磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非的合成方法
2023-05-02 04:21:56
專利名稱：磷酸二酯酶5抑制劑他達拉非的合成方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥工程技術領域的化合物的合成方法，具體涉及一種磷 酸二酯酶5抑制劑一一(6R，12aR)-6-(l，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6，7,12，-12&-六氫吡嗪基[1，,2':1，6]吡啶基[3,4-1>]吲哚-1，4-二酮(他達拉非)的 合成方法。
背景技術：
男性性功能障礙的發病率在近十年來呈現出上升趨勢，正在越來越嚴重地影 響著人類的正常生活。2003年，治療性功能障礙的藥物他達拉非(Tadalafil商品 名Cialis)被研製出來。(6IU2aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2,3，6，7,12，-12&-六氫吡嗪基[1'，2':1,6]吡啶基[3，4-1)]噴哚-1，4-二酮，即他達拉非， 開始是作為一種具有磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制活性的化合物而進入人們的研 究視野。後來，研究人員發現了他達拉非具有很好的抗磷酸二酯酶5抑制活性。 之後，美國禮來(Lilly-ICOS)公司將其用於治療男性功能性勃起障礙。他達拉 非的作用機制是以磷酸二酯酶5 (PDE5)為作用靶點，通過有效抑制人體血管 平滑肌肉組織內磷酸二酯酶5的水平，減少環狀鳥苷酸水解而起到舒緩擴張血管 的作用。與同類型藥物的治療效果相比，他達拉非表現出更優良的療效。
關於他達拉非的合成文獻報導不多，其通常的合成是以D—色氨酸甲酯與 胡椒醛為原料經皮克特-施彭格勒(Pictet-Spengler)環化反應生成順式一l, 3 — 二取代咔波啉中間體，再經過2位仲氨基的醯氨化以及最後甲氨取代並且縮合閉 環得到產物。其中的關鍵歩驟是順式一1， 3 — 二取代一四氫一p—咔波啉中間體 的生成。然而，從皮克特-施彭格勒環化反應製備該l， 3 — 二取代一四氫一p—昨 波啉中間體，通常得到的是順式和反式異構體的混和物，如下式所示formula see original document page 5經對現有技術的文獻檢索發現，Eric D.Cox等人在《J.Org.Chem.》(有機化 學雜誌)1997年第62期，第44-61頁上發表"Enantiospecific Fonnation of 7hi i 1，3畫Disubstituted Tetrahydro-P-carbolins by the Pictet-Spengler Reaction and Conversion of Diastereo邁ers into Their Thi加Counterparts by Scission of the C-l/N-2 Bon(n:經皮克特-施彭格勒反應和基於C-l/N-2鍵斷裂實現順式立體 異構體轉化為反式立體異構體而立體選擇性生成反式1， 3一二取代一四氫一p一
咔波啉)，該文中提及皮克特-施彭格勒環化反應底物中a^b位置上不同的取代基 Ri、 R2、 R3會促使生成不同比例的順反異構體，尤其是當b位置連接有芳香取 代基時以反式產物為主。b位置的取代基因空間位阻效應而對產物構型產生影響； 並且提及順式構型產物通過C-N鍵的斷裂、重接，實現向更穩定的反式構型的 轉化條件。但是，對於反式構型產物向順式構型轉化的條件卻沒有詳細的報導。 檢索中還發現，在Lilly公司的專利US,6143746中曾經簡單提到酸性條件可以促 使該轉化發生，但是對於反式異構體向順式異構體轉化的具體條件沒有任何說 明。
目前，對於皮克特-施彭格勒環化反應順反構型產物的分離方法是針對其順 反異構體的極性差別，採用柱分離或者重結晶方法分離順反異構體，費時費力而 且不利於擴大化的合成工藝；這樣的分離方法也必然影響到他達拉非合成的整體 收率和工藝操作。
發明內容
本發明的目的在於針對現有技術存在的不足，提供一種磷酸二酯酶5抑制劑 他達拉非的合成方法，即(6IU2aR)-6-(l，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6，7，12，-12&-六氫吡嗪基[1，，2，:1，6]吡啶基[3，4-1)]吲哚-1，4-二酮的合成方法。本 發明中採用酸性條件質子溶劑將現有工藝中的關鍵步驟一皮克特-施彭格勒環 化反應生成的反式一l, 3—二取代咔波啉中間體轉化為順式構型，可以極大地提 髙咔波啉中間體順式異構體的立體專一構型產率，從而提髙他達拉非的整體收率，達到優化改進合成工藝的目的。
本發明是通過以下技術方案實現的以D—色氨酸甲酯與胡椒醛為主要原料 製備經皮克特-施彭格勒環化反應生成順反構型產物的混和物，進而將其中的反 式咔波啉中間體轉化為順式，得到單一立體構型產物順式咔波啉中間體，再經過 仲氨基的醯氨化以及最後甲氨取代並且縮合閉環得到產物他達拉非。
本發明包括以下合成步驟
第一步，將D—色氨酸甲酯，胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰鹽浴降溫，緩 慢滴加三氟醋酸，並攪拌，升至室溫繼續反應，得到順式和反式構型產物的混合 體——中間體I。
所述第一步中，具體參數條件為D—色氨酸甲酯0.04mol，8，72g，胡椒醛 (J.042mo1， 6.3g，摩爾當量為1.05，溶解在二氯甲烷150ml中，用冰鹽浴降溫至 0"，緩慢滴加三氟醋酸5.7ml，並攪拌lh，升至室溫繼續反應24h。
所述第一步中，D—色氨酸甲酯為自製或者購買；其中，中間體I的順式構 型為C1(R)，C3(R);反式構型為C1(R)，C3(S)，如以下結構式所示
(1R,3R)~cis (1R,3S)-trans 1, 3—二取代一四氛一p—咔波啉中間體
第二步，將第一步中得到的中間體I溶解在水和域甲醇混合溶劑中，加入鹽 酸催化，攪拌成為透明溶液，水浴加熱升溫繼續反應，轉化成專一構型的順式一
i， 3—二取代咔波啉甲酸甲酯中間體n。
所述第二步中，具體參數條件為具體參數條件為中間體l9.7g溶解在水 和甲醇混合溶劑150ml中，鹽酸濃度範圍是0.5—1.5摩爾/升，鹽酸用量為反應 原料摩爾當量的1.2—1.5倍，水浴加熱升溫至40—6(TC繼續反應2—4天。
第三步，將第二步得到的中間體n和鹼性催化劑，室溫下溶於氯仿中，冰浴
降溫，氮氣氛圍下，緩慢滴加氯乙醯氯。滴加完畢，升溫繼續反應。得到中間體m。
所述第三步中，採用氮氣氛圍保護，使用乾燥處理的氯仿做溶劑可以適當提 髙產率。鹼性催化劑可以採用無機或者有機鹼，本發明中採用過量碳酸氫鈉催化; 採用有機鹼如三乙胺可以適當減少使用當量。
所述第三步中，具體參數條件為中間體113,1,1.058,摩爾當量為1.2 的碳酸氨鈉0.41g，室溫下溶於氯仿50ml中，冰浴降溫至01C,將摩爾當量為1.1 的氯乙醯氯3.311111101共0.2641111稀釋在10ml氯仿中緩慢滴加，滴加完畢，升溫 至25"繼續反應1.511。
第四步，將第三步得到中間體m和甲氨/乙醇溶液，室溫下溶於乙醇中，氮
氣氛圍下升溫至回流，繼續反應，降至室溫，逐漸析出固體，減壓過濾得到白色 結晶，少量乙醇衝洗濾餅，真空乾燥，得到產物他達拉非。
所述第四步中，具體參數條件為中間體m3.5mmol，1.37g,質量百分比27 %的甲氨/乙醇溶液0.8化，其中含7.7mmol摩爾當量為l.l的甲氨，室溫下溶於 乙醇30ml中，氮氣氛圍下升溫至回流，繼續反應10h。 基於上述描述，本發明方法的反應路線如下complex formula see original document page 7
與現有技術相比，本發明針對Pictet-Spengler環化反應產物的順反異構體產生比例和產生條件，以及擴大化製備工藝中的產物分離問題。本發明從反應溫度、 時間、溶劑、催化劑等幾個方面詳細給出反式構型產物向順式構型轉化的具體條 件，並且很好的解決了該問題，從而極大的提髙了順式產物的立體專一產率，使 之達到95%以上；同時也簡化了順反異構中間體的分離方法，優化了他達拉非 的合成工藝，為工業化生產提供了技術上的支持。
具體實施例方式
下面對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案為前提下 進行實施，給出了詳細的實施方式和過程，但本發明的保護範圍不限於下述的實 施例。
實施例l
中間體I (順式(1艮3R) —1— (3， 4—二甲氧基一苯基)一2， 3， 4， 9 一四氫一l氫一p-咔波啉一3—甲酸甲酯以及反式(1S，3R) —1— (3， 4—二甲 氧基一苯基)一2, 3， 4, 9—四氫一l氫一p—咔波啉一3—甲酸甲酯)的合成
將D—色氨酸甲酯0.04mol，8.72g，胡椒醛0.042mol，6.3g (1.05eq)溶解在二 氯甲烷150ml中，用冰鹽浴降溫至OX:，緩慢滴加三氟醋酸5.7ml。並攪拌lh, 升至室溫繼續反應24h。反應完畢後，加30ml飽和碳酸氫納分層後用二氯甲垸
(50mlx3)萃取，合併二氯甲烷層，分別用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉 乾燥，過濾。將過濾的二氯甲垸層濃縮至l/2體積，放置冰箱冷卻，析出白色結 晶，減壓抽濾得到固體濾餅，真空乾燥，得到白色晶體。將二氯甲烷濾液回收後， 濃縮至1/2，放置冰箱冷卻，繼續析出白色結晶；重複操作三次共得到9.7g白色 晶體，產率66%。此為順式構型中間體和反式構型中間體的混合物一中間體
實施例2
中間體n順式(1艮3R) —1— (3， 4一二甲氧基一苯基)一2， 3， 4， 9一 四氫一1氫一P—咔波啉一3 —甲酸甲酯的合成
將(1)中得到的中間體I9.7g溶解在水和甲醇混合溶劑150ml中，加入鹽 酸催化，攪拌成為透明溶液，水浴加熱升溫至40—60"左右繼續反應2—4天， 反應完畢後，用30ml飽和碳酸氫納加入淬滅，二氯甲烷(50mlx3)萃取，合併 二氯甲烷層分別用水、飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。將過濾的二
8
氯甲烷層減壓蒸乾得到白色固體，產率訴％， mp 152-154*C ，[a]D25=+26.76。 (c=0.1，CHCl3);文獻值24.4° (c=1.03 ，CHC13)此為中間體n。
經過HPLC (髙效液相)(Varion UV254nmC18反向柱流動相甲醇水 =95: 5)分析其中順反異構體各自含量如下
順式構型產物吸收峰積分含量為95.34%, RT=5.65min; 反式構型產物吸收峰積分含量為2.63%， RT=3.22min。 經過薄層色譜分析，顯示為單一的順式構型產物。 實施例3
中間體m (1艮3R) —1— (3， 4一二甲氧基一苯基)一2—氯乙醯基一2， 3， 4， 9一四氫一l氫一p—咔波啉一3 —甲酸甲酯的合成
將(2)得到的中間體n3mmol，1.05g，碳酸氫鈉0.41g (1.2eq)，室溫下溶於 氯仿50ml中，冰浴降溫至0"，氮氣氛圍下，緩慢滴加氯乙醯氯3.3mmol，0.264ml (l.leq)(稀釋在10ml氯仿中使用)。滴加完畢，升溫至25"繼續反應1.5h。反 應完畢，加入50ml水，二氯甲烷(20mlx3)萃取水層，合併二氯甲烷層分別用 水，飽和氯化鈉溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濃縮二氯甲垸濾液至1/2，加 入30ml石油醚振蕩逐漸看到淺黃色固體粉末析出，室溫放置數小時後，過濾得 到淺黃色固體，真空乾燥，產率86%, mp210—213"，此為中間體m。
實施例4
他達拉非(tadalafil)的合成
將(3)得到中間體1113.511111101，1.37&甲氨/乙醇溶液(27%, w%) 0.81g ， 7.7mrno1 (l.leq),室溫下溶於乙醇30ml中，氮氣氛圍下升溫至回流，繼續反應 10h，降至室溫，逐漸析出固體，減壓過濾得到白色結晶，少量乙醇衝洗濾餅， 真空乾燥，產率約67%， mp2卯-293"， [aJDM-H^.SCnc-O.lg/lOOml, CHC13); 文獻值+71° (c=1.13g/100ml，CHCl3)此為最後產物他達拉非。
實施例5
對實施例2中的具體反應時間進行了詳細的探索，其中反應時間範圍為2— 4天，結果顯示反應3天為最佳條件。 實施例6
對實施例2中的具體反應溫度進行了詳細的探索，其中反應溫度範圍為40
一60X:，結果顯示5(TC為最佳條件。 實施例7
對實施例2中的鹽酸反應濃度進行了詳細的探索，其中鹽酸濃度範圍為0.5 —1.5摩爾/升，結果顯示反應鹽酸濃度=1.0摩爾/升為最佳條件。 實施例8
對實施例2中的鹽酸反應用量進行了詳細的探索，其中鹽酸用量範圍為反應 原料摩爾量的1.2—1.5倍，結果顯示鹽酸用量為1.3倍為最佳條件。 實施例9
對實施例2中的溶劑配比進行了詳細的探索，其中溶劑分別為100%水，100 %甲醇或者二者的混和溶劑，其中混和溶劑的配比分別為甲醇20%/水80% (v/v%)、甲醇50%/水50% (v/v%)、甲醇80%/水20% (v/v%)結果顯示甲醇 50%/水50% (v/v%)為最佳條件。
本發明將現有工藝中的關鍵步驟一Pictet-Spengler環化反應生成的反式一 1， 3—二取代昨波啉中間體轉化為順式構型，可以極大地提髙咔波啉中間體順式 異構體的立體專一構型產率，達到95%以上，從而提髙他達拉非的整體收率達 到優化改進合成工藝的目的。
權利要求
1.一種(6R，12aR)-6-(1，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1』，2』1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其特徵在於，包括以下合成步驟第一步，將D-色氨酸甲酯、胡椒醛溶解在二氯甲烷中，用冰鹽浴降溫，緩慢滴加三氟醋酸，並攪拌，升至室溫繼續反應，得到順式和反式構型產物的混合體——中間體I；第二步，將第一步中得到的中間體I溶解在水和/或甲醇溶劑中，加入鹽酸催化，攪拌成為透明溶液，水浴加熱升溫繼續反應，轉化成專一構型的順式-1，3-二取代咔波啉甲酸甲酯中間體II；第三步，將第二步得到的中間體II和鹼性催化劑，室溫下溶於氯仿中，冰浴降溫，氮氣氛圍下，緩慢滴加氯乙醯氯，滴加完畢，升溫繼續反應，得到中間體III；第四步，將第三步得到中間體III和甲氨/乙醇溶液，室溫下溶於乙醇中，氮氣氛圍下升溫至回流，繼續反應，降至室溫，逐漸析出固體，減壓過濾得到白色結晶，少量乙醇衝洗濾餅，真空乾燥，得到產物他達拉非。
2、 根據權利要求1所述的(6R,12aR)-6-(l，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2,3,6,7,12,-12&-六氫吡嗪基[1',2':1,6]吡啶基[3,4-1)]吲哚-1，4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第一步中，具體參數條件為D —色氨酸甲酯0.04mol,8.72g，胡椒 醛0.042mo1， 6.3g，摩爾當量為1.05,溶解在二氯甲烷150ml中，用冰鹽浴降溫 至0。C，緩慢滴加三氟醋酸5.7ml，並攪拌lh，升至室溫繼續反應24h。
3、 根據權利要求1所述的(6R,12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12&-六氫吡嗪基[1',2':1,6]吡啶基[3,4七]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第二步中，具體參數條件為中間體I9.7g溶解在水和甲醇混合溶 劑150ml中，鹽酸濃度範圍是0.5 — 1.5摩爾/升，鹽酸用量為反應原料摩爾當量 的1.2 — 1.5倍，水浴加熱升溫至40—60'C繼續反應2—4天。
4、 根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(l，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2,3,6，7，12，-12&-六氫吡嗪基[1',2，:1,6]吡啶基[3,4七]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其特徵是，所述第二步中，反應時間為3天，反應溫度為5℃。
5、 根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12a-六氫吡嗪基[1'，2':1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其特徵是，所述第二步中，鹽酸濃度為1.0摩爾/升，鹽酸用量為反應原料摩爾當量的1.3倍。
6、 根據權利要求1或3所述的(6R，12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12a-六氫吡嗪基[1'，2':1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第二步中，水和甲醇的混和溶劑中，兩者體積百分比為甲醇20%、 水80%，甲醇50%、水50%，或甲醇80%、水20%。
7、 根據權利要求6所述的(6R，12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12a-六氫吡嗪基[1'，2':1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第二步中，水和甲醇為體積百分比為甲醇50%、水50%。
8、 根據權利要求1所述的(6R，12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12a-六氫吡嗪基[1'，2':1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其特徵是，所述第三步中，鹼性催化劑為碳酸氫鈉、或三乙胺。
9、 根據權利要求1或8所述的(6R,12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2,3,6,7,12，-123-六氫吡嗪基[1'，2，:1,6]吡啶基[3,4七]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第三步中，具體參數條件為中間體II3mmol,1.05g，摩爾當量為 1.2的碳酸氫鈉0.41g，室溫下溶於氯仿50ml中，冰浴降溫至Or，將摩爾當量 為1.1的氯乙醯氯3.3mmo1共0.264ml稀釋在10ml氯仿中緩慢滴加，滴加完畢， 升溫至25'C繼續反應1.5h。
10、 根據權利要求1所述的(6R，12aR)-6-(l,3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基 -2，3，6,7，12,-12a-六氫吡嗪基[1'，2':1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1,4-二酮的合成方法，其 特徵是，所述第四步中，具體參數條件為中間體III3.5mmoU.37g，質量百分比 27%的甲氨/乙醇溶液0.81g，其中含7.7mmol摩爾當量為1.1的甲氨，室溫下溶於乙醇30ml中，氮氣氛圍下升溫至回流，繼續反應10h。
全文摘要
本發明涉及一種醫藥工程技術領域的(6R，12aR)-6-(1，3-苯並二氧雜環-5-基)-2-甲基-2，3，6，7，12，-12a-六氫吡嗪基[1』，2』1，6]吡啶基[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的合成方法，以D-色氨酸甲酯與胡椒醛為原料製備經Pictet-Spengler環化反應生成順式-1，3-二取代咔波啉中間體，再經過3-仲氨基的醯氨化以及最後甲氨取代並且縮合閉環得到產物即他達拉非。本發明中採用酸性條件質子溶劑將現有工藝中的關鍵步驟-Pictet-Spengler環化反應生成的反式-1，3-二取代咔波啉中間體轉化為順式構型，可以極大地提高咔波啉中間體的立體專一構型產率，從而提高他達拉非的整體收率達到優化改進合成工藝的目的。
文檔編號C07D471/04GK101205228SQ20071004589
公開日2008年6月25日 申請日期2007年9月13日 優先權日2007年9月13日
發明者磊 傅, 劉文陸, 張健存, 彭英丹, 堯 陳 申請人:上海交通大學