用作抗抑鬱藥的5-烷氧基-四唑並[1,5-a]喹啉酮衍生物及其可藥用鹽的製作方法

2023-05-23 18:59:51 1

專利名稱：：用作抗抑鬱藥的5-烷氧基-四唑並[1,5-a]喹啉酮衍生物及其可藥用鹽的製作方法
技術領域：
：本發明涉及5-烷氧基-四唑並[l，5_a]喹啉酮衍生物、其與可藥用酸的加成鹽、其製備方法以及在製備抗抑鬱藥中的用途以及含有它們的藥物組合物。
背景技術：
：抑鬱症(D^ression)為情感性精神障礙(MoodDisorder)的主要類型，是一種以顯著而持久的心境低落為主要特徵的綜合症。隨著市場經濟所帶來的快節奏和精神、心理等方面的壓力，抑鬱症的發病率明顯增加。據世界精神病協會調查表明，全球抑鬱症發病率為4.2%，中國達到6.9%，且抑鬱症患者還以每年113%的增長率遞增。據統計，我國一年因抑鬱症患者造成的缺工、喪失工作能力及治療和康復等費用就達上千億人民幣。抑鬱症已成為當今公認的醫學和社會學難題，引起各國政府和有關研究人員的廣泛重視。然而全球約有1Λ的抑鬱症患者對臨床使用的抗抑鬱藥效果欠佳，且在長期使用這些抗抑鬱藥後毒副作用明顯。為了改善治療效果和消除或降低副反應，具有新的結構特徵和新的作用機理的抗抑鬱藥物日益成為醫療、製藥、科研各方面努力的目標。
發明內容為解決如上問題的不足，本發明提供一種新的作用機理，並且顯示出有價值的作為抗抑鬱藥的藥理性質的新的5-烷氧基-四唑並[l，5_a]喹啉酮衍生物、其與可藥用酸的加成鹽、其製備方法以及在製備抗抑鬱藥中的用途以及含有它們的藥物組合物。本發明是以如下方式實現的。本發明提供由通式I表示的化合物、其與可藥用酸的加成鹽formulaseeoriginaldocumentpage3其中，R選自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正十二烷基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基。在可藥用酸中，可非限制性地提及的酸有鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸。本發明的由通式I表示的如下化合物優選為5-(2-氟苄氧基)-四唑並[1，5-a]喹啉酮製備本發明的由通式I所示的化合物的方法，該方法是以通式II為起始物質formulaseeoriginaldocumentpage4化合物(II)與溴代烷或取代氯苄反應得到4-烷氧基喹啉酮，再經過氯代與環和反應得到由通式I表示的化合物。本發明還包括一種藥物組合物，其包括由通式I表示的任何一種化合物、其與可藥用酸的加成鹽中的任一化合物，以及至少一種可藥用賦型劑。所述的可藥用賦型劑為惰性無毒賦性劑。在本發明的藥物組合物中，可特別提及適合口腹、非腸道(靜脈或皮下)和鼻內途徑給藥的那些片劑或糖衣片劑、舌下片劑、明膠膠囊、栓劑、霜劑、軟膏劑、皮膚用凝膠劑、可注射製劑或可飲用懸浮液等。本發明的如上所述的藥物組合物用於治療抑鬱症。本發明化合物具有抗抑鬱特性，從而使得它們可用作抗抑鬱化合物。本發明所合成的新化合物(如化合物4k)的藥理實驗結果(見表1)，其抗抑鬱活性(在強迫遊泳試驗中減少不動時間)在30mg/kg劑量下優於上市抗抑鬱藥氟西丁。該化合物活性能夠高於作為全球年銷量最高的抗抑鬱藥氟西丁，說明其具有開發為抗抑鬱藥物的潛質。表1.抗抑鬱藥理模型強迫遊泳實驗結果(i.p.)tableseeoriginaldocumentpage4數據代表平均值士標準差(η=6)與空白組比較**ρ<0.0具體實施例方式下面所給出的特定實施例，旨在進一步闡明本發明化合物的製備方法，而並非限定所舉例的化合物的範圍，即是說通過這些實施例所述的方法可以很容易地製得式I化合物。互換或改動，以及使用必須的中間體和溶劑，對於有普通技術水平的化學工作者來說都是十分顯然的。實施例1:4_(2-氟苄氧基)喹啉_2(IH)-酮向1.00g(6.2mmo1)4_羥基喹啉_2_酮(II)，1.71gK2CO3(12.4mmol)及6.2mmol2_氟氯苄中，加入50mlDMF，在80°C攪拌6小時。反應結束後將反應液倒入200ml冰水中，減壓抽濾，水洗乾燥得到4-(2-氟苄氧基)喹啉-2(IH)-酮。實施例24-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉向5mmol4_(2_氟苄氧基)喹啉_2(IH)-酮和5謹ol三乙胺中加入適量POCl3(作溶劑)，在80°C下攪拌3小時。反應結束後減壓蒸乾溶劑，殘渣溶解在40ml二氯甲烷中，依次用水和飽和食鹽水洗滌。二氯甲烷層用無水硫酸鎂乾燥，蒸乾溶劑得到4-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉。實施例35-(2-氟苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮向5mmol4~(2~氟苄氧基)_2_氯喹啉和7.5mmol疊氮鈉中加入50ml二甲亞碸。將混合物在60度攪拌20小時。倒入水中，抽濾水洗得到固體然後乙酸乙酯重結晶得到5_(2-氟苄氧基)-四唑並[1,5-a]喹啉酮。熔點267-269°C；產率78.4%.1H-NMR(O)Cl3,300MHz)δ5.36(s,2H,OCH2)，7.16(s,1H,CH=)，7.19-7.37(m,4H,Ar-H)，7.64-8.63(m,4H,Ar-H)·IR(KBr)cnT11128，1228(C-O-C)，1622(C=N)·MS(m/z)295(M+1)·Anal.Calcd.forC16H11FN40:C，65.30；H,3.77；N,19.04.Found:C，65.45；H,3.89；N,18.91.對本文提供的所有化合物進行了抗抑鬱活性篩選。通過對小鼠進行強迫遊泳試驗測定小鼠的不動時間來評價各化合物的抗抑鬱活性。參見R.D.Porsolt,A.Bertin,M.Jalfre,Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.229(1977)327—336.藥物組合物可按如下方案進行每片含IOOmg活性成分的1000片片劑配方6-(4-氯苯氧基)_四唑並[5，l_a]酞嗪----------------ν-------------IOOg羥丙基纖維素------------------------------------------------------2g小麥澱粉---------------------------------------------------------IOg乳糖------------------------------------------------------------IOOg硬脂酸鎂---------------------------------------------------------3g滑石--------------------------------------------------------------3g所用劑量應適應於疾病的性質和嚴重程度，給藥途徑以及患者的年齡和體重。日劑量在0.Olmg-Ig之間變化，而且可以一次或分數次給藥。上述說明僅是對本發明實施例的詳細描述，但本發明並不限定於上述實施方式。在權利要求書和說明書及其附圖所示的範圍之內通過一些修改，可實現不同的實施方式，而這種修改應屬於本發明的範圍。權利要求由通式I表示的化合物、其與可藥用酸的加成鹽其中，R選自甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正十二烷基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基。F2009100046907C0000011.tif2.根據權利要求1所述的由通式I表示的化合物、其與可藥用酸的加成鹽，其中可藥用酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸。3.根據權利要求1所述的由通式I表示的化合物為5-甲氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-乙氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-丙氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-丁氧基-四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-戊氧基-四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-己氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-庚氧基-四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-辛氧基-四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-十二烷氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-苄氧基-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-(2-氟苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-(3-氟苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-(4-氟苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-(2-氯苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-(3-氯苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5-(4-氯苄氧基)_四唑並[1，5-a]喹啉酮；5_(2-溴苄氧基)-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5_(4-溴苄氧基)-四唑並[l，5-a]喹啉酮；5-(4-甲基氧苄基)_四唑並[l，5-a]喹啉酮。4.根據權利要求1的藥物組合物在製備抗抑鬱藥物中的用途。全文摘要本發明涉及到新的5-烷氧基-四唑並[1，5-a]喹啉酮類化合物，一類由通式I表示的化合物、其與可藥用酸的加成鹽，還涉及到該類化合物及其與可藥用酸的加成鹽作為抗抑鬱藥的用途。文檔編號A61K31/4745GK101817819SQ200910004690公開日2010年9月1日申請日期2009年2月27日優先權日2009年2月27日發明者全哲山,關麗萍,孫先宇,鄧先清,魏成喜申請人:延邊大學