確定口服滅活疫苗劑量的方法
2023-05-01 20:29:16
專利名稱：確定口服滅活疫苗劑量的方法
技術領域：
本發明涉及確定口服滅活疫苗的給藥方案的方法，所述口服滅活疫苗適用於針對感染或疾病的免疫。
背景技術：
抗菌疫苗為本領域已知，實例包括流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)B疫苗，其由與破傷風類毒素蛋白綴合的細菌多糖組成。已知用於預防或治療腸道感染的滅活細菌疫苗已有一段時間，而用於傷寒的滅活細菌疫苗已經市售。這些疫苗主要(如果不是僅僅)通過注射施用並發揮「經典」疫苗的作用，因為它們的目的在於刺激全身性抗體應答以提供針對疾病的保護。
本領域還已知針對非典型性流感嗜血菌(NTHi)感染的口服滅活細菌疫苗。NTHi是與慢性肺病患者中鼻和支氣管建群最普遍相關的細菌，並與這些患者中支氣管炎的急性發作相關。這些患者中急性支氣管炎產生的重要因素是在對建群細菌的應答中，中性粒細胞不受控制且不正確地遷移到支氣管腔。充滿中性粒細胞的流體在支氣管內的積累引起膿痰。已經顯示口服NTHi滅活細菌疫苗對膿痰產生、高水平的呼吸道細菌建群和細菌的環境傳播(通過旁觀受試者受到的感染來評估)提供保護。該疫苗在激活腸相關淋巴樣組織(GALT)後刺激普遍的黏液系統，並且更特異地激活腸中的淋巴集結。
口服施用的抗原由GALT(而不是全身性淋巴樣組織)加工。從目的上講，這可以從黏膜生理學來理解，其中需要排除環境「抗原」，但不以損傷黏膜的「炎症」為代價。因此存在有效的抑制機制，以使對這種抗原的潛在損傷性免疫應答最小化。這一概念最初稱為「分裂耐受性」，其中全身性免疫應答(即抗體產生介導的)與檢測黏膜抗體應答的失敗(耐受)相關。口服施用滅活流感病毒的研究顯示，在很窄範圍的抗原劑量下刺激了抗體應答。這種免疫「帶」的兩側是低和高耐受「帶」。相同的概念也應用於細胞免疫，儘管可以刺激T淋巴細胞介導的應答的帶似乎範圍更寬地進行保護而沒有抗體應答。抗原與GALT相互作用的結果是B和T淋巴細胞選擇性地遷移到不同的黏膜感染位點，它們在這些位點介導保護。然而，儘管已經證明NTHi疫苗具有臨床價值，NTHi在不同個體中提供的針對黏膜感染的保護水平(通過支氣管炎急性發作的降低以及數目和程度判定)是多變的。
發明概述寬泛而言，本發明涉及基於指示劑量水平的鑑定來確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述指示劑量水平誘導免疫系統從對疫苗的應答性狀態轉換成耐受狀態。相信過去在雜交種群中與使用口服滅活疫苗相關的黏膜免疫的變異至少部分來自於使用非最佳的給藥方案。通過確定雜交種群中的指示劑量水平，可以鑑定用於在種群內不同個體中產生免疫的最佳給藥方案，其中在所述指示劑量水平下給定的口服滅活疫苗誘導向耐受狀態的轉換。
更具體地，本發明第一個方面提供了確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述方法包括對種群中一個或多個個體施用口服滅活疫苗；鑑定疫苗的指示劑量水平，所述指示劑量水平在一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗的應答性的降低；和確定另一劑量水平，所述水平在種群的一個或多個個體中引發免疫應答，而不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。
一般將口服滅活疫苗給予多個個體，並鑑定在所有或至少大部分個體中誘導免疫系統應答性降低的疫苗指示劑量水平。
指示劑量水平可以包括口服滅活疫苗的單次給藥，或者包括含有相同或不同口服滅活疫苗多次給藥的給藥療程。當使用疫苗的給藥療程時，每次給藥之間的間隔可以改變。可以通過改變指示劑量水平產生其他劑量水平。例如，對指示劑量水平的改變可以包括一次或多次降低或每次疫苗的劑量、降低或提高所施用疫苗的給藥次數或疫苗的給藥療程數以及改變(如提高)給藥之間的間隔。
具體地，選擇其他給藥水平從而使疫苗通過指示劑量水平實現基本最高的免疫應答誘導，而基本不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。
本發明的另一方面提供了製備口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述方法包括確定在種群的一個或多個個體中產生免疫應答的疫苗劑量水平，所述劑量水平在種群的一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗應答性降低的指示劑量水平以下，選擇所述產生免疫應答的劑量水平以獲得基本最高的免疫應答誘導。
可以通過測量一種或多種與疫苗活化抗原應答細胞相關的參數來測定免疫系統對疫苗的應答性。抗原應答細胞通常包括一種或多種抗原呈遞細胞，以及B和/或T淋巴細胞。優選地，該細胞包括一種或兩種抗原呈遞細胞和T淋巴細胞。抗原呈遞細胞一般包括巨噬細胞。最優選地，T淋巴細胞包含Th1細胞。抗原應答細胞的活化應以其最廣義理解，包括細胞的直接和/或間接活化。「直接」活化指疫苗通過與抗原應答細胞接觸(例如疫苗的抗原與該細胞結合或被其吞噬)來活化至少一些抗原應答細胞。「間接」活化指至少一些抗原應答細胞通過以下活化通過與已經接觸疫苗的抗原的細胞(如巨噬細胞)相互作用活化或者例如通過由疫苗引發或誘導釋放的一種或多種細胞因子或其他化學信使活化，或者以上可能性的組合。
口服滅活疫苗一般是針對個體黏膜表面異常或不需要的建群(如由細菌、真菌或酵母引起)的疫苗。最優選地，疫苗包含一種或多種完整滅活微生物。然而，本發明不僅限於使用完整滅活生物，本文描述的方法還可應用於包含來自微生物的可溶性和/或顆粒物質的口服滅活疫苗。
一般地，疫苗引發的免疫應答主要(如果不完全排他)包含細胞免疫應答。
另一方面本發明提供了用口服滅活疫苗免疫個體的方法，所述方法包括利用疫苗的給藥方案對個體施用有效量的疫苗，所述給藥方案通過本發明第一方面的方法確定。
哺乳動物可以是可用口服滅活疫苗治療的任何哺乳動物，如靈長類、多種齧齒科成員如大鼠或小鼠，或者牛科、豬科、羊科或馬科成員。然而，哺乳動物優選為人類。
在本說明書全文中，詞語「包含」應理解為意指包括所述元素、整體或步驟或者元素、整體或步驟組，但不排除任何其他元素、整體或步驟或者元素、整體或步驟組。
本說明書中提及的所有出版物都在本文中引為參考文獻。本說明書中包括的任何文獻、作用、材料、裝置、文獻等的討論僅出於提供本發明內容的目的。在本申請中各項權利要求的優先權日之前，不應理解為承認任一或所有這些事物形成現有技術基礎的部分，或者是澳大利亞或其他地方存在的本發明相關領域的一般普通知識。
以下對優選實施方案的描述可使本發明的特徵和優點更為明顯。
附圖簡述
圖1是顯示用三個療程不同劑量的可溶性銅綠假單胞菌(Ps.aeruginosa)抗原治療後，來自患支氣管炎擴張、慢性咳嗽和膿痰的人受試者的T淋巴細胞在84天的評估期中的增殖應答圖。
圖2是顯示來自受試者的T淋巴細胞在評估期中對非特異性T細胞促細胞分裂劑植物凝集素(PHA)的增殖應答圖。
圖3是顯示評估期中受試者痰膿水平變化的圖。
圖4是顯示評估期中受試者痰細菌計數變化的圖。
優選實施方案詳述本發明的方法可特別應用於確定口服滅活疫苗的給藥方案，所述口服滅活疫苗用於治療或預防肺和其他呼吸道黏膜表面以及身體其他黏膜位點的微生物感染，所述身體其他黏膜位點例如口、鼻、口咽、咽、消化、陰道、眼相關黏膜位點和泌尿黏膜表面。本發明方法中使用的口服滅活疫苗所含有的細菌可以例如選自衣原體屬物種(Chlamydia species)、嗜血菌屬物種(Haemophilus species)、非典型性嗜血菌屬物種(Non-typableHaemophilus species)(NTHi)、假單胞菌屬物種(Pseudomonas species)、鏈球菌屬物種(Streptococcus species)、葡萄球菌屬物種(Staphylococcusspecies)、大腸桿菌物種(E.coli species)、枝原體屬物種(Mycoplasmaspecies)和螺桿菌屬物種(Helicobacter species)等物種。該疫苗還可以整合不同細菌物種或其他微生物物種的組合。可用於這類疫苗的除細菌以外的微生物包括假絲酵母屬物種(Candida species)如白假絲酵母(Candidaalbicans)和酵母物種如酵母屬物種(Saccharomyces species)。
可以按照通過本發明方法確定的給藥方案施用的口服滅活細菌疫苗包括針對選自以下感染的口服滅活疫苗NTHi、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌(Ps.aeruginosa)、肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)及其組合。例如，銅綠假單胞菌不僅在呼吸道建群，還感染眼黏膜和耳腔。NTHi也與一系列傳染病(包括中耳炎)相關，並與肺炎及慢性支氣管炎的惡化相關。因此，可以施用含有一種或多種這些細菌分離群的疫苗以預防或治療這類相關病症。其他實例例如，可以使用包含滅活非典型性流感嗜血菌、肺炎鏈球菌或銅綠假單胞菌的疫苗來預防或治療支氣管炎或肺炎、囊性纖維化急性感染和慢性阻塞性呼吸道疾病、竇疾病、肺功能受損，其他肺及呼吸道疾病和病症。
指示抗原應答細胞(如巨噬細胞和T淋巴細胞之一或其兩者)活化水平的優選參數包括細胞增殖(特別是T淋巴細胞增殖)、細胞表面抗原表達、測量一種或多種細胞效應子功能和細胞因子產生。可以從個體的淋巴管和/或血液中分離抗原應答細胞用於表徵這類參數。
可以通過細胞計數、3H胸苷攝取和/或MTT測定來便利地評估細胞增殖。還可以通過流式細胞術分析便利地測定抗原應答細胞的細胞表面抗原表達，所述流式細胞術分析涉及標記已知作為細胞活化結果而上調或下調的細胞表面抗原，其中使用對這類表面抗原具有特異性的適當的標記抗體。例如，活化的T淋巴細胞表達上調水平的淋巴細胞功能相關抗原-1(LFA-1)、CD2、CTLA-4、IL-2受體、CD4、T細胞受體、L-選擇素、CD40配體和CD45RO。隨T淋巴細胞活化而下調的細胞表面分子的實例為CD45RA。類似的，活化的抗原呈遞細胞表達上調水平的CD80、CD86、MHCII分子、CD14、CD11c和CD18。
細胞因子的表達可以通過捕捉或夾層酶聯免疫吸附測定(ELISA)直接測量，或者通過目的細胞因子作為生長因子或抑制因子的細胞生長測定來間接測量。類似的，細胞因子的表達可以通過使用逆轉錄酶聚合酶鏈式反應(RT-PCR)測定編碼細胞因子的mRNA的表達來評估，或者通過本領域已知的使用單個細胞和特定寡核苷酸探針的原位雜交方案來評估。
IL-12由抗原呈遞細胞在活化早期與IFN-γ組合產生，誘導增殖的CD4+T淋巴細胞分化成Th1細胞。Th1細胞通過分泌IFN-γ以及Th1細胞表達的CD40配體與巨噬細胞表達的CD40受體的相互作用來刺激感染的巨噬細胞。更廣泛地，Th1細胞刺激吞噬細胞(如中性粒細胞和巨噬細胞)的抗菌機制並釋放將這類吞噬細胞吸引至感染位點的細胞因子。除了IFN-γ以外，Th1細胞一般還分泌IL-12和IFN-β。
儘管Th1和Th2細胞均分泌IL-3，但Th1和Th2細胞的GM-CSF和例如IFN-α、總體細胞因子譜是不同的。更具體地，Th2細胞的活化主要引起體液免疫應答，其特徵為B淋巴細胞的活化和活化B細胞的抗體產生，而Th1細胞主要介導非抗體細胞免疫應答。驅動免疫應答的Th2細胞的細胞因子特徵在於包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和TGF-β。因此，測量例如IL-12、IFN-γ之一或其兩者的分泌水平可用於評估抗原呈遞細胞和/或定向Th1的CD4+T淋巴細胞的活化。
可以通過以下步驟來鑑定所考慮的使免疫系統轉換成耐受狀態的口服滅活疫苗的指示劑量水平對個體組施用一個療程的已知誘導免疫應答的疫苗，將給藥療程重複數次，以及測量來自受者的抗原呈遞細胞在評估期中的活化水平。疫苗給藥的療程可以是例如包含疫苗的單次給藥，或兩天或更多天的每日疫苗給藥。可以以例如從約2周至約6周及更優選的更多周的間隔重複給藥療程，每次間隔為從約3周至5周。通過抗原應答細胞的活化狀態從對疫苗最高免疫應答水平的持續降低來指示非應答性的誘導。接著可以鑑定不引起免疫系統對疫苗的應答性降低的疫苗最佳劑量水平，例如通過提高療程之間的間隔而提高或不提高每個給藥療程(如長度上多達10-14天)，或者例如通過選擇較低的疫苗劑量並維持每個給藥療程之間的相同間隔。
或者，可以對種群內的不同個體組施用不同的疫苗劑量，並鑑定對疫苗的免疫應答出現降低的最高劑量。接著可以通過選擇較低的疫苗劑量來獲得最佳劑量水平，所述較低的疫苗劑量產生有效或基本最高的免疫應答，而不誘導免疫應答轉換成非應答性狀態。種群通常為正常種群，個體組一般可代表種群。組可以包含個體隨機組，或者例如代表種群內的給定年齡或體重範圍。
根據本發明施用的疫苗一般包含數量在疫苗組合物的約5％至約80％(重量/重量)之間的所選擇細菌分離群。施用的每種細菌分離群的劑量一般分別在約109至約1012cfu之間，更優選約1010至約1011cfu之間。
疫苗本身可以是冷凍乾燥或低壓凍幹的，其後用可生理使用的緩衝液或流體進行重建。疫苗還可以含有一種或多種抗結劑、等滲劑、防腐劑如柳硫汞、穩定劑如胺基酸和糖部分、甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精、pH修飾劑氫氧化鈉、鹽酸、磷酸二氫鈉和/或磷酸氫二鈉、可藥用載體如生理鹽水、適當的緩衝液、溶劑、分散劑和等滲製劑。這些成分和介質用作藥物活性物質和疫苗的用途是本領域所熟知的。疫苗中還可摻入補充活性劑如一種或多種細胞因子，以增強免疫應答，特別是特徵為Th1應答的細胞因子，如IFN-γ、IL-12和TNF-β。疫苗中還可包含一種或多種佐劑。可用於口服滅活疫苗的佐劑、可藥用載體和成分的組合可見於例如本領域技術人員所熟知的手冊和教科書，如「Remington」The Science and Practice ofPharmacy(Mack Publishing Co.，1995)，其內容完整引入本文作為參考文獻。
可以以乾粉或液體形式施用口服滅活細菌疫苗。可以通過氣霧劑吸入、作為給藥液體通過滴注或作為噴霧劑進行施用。便於遞送口服疫苗的裝置為本領域所熟知，包括計量吸入器(MDI)、乾粉吸入器(DPI)和噴霧器，所述噴霧器包括使用超聲能或壓縮空氣或其他推進物實現霧化的裝置。可在MDI中使用的推進物包括例如含氯氟烴(CFC)和二氯二氟烴(CFC-12)和氫化氟代烷(hydrofluoroalkane)。
實施例1確定用作口服疫苗的滅活銅綠假單胞菌的最佳劑量在此研究中，在三個療程中(第0、28和56天)對患支氣管擴張和慢性咳嗽和膿痰的9個人受試者給予針對銅綠假單胞菌(Ps.a)感染的滅活口服細菌疫苗。每個療程包括在連續3天中每天口服施用兩片片劑。每片含有1011個滅活的完整銅綠假單胞菌細菌。從血中分離T淋巴細胞，用可溶性Ps.a刺激並通過測量H3-胸苷攝取來檢測增殖。
在第28天的療程(1)和第56天的療程(2)之後，記錄到了提高的H3-胸苷攝取(見圖1)。對於第一個(2)療程，每個療程3天後應答的下降(由於腸相關淋巴樣組織的暫時匯集(sequestration))之後為循環致敏T淋巴細胞的增加。然而，在第84天，循環T淋巴細胞對加入的抗原無反應性，反映了對非應答性狀態的誘導。這指示免疫方案不是最佳的。
可以通過降低劑量和/或改變時間表(如通過將疫苗的給藥限制在兩次)或者維持3次疫苗給藥但減少疫苗的最終劑量來實現優化。可以通過在84天期間保持對非特異性T細胞促細胞分裂劑植物凝集素(PHA)的應答性來看出反映特異性下調Ps.a相關免疫的這些結果。通過與第一個(如第28天)和第二個(如第56天)口服療程相比，在第84天測量的痰膿提高來顯示第84天的下調，所述下調反映與前兩個療程相比疫苗誘導的免疫的損失。還觀察到了在第56天和第84天之間(即分別為療程2和3之後)痰細菌計數的類似提高，在受試者1至5以及8中細菌計數提高。在受試者2中未觀察到細菌計數的變化，而在受試者1中觀察到輕微的降低(見圖4)。所有結果都表示為平均值及其相關標準差(S.E.)。
本領域技術人員應該理解，如具體實施方案中所示，可以對本發明進行多種改變和/或修飾，而不背離廣義敘述的本發明精神或範圍。因此，在所有方面中，上述實施方案應認為是說明性，而非限制性。
權利要求
1.確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，其包括對種群中一個或多個個體施用口服滅活疫苗；鑑定所述疫苗的指示劑量水平，所述指示劑量水平在一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗應答性的降低；和確定其他劑量水平，所述其他劑量水平在種群的一個或多個個體中引發免疫應答，而不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。
2.根據權利要求1的方法，其中對種群中的多個個體施用疫苗，並鑑定在所有或大部分個體中誘導免疫系統應答性降低的疫苗指示劑量水平。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所述指示劑量水平包括單次疫苗給藥，或者包含相同或不同疫苗多次給藥的給藥療程。
4.根據權利要求1至3中任一項的方法，其中通過改變指示劑量水平產生其他劑量水平。
5.根據權利要求4的方法，其中通過改變指示劑量水平產生其他劑量水平，所述改變指示劑量水平包括使用選自以下的一種或多種改變降低疫苗劑量、降低或提高疫苗的給藥療程以及改變疫苗療程之間的間隔。
6.根據權利要求1至5中任一項的方法，其中選擇其他劑量水平從而使疫苗實現指示劑量水平對免疫應答基本最高誘導，而不誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。
7.根據權利要求1至6中任一項的方法，其中通過測量與疫苗對抗原應答細胞活化相關的一種或多種參數來測定免疫系統對疫苗的應答性。
8.根據權利要求7的方法，其中所述抗原應答細胞包括抗原呈遞細胞和淋巴細胞之一或其兩者。
9.根據權利要求8的方法，其中所述抗原呈遞細胞包括巨噬細胞。
10.根據權利要求8或9的方法，其中所述淋巴細胞包括T淋巴細胞。
11.根據權利要求7至10中任一項的方法，其中與抗原應答細胞活化相關的一種或多種參數選自細胞增殖、細胞表面抗原表達、一種或多種細胞效應子功能的測量和細胞因子的產生。
12.根據權利要求8或9的方法，其包括測量指示抗原呈遞細胞活化水平的至少一種參數和指示T淋巴細胞活化水平的至少一種其他參數。
13.根據權利要求12的方法，其中指示抗原呈遞細胞活化水平的所述參數包括IL-12的表達。
14.根據權利要求12或13的方法，其中指示T淋巴細胞活化水平的所述參數包括IFN-γ的表達。
15.根據權利要求1至14中任一項的方法，其中所述免疫應答主要包括細胞免疫應答。
16.根據權利要求1至15中任一項的方法，其中所述疫苗包含一種或多種完整滅活微生物，和/或其可溶性和/或顆粒物質。
17.根據權利要求1至16中任一項的方法，其中所述口服滅活疫苗包括針對選自細菌、真菌和酵母的微生物在黏膜表面異常或不需要建群的疫苗。
18.根據權利要求17的方法，其中所述微生物選自衣原體屬物種、嗜血菌屬物種、非典型性流感嗜血菌物種、假單胞菌屬物種、鏈球菌屬物種、葡萄球菌屬物種、大腸桿菌物種、枝原體屬物種(Mycoplasma species)、螺桿菌屬物種(Helicobacter species)、假絲酵母屬物種(Candida species)和酵母屬物種(Saccharomyces species)。
19.根據權利要求1至18中任一項的方法，其中所述口服滅活疫苗為口服滅活細菌疫苗。
20.根據權利要求18的方法，其中所述微生物選自非典型性流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。
21.用口服滅活疫苗免疫個體的方法，其包括使用權利要求1至20中任一項所定義的方法確定的疫苗給藥方案對個體施用有效量的疫苗。
22.產生用於口服滅活疫苗的給藥方案的方法，其包括確定在種群的一個或多個個體中產生免疫應答的疫苗劑量水平，所述劑量水平在種群的一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗應答性降低的指示劑量水平以下，選擇產生免疫應答的劑量水平以獲得基本最高的免疫應答誘導。
23.根據權利要求22的方法，其中所述免疫系統應答性的降低由與疫苗活化抗原呈遞細胞相關的一種或多種參數反映。
24.根據權利要求23的方法，其中所述抗原應答細胞包括抗原呈遞細胞或淋巴細胞之一或其兩者。
25.根據權利要求24的方法，其中所述抗原呈遞細胞包括巨噬細胞。
26.根據權利要求24或25的方法，其中所述淋巴細胞包括T淋巴細胞。
27.根據權利要求23至26中任一項的方法，其中所述一種或多種參數選自細胞增殖、細胞表面抗原表達、一種或多種細胞效應子功能的測量和細胞因子產生。
28.根據權利要求23或24的方法，其中一種或多種參數包括指示抗原呈遞細胞活化水平的至少一種參數和指示T淋巴細胞活化水平的至少一種其他參數。
29.根據權利要求28的方法，其中指示抗原呈遞細胞活化水平的所述參數包括IL-12的表達。
30.根據權利要求28或29的方法，其中指示T淋巴細胞活化水平的所述參數包括IFN-γ的表達。
31.根據權利要求22至30中任一項的方法，其中所述免疫應答主要包括細胞免疫應答。
32.根據權利要求22至31中任一項的方法，其中所述疫苗包含一種或多種完整滅活微生物，和/或其可溶性和/或顆粒物質。
33.根據權利要求22至32中任一項的方法，其中所述口服滅活疫苗包括針對選自細菌、真菌和酵母的微生物在黏膜表面異常或不需要建群的疫苗。
34.根據權利要求33的方法，其中所述微生物選自衣原體屬物種、嗜血菌屬物種、非典型性流感嗜血菌物種、假單胞菌屬物種、鏈球菌屬物種、葡萄球菌屬物種、大腸桿菌物種、枝原體屬物種、螺桿菌屬物種、假絲酵母屬物種和酵母屬物種。
35.根據權利要求22至34中任一項的方法，其中所述口服滅活疫苗為口服滅活細菌疫苗。
36.根據權利要求35的方法，其中所述微生物選自非典型性流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。
全文摘要
本發明公開了確定口服滅活疫苗給藥方案的方法，所述口服滅活疫苗用於對種群中的個體針對感染或疾病進行免疫。該方法包括對種群中的一個或多個個體施用口服滅活疫苗並鑑定該疫苗的指示劑量水平，所述指示劑量水平在一個或多個個體中誘導免疫系統對疫苗應答性的降低。接著確定在種群的一個或多個個體中引發免疫應答而不誘導免疫系統對疫苗應答性降低的其他劑量水平。
文檔編號A61P31/00GK101060858SQ200580034558
公開日2007年10月24日 申請日期2005年8月17日 優先權日2004年8月17日
發明者R·克蘭西, P·科曼斯, G·派恩 申請人:亨特免疫有限公司