哌啶：溴化鈉的摩爾比為10～20：0.01～1：1～5；優選次氯酸鈉：四甲基哌啶：溴化鈉的摩爾比為13～18：0.1～0.4：1～5。

在一些更優選的技術方案中，NaClO的加入方式是採用pH＝8.6的次氯酸鈉溶液加入到反應體系中。

在另一些優選的實施方案中，氧化劑選用PCC的時候，同時在氧化反應體系的溶液中加入分子篩作為催化劑，氧化劑與分子篩的摩爾質量比為15～30mmol：0.05～0.15g。

在另一些優選的實施方案中，氧化劑選用DMSO的時候，同時在氧化反應體系的溶液中加入活化劑草醯氯，DMSO：草醯氯的摩爾比為1～3：1～2。

第二步氟化反應中：反應溶劑選自二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種，優選反應溶劑為二氧六環；反應溫度為0～100℃，優選反應溫度為60～90℃；化合物Ⅵ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1～3，優選化合物Ⅵ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1.5～2。

第二步酸性試劑處理過程中：酸性試劑選自鹽酸、硫酸、醋酸中的任意一種，優選酸性試劑為鹽酸；反應溫度為0～50℃，優選反應溫度為20～40℃。

第二種製備化合物Ⅱ的方法，合成路線如下：

該反應包括如下步驟：

第一步，化合物Ⅴ經三乙胺三氫氟酸鹽氟化作用，得到化合物Ⅶ；

第二步，所述的化合物Ⅶ依次經還原劑和氧化劑作用，得到化合物Ⅷ；

第三步，所述的化合物Ⅷ經酸性試劑處理，得到化合物Ⅱ。

第一步反應過程中，氟化反應的反應溶劑選自二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種，優選反應溶劑為二氧六環；反應溫度為0～100℃，優選反應溫度為60～90℃；化合物Ⅴ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1～3，優選化合物Ⅴ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1.5～2。

第二步的還原反應過程中，還原反應使用的還原劑選自硼氫化鋰、硼氫化鉀、氫化鋁鋰中的任意一種，優選還原劑為硼氫化鋰；反應溶劑選自四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺，優選反應溶劑為四氫呋喃；反應溫度為-20～50℃，優選反應溫度為-15～20℃；化合物Ⅴ：還原劑的摩爾比為1：1～3；優選化合物Ⅴ：還原劑的摩爾比為1：1.5～2。

第二步的氧化反應過程中，氧化劑選自NaClO、PCC或DMSO；反應溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、乙腈或水，優選反應溶劑為二氯甲烷；化合物Ⅴ：氧化劑的摩爾比為1：1～3；氧化反應的溫度為-80～50℃。

在一些優選的實施方案中，氧化劑選用NaClO的時候，同時在氧化反應體系的溶液中加入四甲基哌啶和溴化鈉作為催化劑，次氯酸鈉：四甲基哌啶：溴化鈉的摩爾比為10～20：0.01～1：1～5；優選次氯酸鈉：四甲基哌啶：溴化鈉的摩爾比為10～18：0.1～0.4：1～5。

在一些更優選的技術方案中，NaClO的加入方式是採用pH＝8.6的次氯酸鈉溶液加入到反應體系中。

在另一些優選的實施方案中，氧化劑選用PCC的時候，同時在氧化反應體系的溶液中加入分子篩作為催化劑，氧化劑PCC與分子篩的摩爾質量比為15～30mmol：0.05～0.15g。

在另一些優選的實施方案中，氧化劑選用DMSO的時候，同時在氧化反應體系的溶液 中加入活化劑草醯氯，DMSO：草醯氯的摩爾比為1～3：0.5～2。

第三步酸性試劑處理過程中：酸性試劑選自鹽酸、硫酸、醋酸中的任意一種，優選酸性試劑為鹽酸；反應溫度為0～50℃，優選反應溫度為20～40℃。

第三種製備化合物Ⅱ的方法，合成路線如下：

該反應包括如下步驟：

第一步，化合物Ⅴ依次經三乙胺三氫氟酸鹽氟化作用以及酸性試劑處理，得到化合物Ⅸ；

第二步，所述的化合物Ⅸ經硼氫化物還原，得到化合物Ⅱ。

在第一步的氟化反應中，氟化反應的反應溶劑選自二氧六環、四氫呋喃、二氯甲烷中的任意一種，優選反應溶劑為二氧六環；反應溫度為0～100℃，優選反應溫度為60～90℃；化合物Ⅴ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1～3，優選化合物Ⅴ：三乙胺三氫氟酸鹽的摩爾比為1：1.5～2。

在第一步的酸性試劑處理的過程中，酸性試劑選自鹽酸、硫酸、醋酸中的任意一種，優選酸性試劑為鹽酸；反應溫度為0～50℃，優選反應溫度為20～40℃。

第二步反應中：反應溶劑選自四氫呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲醯胺中的任意一種，優選反應溶劑為四氫呋喃；反應溫度為-20～50℃，優選反應溫度為-15～20℃；硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋰中的任意一種，優選硼氫化物為硼氫化鋰；化合物Ⅰ與硼氫化物的摩爾比為1：1～3，優選化合物Ⅰ與硼氫化物的摩爾比為1：1.5～2。

一種利用上述三種方法中的任意一種方法製備得到的化合物Ⅱ製備化合物Ⅰ的方法，該方法的合成路線如下：

該反應包括如下步驟：

第一步，化合物Ⅱ在縛酸劑作用下，與RCl反應，得到化合物Ⅲ；

第二步，化合物Ⅲ在四氯化錫或氟化鉀的作用下，與化合物Ⅳ反應，得到化合物Ⅰ；

其中，R基團選自Ac、Ms、Ts中的任意一種。

第一步反應中，反應溫度為0～100℃，優選反應溫度0～30℃；反應溶劑為甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃或吡啶，優選反應溶劑為二氯甲烷；縛酸劑選自三乙胺或吡啶，優選縛酸劑為三乙胺；化合物Ⅱ：RCl：縛酸劑的摩爾比為1：3～6：3～6，優選化合物Ⅱ：RCl：縛酸劑的摩爾比為1：3～4.5：3～4.5。

第二步反應中，反應溫度為0～100℃，優選反應溫度為70～100℃；反應溶劑為乙腈、甲苯或二氯甲烷中的任意一種；化合物Ⅱ：化合物Ⅳ：四氯化錫或氟化鉀的摩爾比為1：1～2.5：1～2.5，化合物Ⅲ：化合物Ⅳ：四氯化錫或氟化鉀的摩爾比為1：1～1.5：1～1.5。

本發明的有益效果：

本發明公開的合成方法，反應時間較短、收率也有所提高，就整個生產工藝而言，不僅操作簡便，而且產品純度高，降低工藝成本，這在工業化生產中具有非常重要的意義。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明的保護範圍不限於此：

實施例1-1

1、化合物Ⅵ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於乾燥的THF(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加硼氫化鋰(15mmol)的THF溶液(8ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中緩慢滴加飽和氯化銨溶液(10ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到殘留物。

將上步殘留物溶於乾燥的二氯甲烷(30ml)中，室溫下，分三批向體系中加入PCC (20mmol)，隨後加入分子篩(0.1g)，室溫攪拌10h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用水(50ml*2)洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅵ9.1mmol，收率91％。

化合物Ⅵ的1H NMR(500MHz,Chloroform)：δ1.36(s，6H)，1.80(s，3H)，3.74(dd，J＝12.1，8.1Hz，1H)，3.94(dd，J＝16.9，8.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝12.2，8.1Hz，1H)，4.90(d，J＝8.9Hz，1H)，9.72(s，1H)。

2、化合物Ⅱ的製備：

將化合物Ⅵ(9mmol)溶於二氧六環(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(13.5mmol)，升溫至90℃反應1h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向反應液中加入濃鹽酸(5ml)以及飽和氯化鋇溶液(5ml)，控制溫度50℃反應3h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，減壓蒸除二氧六環，殘留物甲苯(10ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.37mmol，收率93％。

化合物Ⅱ的1H NMR(500MHz,Chloroform)：δ0.92(s，1H)，1.19(d，J＝43.4Hz，2H)，1.48(d，J＝25.3Hz，3H)，3.64(ddd，J＝31.0，12.4，5.7Hz，2H),4.02(dd，J＝25.2，9.2Hz，1H)，4.31(dt，J＝9.3，5.7Hz，1H)，6.02(d，J＝25.3Hz，1H)。

實施例1-2

1、化合物Ⅵ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於乾燥的THF(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加硼氫化鉀(20mmol)的THF溶液(8ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中緩慢滴加飽和氯化銨溶液(10ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到殘留物。

將草醯氯(10mmol)溶於二氯甲烷(60ml)中，降溫至-78℃，滴加DMSO(20mmol)，再滴加上步殘留物的二氯甲烷溶液(50ml)。滴加完畢，控制溫度低於-60℃反應。TLC點板，原料完全反應。向體系中加入三乙胺(10ml)，體系緩慢升溫至-30℃，向體系中倒入水(100ml)，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合併有機相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(30ml)攪拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合併有機相，用水(100ml*2)洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得到化合物Ⅵ9.2mmol，收率92％。

2、化合物Ⅱ的製備：

將化合物Ⅵ(9mmol)溶於四氫呋喃(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(15mmol)，升溫至80℃反應1h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向反應液中加入濃鹽酸(5ml)以及飽和氯化鋇溶液(5ml)，控制溫度50℃反應3h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，減壓蒸除四氫呋喃，殘留物甲苯(10ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.4mmol，收率93％。

實施例1-3

1、化合物Ⅵ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加硼氫化鋰(15mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(8ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中緩慢滴加飽和氯化銨溶液(10ml)，用乙酸乙酯(20ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到殘留物。

將NaBr(2mmol)、四甲基哌啶(0.3mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，降溫至0～5℃，向體系中滴加上步殘留物的二氯甲烷溶液(50ml)，降溫至-10～-5℃，滴加pH＝8.6的次氯酸鈉(15mmol)。滴加完畢，控制溫度0～5℃反應1h，緩慢升至室溫反應10h。TLC點板，原料完全反應。向體系中加入10％硫代硫酸鈉溶液(100ml)，分液，水層用二氯甲烷(100ml*2)萃取，合併有機相。向其中加入pH＝1～2的HCl溶液(50ml)攪拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合併有機相，用水(100ml*2)洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ9.1mmol，收率91％。

2、化合物Ⅱ的製備：

將化合物Ⅵ(9mmol)溶於二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(18mmol)，升溫至80℃反應1h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向反應液中加入濃鹽酸(5ml)以及飽和氯化鋇溶液(5ml)，控制溫度50℃反應3h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，減壓蒸除二氯甲烷，殘留物甲苯(10ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.5mmol，收率94％。

實施例2-1

1、化合物Ⅶ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於THF(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(16mmol)，升溫至60℃反應1.5h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅶ9.5mmol，收率95％。

2、化合物Ⅷ的製備：

氮氣保護下，將化合物Ⅶ(8mmol)溶於乾燥的THF(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加氫化鋁鋰(12mmol)的THF溶液(10ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中分別緩慢滴加水(5ml)、15％氫氧化鈉溶液(10ml)、水(15ml)，用二氯甲烷(25ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液備用於下步反應。

將NaBr(1.7mmol)、四甲基哌啶(0.2mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，降溫至0～5℃，向體系中滴加上述反應液的二氯甲烷溶液(50ml)，降溫至-10～-5℃，滴加pH＝8.6的次氯酸鈉(12mmol)。滴加完畢，控制溫度0～5℃反應1h，緩慢升至室溫反應10h。TLC點板，原料完全反應。向體系中加入10％硫代硫酸鈉溶液(150ml)，分液，水層用二氯甲烷(100ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅷ6.9mmol，收率86％。

3、化合物Ⅱ的製備：

室溫下，將化合物Ⅷ(6mmol)溶於乙醇(20ml)中，加入冰醋酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，反應8h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸乾乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅱ5.2mmol，收率87％。

化合物Ⅱ的1H NMR(500MHz,Chloroform)：δ0.92(s，1H)，1.19(d，J＝43.4Hz，2H)，1.48(d，J＝25.3Hz，3H)，3.64(ddd，J＝31.0，12.4，5.7Hz，2H),4.02(dd，J＝25.2，9.2Hz，1H)，4.31(dt，J＝9.3，5.7Hz，1H)，6.02(d，J＝25.3Hz，1H)。

實施例2-2

1、化合物Ⅶ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於二氧六環(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(18mmol)，升溫至80℃反應1.5h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅶ8.9mmol，收率89％。

2、化合物Ⅷ的製備：

氮氣保護下，將化合物Ⅶ(8mmol)溶於乾燥的N,N-二甲基甲醯胺(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加氫化鋁鋰(14mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中分別緩慢滴加水(5ml)、15％氫氧化鈉溶液(10ml)、水(15ml)，用二氯甲烷(25ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液備用於下步反應。

室溫下，向上步濾液中分三批加入PCC(20mmol)，隨後加入分子篩(0.1g)，室溫攪拌10h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用水(50ml*2)洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅵ8.8mmol，收率88％。

3、化合物Ⅱ的製備：

室溫下，將化合物Ⅷ(6mmol)溶於乙醇(20ml)中，加入冰醋酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，反應8h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸乾乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅱ5.1mmol，收率85％。

實施例2-3

1、化合物Ⅶ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於二氯甲烷(40ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(20mmol)，升溫至90℃反應1.5h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml*3)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅶ8.9mmol，收率89％。

2、化合物Ⅷ的製備：

氮氣保護下，將化合物Ⅶ(8mmol)溶於乾燥的THF(20ml)中，降溫至-15℃，向其中滴加氫化鋁鋰(16mmol)的THF溶液(10ml)，控制溫度低於-10℃，滴加完畢，緩慢升至室溫。氣相檢測，原料完全反應。降溫至0℃，向體系中分別緩慢滴加水(5ml)、15％氫氧化鈉溶液(10ml)、水(15ml)，用二氯甲烷(25ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液備用於下步反應。

將草醯氯(8mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，降溫至-78℃，滴加DMSO(15mmol)，再滴加上步產物的二氯甲烷溶液(50ml)。滴加完畢，控制溫度低於-60℃反應。TLC點板，原料完全反應。向體系中加入三乙胺(10ml)，體系緩慢升溫至-30℃，向體系中倒入水(100ml)，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合併有機相。向其中加入pH＝1～2 的HCl溶液(30ml)攪拌1h，分液，水相用二氯甲烷(100ml)萃取，合併有機相，用水(100ml*2)洗滌至中性，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，減壓濃縮得到化合物Ⅵ9.0mmol，收率90％。

3、化合物Ⅱ的製備：

室溫下，將化合物Ⅷ(6mmol)溶於乙醇(20ml)中，加入冰醋酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，反應8h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸乾乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅱ5.1mmol，收率85％。

實施例3-1

1、化合物Ⅸ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於二氧六環(50ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(20mmol)，升溫至60℃反應3h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向上述反應液加入濃鹽酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，升溫至50℃反應5h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅸ8.6mmol，收率86％。

化合物Ⅸ的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ0.92(s，1H)，1.15(s，1H)，1.66(d，J＝25.3Hz，3H)，3.74(ddd，J＝35.7，12.5，5.9Hz，2H)，4.27(dd，J＝25.3，8.8Hz，1H)，4.82(dt，J＝8.8，5.9Hz，1H)。

2、化合物Ⅱ的製備：

化合物Ⅸ(9mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20ml)中，氮氣保護下，將體系冷卻至0℃，分三批加入硼氫化鋰(18mmol)，保持滴加過程中溫度不超過0℃，滴加完畢後，攪拌6h。氣相檢測，原料完全反應。將體系加入到冰甲醇(30ml)中，攪拌30min，減壓回收幹甲醇和THF。向殘餘物中加入二氯甲烷(50ml)，攪拌溶解，控制溫度低於10℃。向有機相中加入冰的氯化銨溶液(20ml)洗滌一次，，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.3mmol，收率92％。

化合物Ⅱ的1H NMR(500MHz,Chloroform)：δ0.92(s，1H)，1.19(d，J＝43.4Hz，2H)，1.48(d，J＝25.3Hz，3H)，3.64(ddd，J＝31.0，12.4，5.7Hz，2H),4.02(dd，J＝25.2，9.2Hz，1H)，4.31(dt，J＝9.3，5.7Hz，1H)，6.02(d，J＝25.3Hz，1H)。

實施例3-2

1、化合物Ⅸ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於四氫呋喃(50ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(15mmol)，升溫至80℃反應3h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向上述反應液加入濃鹽酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，升溫至50℃反應5h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅸ8.6mmol，收率86％。

2、化合物Ⅱ的製備：

化合物Ⅸ(9mmol)溶於乾燥甲苯(20ml)中，氮氣保護下，將體系冷卻至0℃，分三批加入硼氫化鋰(9mmol)，保持滴加過程中溫度不超過0℃，滴加完畢後，攪拌6h。氣相檢測，原料完全反應。將體系加入到冰甲醇(30ml)中，攪拌30min，減壓回收幹甲醇和甲苯。向殘餘物中加入二氯甲烷(50ml)，攪拌溶解，控制溫度低於10℃。向有機相中加入冰的氯化銨溶液(20ml)洗滌一次，，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.4mmol，收率93％。

實施例3-3

1、化合物Ⅸ的製備：

將化合物Ⅴ(10mmol)溶於二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺三氫氟酸鹽(18mmol)，升溫至90℃反應3h，隨後緩慢降至室溫。氣相檢測，原料完全反應。

向上述反應液加入濃鹽酸(5ml)和飽和氯化鋇溶液(10ml)，升溫至50℃反應5h。氣相檢測，原料完全反應。抽濾，濾液用甲苯(10ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮得到化合物Ⅸ8.9mmol，收率89％。

2、化合物Ⅱ的製備：

化合物Ⅸ(9mmol)溶於乾燥四氫呋喃(20ml)中，氮氣保護下，將體系冷卻至0℃，分三批加入硼氫化鋰(1.2mmol)，保持滴加過程中溫度不超過0℃，滴加完畢後，攪拌6h。氣相檢測，原料完全反應。將體系加入到冰甲醇(30ml)中，攪拌30min，減壓回收幹甲醇和乙酸丁酯。向殘餘物中加入二氯甲烷(50ml)，攪拌溶解，控制溫度低於10℃。向有機相中加入冰的氯化銨溶液(20ml)洗滌一次，，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅱ8.5，收率94％。

實施例4

1、化合物Ⅲ的製備

將化合物Ⅱ(10mmol)溶於二氯甲烷(30ml)中，加入三乙胺(33mmol)，降溫至0℃，向體系中緩慢滴加乙醯氯(33mmol)的二氯甲烷溶液(20ml)。滴加完畢，緩慢升至室溫反應2h。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(50ml)，攪拌10min，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅲ(R＝Ac)9.8mmol，收率98％。

化合物Ⅲ(R＝Ac)的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ7.09(d，J＝25.3Hz，1H)，1.33(d，J＝25.3Hz，3H)，2.07(s，6H)，2.13(s，3H)，3.90～3.99(m，1H)，4.14～4.29(m，1H)，5.00～5.19(m，2H)。

2、化合物Ⅰ的製備

將化合物Ⅲ(R＝Ac，9mmol)，溶解到二氯甲烷(30ml)中，加入四氯化錫(13.5mmol)再加入化合物Ⅳ(13.5mmol)，體系呈渾濁狀，升溫至80℃回流反應0.5h。TLC點板監測，原料完全反應。緩慢緩慢降至室溫，向體系中滴加10％醋酸(11.2mmol)，繼續攪拌，抽濾。濾餅用二氯甲烷(10ml)洗滌，合併至濾液。濾液分出有機層，有機相用甲醇(50ml)稀釋，常壓下蒸餾濾液，不斷補充甲醇，控制體系體積為50ml(除盡二氯甲烷)，體系呈懸浮狀態。將懸浮體系降溫至20℃，攪拌2h，有大量晶體析出，抽濾，濾餅用甲醇(10ml)洗滌，55℃真空乾燥3h，得到化合物Ⅰ8.6mmol，收率96％。

化合物Ⅰ的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ1.40(d，J＝25.3Hz，3H)，2.07(s，6H)，3.97(dd，J＝12.4，5.5Hz，1H)，4.21(dd，J＝12.4，5.5Hz，1H),5.09(dd，J＝25.0，9.0Hz，1H)，5.20(dt，J＝9.1，5.5Hz，1H)，6.02(d，J＝25.3Hz，1H)，6.97(d，J＝11.0Hz，1H)，7.51(t，J＝7.4Hz，2H)，7.53～7.59(m，1H)，7.71～7.82(m，3H)，8.38(d，J＝10.8Hz，1H)。

實施例5

1、化合物Ⅲ的製備

將化合物Ⅱ(10mmol)溶於吡啶(30ml)中，降溫至0℃，向體系中緩慢滴加甲磺醯氯(33mmol)。滴加完畢，緩慢升至室溫反應3h。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(50ml)和甲苯(50ml)，攪拌10min，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅲ(R＝Ms)9.5mmol，收率95％。

化合物Ⅲ(R＝Ms)的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ1.43(d，J＝25.3Hz，3H)，3.00(s，9H)，3.81(dd，J＝12.5，4.6Hz，1H)，4.06(dd，J＝12.4，4.5Hz，1H)，4.90(dt，J＝7.5，4.4Hz，1H)，5.17(dd，J＝25.1，7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝25.3Hz，1H)。

2、化合物Ⅰ的製備

將化合物Ⅲ(R＝Ms，9mmol)，溶解到乙腈(35ml)中，加入氟化鉀(11.7mmol)再加入化合物Ⅳ(11.7mmol)，體系呈渾濁狀，升溫至80℃回流反應0.5h。TLC點板監測，原料完全反應。緩慢緩慢降至室溫，向體系中滴加冰水(50ml)，繼續攪拌，抽濾。濾餅用乙腈(10ml)洗滌，合併至濾液。濾液分出有機層，減壓得到化合物Ⅰ8.0mmol，收率90％。

化合物Ⅰ的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ1.39(d,J＝25.3Hz，3H)，3.07(s，3H)，3.15(s，3H)，3.86(dd，J＝12.5，1.4Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，4.86(dd，J＝3.2，1.4Hz，1H)，5.22(dd，J＝25.2，1.9Hz，1H),6.02(d，J＝25.3Hz，1H)，7.57(ddt，J＝24.4，14.0，4.2Hz，3H)，7.70(d，J＝11.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝4.2，3.3Hz，2H)，7.97(s，1H)，8.38(d，J＝10.8Hz，1H)。

實施例6

1、化合物Ⅲ的製備

將化合物Ⅱ(10mmol)溶於甲苯(30ml)中，降溫至0℃，加入三乙胺(36mmol)，向體系中緩慢滴加對甲苯磺醯氯(36mmol)的甲苯溶液(25ml)。滴加完畢，緩慢升至室溫反應3h。氣相檢測，原料完全反應。向體系中加入水(50ml)，攪拌10min，分液，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，得到化合物Ⅲ(R＝Ts)9.9mmol，收率99％。

化合物Ⅲ(R＝Ts)的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ1.55(d，J＝25.1Hz，3H)，2.46(d，J＝15.6Hz，9H)，3.86(dd，J＝12.5，1.8Hz，1H)，4.12(dd，J＝12.3，1.8Hz，1H)，4.86(dt，J＝5.1，1.7Hz，1H)，5.22(dd，J＝25.1，5.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，2H)，7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.22(d，J＝25.3Hz，1H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)。

2、化合物Ⅰ的製備

將化合物Ⅲ(R＝Ts，9mmol)，溶解到甲苯(50ml)中，加入氟化鉀(10.8mmol)，再加入化合物Ⅳ(10.8mmol)，體系呈渾濁狀，升溫至回流反應0.5h。TLC點板監測，原 料完全反應。緩慢緩慢降至室溫，向體系中滴加冰水(50ml)，繼續攪拌，抽濾。濾餅用甲苯(10ml)洗滌，合併至濾液。濾液分出有機層，減壓得到化合物Ⅰ7.83mmol，收率87％。

化合物Ⅰ的1H NMR(500MHz，Chloroform)：δ1.39(d，J＝25.1Hz，3H)，2.49(s，6H)，3.86(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，4.11(dd，J＝12.4，1.5Hz，1H)，4.86(dd，J＝3.3，1.6Hz，1H)，5.22(dd，J＝25.2，1.9Hz，1H)，6.02(d，J＝25.3Hz，1H)，6.48(d，J＝10.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，2H)，7.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(t，J＝7.1Hz，2H)，7.56～7.63(m，2H)，7.81(d，J＝7.4Hz，2H)，7.88～8.02(m，4H)，8.39(d，J＝11.0Hz，1H)。