製備具有各種雜環系統的5－脂肪氧化酶抑制劑的方法

2023-05-23 19:10:31 6

專利名稱：製備具有各種雜環系統的5－脂肪氧化酶抑制劑的方法
參考同時待審的申請，序號為09／207，342，1998年12月8日申請(代理人檔案號是PC8708C)；該申請是現為美國專利號5，883，106的1998年2月6日遞交的申請，序號為09／020，014(代理人檔案號是PC8708B)的分案；上述申請是現已放棄的1995年5月29日遞交的申請，序號為08／809，901(代理人檔案號是PC8708A)的繼續申請；要求現已放棄的1994年10月18日遞交的申請，序號為PCT／JP94／01747(代理人檔案號是PC8708)的優先權；並且是現已作廢的1995年5月29日遞交的申請，序號為PCT／IB95／00408(代理人檔案號是PC8708A)的§371，作為WO96／11911於1996年4月25日公開，該申請公開用於治療炎症和變態反應的5-脂肪氧化酶抑制劑。其中介紹了製備該5-脂肪氧化酶抑制劑的幾種方法，但沒有公開任何教授普通技術人員的本發明的改進方法。
還參考同時待審的申請，序號為60／113，221，1998年12月22日遞交(代理人檔案號是PC10097)；該申請公開製備4-{3-[4-(2-甲基-咪唑-1-基)-苯基硫烷基]-苯基}-四氫-吡喃-4-甲酸醯胺甲磺酸鹽的新方法。但是該公開的方法與本發明的方法不同。
還參考與本申請同日遞交的同時待審的申請，代理人檔案號是PC10530和PC10683，這些申請也涉及製備具有各種雜環系統的5-脂肪氧化酶抑制劑的方法，並與本申請的方法具有某些相同之處。
在WO 96／11911中，公開了一類作為5-脂肪氧化酶活性抑制劑的新活性化合物，其特性通過下列結構式(1．1．0)說明 其中-Ar1是雜環部分，其選自咪唑基；吡咯基；吡唑基；1，2，3-三唑基；1，2，4-三唑基；吲哚基；吲唑基和苯並咪唑基；可通過環上氮原子與X1結合；並可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基；(C1-C4)滷代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-X1是直接鍵或(C1-C4)亞烷基；-Ar2是亞苯基，可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基和(C1-C4)滷代烷氧基的取代基取代；-X2是-A-X-或-X-A-，其中A是直接鍵或(C1-C4)亞烷基，X是氧代；硫代；亞磺醯或磺醯基；-Ar3選自亞苯基；吡啶亞基；噻吩亞基；呋喃亞基；噁唑亞基和噻唑亞基；其可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基；(C1-C4)滷代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；-R1和-R2各自是(C1-C4)烷基；或者它們一起形成式-D1-Z-D2基團，與其相連的碳原子一起定義具有3-8個原子的環，其中D1和D2是(C1-C4)亞烷基，Z是直接鍵或氧代；硫代；亞磺醯基；磺醯基或亞乙烯基；D1和D2可被(C1-C3)烷基取代；以及-Y 是CONR3R4；CN；C(R3)=N-OR4；COOR3；COR3或CSNR3R4；其中-R3和R4各自是H或(C1-C4)烷基。
對於以上所述的化合物，優選的(C1-C4)滷代烷基是三氟甲基；優選的(C1-C4)滷代烷氧基是三氟甲氧基。優選的一組以上所述化合物是那些其中Ar2是1，4-亞苯基和Ar3是1，3-亞苯基或5-氟-1，3-亞苯基的化合物。在該組優選化合物中，更優選的化合物是那些其中Ar1是2-烷基咪唑基；X1是直接鍵；Y是CONH2；以及那些Ar1是吡咯基；X1是CH2以及Y是CONH2的化合物。
以上所述抑制作用化合物類別的特別優選實施方案是下列式(1．0．0)化合物 能抑制脂肪氧化酶活性的化合物可用於治療或緩解哺乳動物包括人的炎症、變態反應和心血管疾病。脂肪氧化酶的活性以花生四烯酸級聯的部分出現。花生四烯酸是多種生物活性內源性代謝物的生物前體。花生四烯酸首先通過磷脂酶A2的作用從膜磷脂中釋放出來。然後將花生四烯酸(ⅰ)通過環加氧酶代謝得到包括前列環素的前列腺素以及血栓烷；或者(ⅱ)通過脂肪氧化酶代謝得到過氧羥基脂肪酸，其可進一步轉化為白三烯。
另外，白三烯具有非常強的作用並能誘發多種生物效應，如肽白三烯、LTC4、LTD4和LTE4是重要的支氣管收縮劑和血管收縮劑，並能通過增強毛細血管通透性引起血漿外滲。LTB4是有效的趨化性劑，其可在炎症部位強化白細胞的滲入和脫粒。白三烯還與許多人體疾病狀態有關，包括哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、類風溼性關節炎、痛風、牛皮癬、遺傳過敏性皮炎、成人呼吸窘迫綜合症(ARDS)和腸炎包括Crohn氏病。能有效抑制脂肪氧化酶並因此抑制白三烯產生的藥物將在治療急性和慢性炎症上具有顯著的治療價值。見Masamune和Melvin，Annual Reports in Medicinal Chemistry 24，71-80(1989)。在EP 0462830；EP 0505122和EP 0540165中公開了具體的脂肪氧化酶抑制劑。
在此給出以上所提的公開申請WO 96／39408中所述的幾種製備該脂肪氧化酶抑制劑的方法。這類製備方法中的一實例是使式(1．2．0)化合物與式(1．2．1)化合物偶合，其可通過以下給出的反應式代表 其中X1是硫代，Q是在硫脲和適當的催化劑，如四(三苯膦)-鈀存在下可以置換的基團。參考Chem．Lett．，1379-1380(1986)。適當的可置換的Q基團包括滷代或磺醯氧基。
本發明涉及用於合成製備式(1．0．0)型化合物的方法，某些該類型化合物是已知的化合物，某些是新化合物，某些不在公開的範疇內，原因是用迄今本領域所知的製備方法不能得到這些化合物。但是，所有這些化合物都可作為5-脂肪氧化酶抑制劑而具有生物活性。
如上所述，在本領域已知式(1．0．0)型化合物可以首先通過使用催化的鈀將芳族滷化物用硫醇鹽負離子或硫醇本身進行親核取代來製備。如在Williamson反應中，該反應是製備不對稱和對稱醚的最通用的方法，可通過相轉移催化劑提高收率。有關在製備含硫化合物中使用相轉移催化劑的詳盡處理方法見，如Weber；Gokel PhaseTransfer Catalysis in Organic Synthesis，Springer；New York，221-233(1977)。有關本發明合成初始步驟的詳盡內容可見Migita等，Bull．Chem．Soc．Japan 53，1385-1389(1980)。該初始步驟可用下列反應方案表示其中X是I或Br；R是苯基或(C1-C4)烷基。
專業文獻含有大量有關鈀催化合成的內容。見，如Brocato等，Tetrahedron Lett．33，7433(1992)，它說明了以鈀-、特別是Pd(PPh3)4-催化的、同時需要鈀(0)和鈀(Ⅱ)催化劑的雙官能芳族化合物與末端炔和一氧化碳反應為基礎的環形成反應。
Arcadi等，Tetrahedron Lett．34，2813(1993)公開在四(三苯膦)鈀(0)和K2CO3存在下，用芳族滷化物和2-炔丙基-1，3-二羰基化合物合成2，3，5-三取代呋喃的方法。作者發現鹼的性質強烈影響該反應的過程。
McClure和Danishefsky，J．Am．Chem．Soc．115，6094-6100(1993)公開在含有三乙胺的乙腈中，用催化的四(三苯膦)鈀(0)合成收率為90％的1，5-環氧苯並吖辛因同類物的方法。
Nuss等，J．Am．Chem．Soc．115，6991-6992(1993)公開使用在THF中的催化的四(三苯膦)鈀(0)和炔基錫烷反應物合成新制癌菌素髮色團類似物的方法。
Paquette和Astles，J．Org．Chem．58，165-169(1993)公開在回流的苯或二甲氧基乙烷中，通過催化的鈀(0)介導與乙烯基錫烷進行偶合合成帶有延長側鏈的furanocembranolides的方法。該作者指出該反應與溶劑有關，溶劑改為氯仿尤其有益。
專業文獻還包括大量有關使用除鈀以外的其它過渡金屬催化反應。見，如Takagi，Chemistry Lett．2221-2224(1987)，它公開使用鎳(0)和鈀(0)複合物作為催化劑用於從芳族滷化物和芳族硫醇來合成二芳基硫化物的方法。
但是，以上所述的所有參考文獻都沒有公開或指出本發明的特定製備方法，本發明方法簡便、有效，同時能給出以前所達不到的可接受的收率。
本發明涉及製備方法，其中許多該方法的終產物是被證實用作5-脂肪氧化酶抑制劑的已知化合物。本發明還涉及大量該方法的其它主要終產物，由於本發明的該方法提出以前不能合成這些終產物，所以這些化合物是未知的化合物。這些新的終產物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，見本發明以下詳述。所有本發明的製備方法在以下概述中說明。
本發明製備方法中所用的主要中間體是式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 因此，本發明還涉及製備式(2．0．0)化合物的方法，該方法通過下列合成方案(10．0．0)說明。
合成方案(10．0．0) 包括-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 --(3)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(4)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是鹼金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；及其以上的混合物；和
--(5)在含有鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下，其優選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後-(b)加熱該反應混合物，優選回流下，優選12-36小時期間，更優選18-24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物，其任選用常用的分離技術分離。
以上所述的製備方法，其中在硫代加成步驟中形成該吡喃基團的4-甲醯胺部分，是進行該部分本發明方法的優選方法。另一有用的實施方案包括在進行硫代加成步驟以前形成該吡喃基團的4-甲醯胺部分。此部分本發明方法的所述另一實施方案包括製備式(2．0．0)化合物，其可通過下列合成方案(10．1．0)說明
合成方案(10．1．0) 包括-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)在由按以上定義的醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液，優選按以上定義的仲醇；更優選異丙醇；任選該仲醇的水混合液；--(3)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中M和R5定義同上；其中該強鹼優選是氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；然後-(b)加熱該反應混合物，優選回流下，優選3-8小時期間，更優選5-6小時；由此生成式(3．1．0)化合物 其中X是溴代或碘代；然後-(c)形成由式(3．1．0)化合物和式(4．0．0)4-氟代苯硫酚組成的反應混合物 --(1)在由按以上定義的醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液，優選按以上定義的仲醇；更優選異丙醇；任選該仲醇的水混合液；--(2)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中M和R5定義同上；其中該強鹼優選是氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3或叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；和--(3)在含有鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下，其優選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(0)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後-(d)加熱該反應混合物，優選回流下，優選5-15小時期間，更優選8-10小時；由此生成該式(2．0．0)化合物。
本發明另外還涉及製備式(1．3．0)化合物的方法 其可通過下列合成方案(10．2．0)說明合成方案(10．2．0) 其中-下式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環基，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中--「*」是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點的符號；--R7和R8獨立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基；(C1-C4)滷代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；該方法包括-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質子的溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)中；--(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，相轉移催化劑優選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物，優選回流下；生成式(1．3．0)化合物。
本發明還涉及製備式(1．3．0)化合物的以上所述的方法，該式(1．3．0)化合物選自四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。
迄今，以上所提的終產物一直是未知的化合物，因為本發明的該方法提出以前不能合成這些終產物。這些新的終產物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，並選自四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。
本發明還涉及製備式(1．0．0)化合物的方法 該方法包括
-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子的溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，相轉移催化劑優選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物，優選回流下，優選在115-145℃，更優選在125-130℃，優選進行12-30小時，更優選17-24小時；從而生成式(1．3．0)化合物。
本發明還涉及製備式(1．0．1)的基本純品甲磺酸鹽的方法 該方法可通過下列合成方案(10．3．0)說明合成方案(10．3．0) 該方法包括-(a)製備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴-苯基)-2H-吡喃-4-腈 ---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的溶劑中，優選異丙醇，任選作為其水的混合液；---(ⅳ)在強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；和---(ⅴ)在包括獨立選自鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下，其中該鈀金屬絡合物優選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後--(2)在80-84℃回流下，將該反應混合物加熱18-30小時，優選24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)和式(1．3．10)化合物組成的反應混合物 --(1)在非質子的溶劑中，優選二甲亞碸(DMSO)；--(2)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(3)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，相轉移催化劑優選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己基並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(c)在氮氣下，加熱回流該反應混合物；從而生成式(1．0．0)化合物 然後-(d)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，優選通過活性炭過濾，然後再向該濾液中加入甲磺酸，MeSO3H；接著進一步濃縮，並向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產物 或者，然後-(e)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，然後再向其中加入甲磺酸，MeSO3H；接著優選通過活性炭過濾該混合液，然後再進一步濃縮，並向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產物 本發明涉及製備被證實用作5-脂肪氧化酶抑制劑的已知化合物，尤其是式(1．0．0)化合物的改進的方法 另外，本發明還涉及製備許多其它化合物，迄今，這些化合物一直是未知的化合物，因為在本發明的改進的方法提出以前不可能合成。這些新的化合物也可用作5-脂肪氧化酶抑制劑，其中包括下式(1．1．1)、(1．1．2)、(1．1．3)和(1．1．4)的化合物四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 為製備以上所提的式(1．1．1)-(1．1．4)化合物和該類型類似的化合物，用本發明的下列方法製備式(1．3．0)化合物較有利 其中-下式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環基團，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中--「*」是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點的符號；--R7和R8獨立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基；(C1-C4)滷代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代。
以上所提的本發明製備方法的實施方案可通過下列合成方案(10．2．0)說明
合成方案(10．2．0) **+其中該式(1．4．0)反應物 是如上定義的含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9)。
因此，合成方案(10．2．0)中說明的以上所提的本發明方法可通過以下過程進行-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質子的溶劑中，優選主要選自己烷；1，4-二氧六環；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷醯三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈；環丁碸和二甲亞碸(DMSO)；更優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，優選相轉移催化劑選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物，優選回流下；從而生成該式(1．3．0)化合物。
如製備本發明所涉及類型的有機化合物的領域內普通技術人員所認知在鹼存在下芳基氟化物被缺電子的氮雜環取代是形成碳-氮鍵的相對未知的方法，並且是迄今尚未被提出用於製備所討論的該類型化合物的方法。為在鹼存在下達到可接受的氮親核體的取代水平，一般需要強吸電子基團，例如位於氟原子的對或鄰位的硝基。這些取代反應一般僅能得到較低的收率，通常需要升高溫度並延長反應時間，所得到的產物需要進一步純化。如見，Morgan等，J．Med．Chem_33，1091-1097(1990)，它公開用鹼如K2CO3、NaOH或NaH，在DMSO中使4-氟苯甲酸的甲酯或乙酯與適當的咪唑反應的製備方法。得到收率僅為33％的未重結晶產物，4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯甲酸乙酯。對比之下，本發明的製備方法得到高的收率，其結果完全出乎預料，原因是本發明方法中的芳基氟化物反應物沒有與該芳環相連的吸電子取代基。
雖然任何非質子的溶劑都適合併且以上所提的溶劑都是優選的，但是用於本發明以上所述的方法中最優選的溶劑為二甲亞碸(DMSO)。在該方法的另一優選實施方案中，在DMSO為溶劑的反應混合液中使用固體氫氧化鈉，NaOH。本發明製備方法的該步驟中所使用的固體形式的強鹼選自氫氧化鈉，NaOH和氫氧化鉀，KOH。此處所用的術語「固體」是指出現在該反應混合物中該強鹼存在的物相。相對於單元形式，該固體優選用於可細分的形式，因此，在所涉及的反應步驟中可提供更大的表面積以供其它反應物能與該強鹼充分接觸。所以，可以使用粉末或片狀的固體形式的強鹼。另一方面，該固體形式的強鹼不必再細分。優選用於本發明方法中的固體形式的強鹼可從市售中獲得。
在本發明方法的該芳基氟化物取代的步驟中，任選但優選使用催化量的碳酸銫，Cs2CO3或相轉移催化劑(「PTC」)。所用的量可在0．5％-10％mol(即mol百分數)之間變化，但優選在1％-5％mol之間。適用於本發明方法中的催化劑的量還可以用0．005-0．5當量的範圍表示，優選0．01-0．1當量，更優選約0．05當量，其隨反應中其它反應物變化。
碳酸銫，Cs2CO3是用作環氧乙烷聚合和其它催化劑輔助的反應中的催化劑物質，如此處所述，它一直是可替代相轉移催化劑的有用的催化劑。
該步驟中同相的反應物濃度可以少於達到一般反應率的最適濃度，因此使用相轉移催化劑一般有益於降低反應溫度和減少反應時間。例如，當使用相轉移催化劑時，可在100℃下進行該反應，反應時間為28小時。對比之下，當反應溫度是130℃並使用相轉移催化劑時，該反應時間降低為2-4小時，當無相轉移催化劑存在時，需要3-4小時。此外，本發明還計劃單獨使用固體NaOH或KOH，即不使用相轉移催化劑。
根據相轉移催化劑的作用方式，可將其分為兩種主要類型。第一種類型包括季銨鹽或鏻鹽，而第二種類型包括冠醚和其它的穴狀配體。季銨鹽可以包括，除更典型的脂族構型以外，還有該季氮原子是部分雜環系統的化合物，如吡啶鎓鹽或喹寧鎓鹽。第一種類型的相轉移催化劑，即季銨鹽或鏻鹽，是本發明製備方法中優選使用的相轉移催化劑。在這類當中，更優選季銨鹽，其中最優選的相轉移催化劑選自溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；碘化四-正丁基銨(TBAI)和氯化四乙基銨水合物。
眾所周知，儘管用以上所述的優選物作為本發明製備方法中所選的特定相轉移催化劑，但是還有大量的本領域已知的並適用於本發明的相轉移催化劑。專業人員非常熟悉這些相轉移催化劑，並可證實本發明製備方法的適當的步驟中它們的作用。例如，在本領域所知的相轉移催化劑中，適用於本發明製備方法的如下十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)。
相轉移催化系統的主要機理是與催化劑提供的親脂性陽離子持續形成所要求陰離子的親脂性離子對。因此該陰離子能夠進入在其中發生所要求反應的非極性有機介質中。一般可在該體系中用作催化劑的親脂性陽離子源是四烷基銨鹽和其它的鎓鹽、冠醚、穴狀配體、聚(乙二醇)醚等。相轉移催化的基本性質是可在非極性介質中形成親脂性離子對。採用高親脂性陽離子，即使小的無機陰離子也可形成該離子對。相轉移催化劑僅在多相系統，多數是兩相系統中有效。在該體系中，有機相包含有機反應物和催化劑，如親脂性的氯化四烷基銨，而水相或者在一般無機相中包含所要求的陰離子或鹼的鹽，該鹼可從位於有機相的對應的前體中產生有機陰離子。
在這些體系中，催化作用包括將無機相中的陰離子或者表面產生的有機陰離子轉移到有機相，從而進入所要求的反應中，而釋放出的催化劑可將另一陰離子帶入有機相中。通過繼續重複此作用，1mol催化劑可促進≥100mol反應物轉化。依據聚集狀態、陰離子種類和一些其它因素，可以區分許多以上所述的相轉移催化方法的改進方法。儘管如此，技術熟練的專業人員能很容易採用適合進行本發明製備方法的相轉移催化作用的基本必要條件。
現在繼續說明本發明的製備方法，在形成以上所述的反應混合物後，在氮氣下加熱回流。在多數為室溫的條件下，反應混合物的回流溫度從120-140℃，通常從125-135℃，更通常為130℃。
在低於上述的溫度下，必須將該反應混合物加熱適當的時間，一般12-30小時，優選16-24小時，最優選18-20小時。但是，在高於上述的溫度下，反應過程更快，必須將該反應混合物加熱時間縮短，為1／2-4小時，通常3／4-3小時，最一般為1-2小時。
該反應完成的適當溫度和時間的選擇在技術熟練專業人員的有機合成方法的知識之內。可用本領域一般技術人員通曉的常用方法完成以上所述方法中的產物分離，例如通過真空過濾、水洗和真空乾燥箱中乾燥。為進一步對專業人員進行指導，給出下表數值，該數值表示用固體氫氧化鈉催化的將芳基氟化物用2-甲基咪唑取代所得到的不同方法產生的結果。
表1 1所有百分比為重量比。2通過HPLC測定。3根據HPLC結果。4TBAC=氯化四正丁基銨注意到在以上所述的本發明的方法中，其中一主要的反應物是式(2．0．0)化合物 該化合物也是本發明的新中間體，四氫-4[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。為進行以上所提的本發明的方法，必須提供該新反應物／中間體本身的製備方法。因此，以下提供本發明製備式(2．0．0)化合物的另一方法。
本發明還涉及製備式(2．0 0)化合物的方法 通過以下合成方案(10．0．1)說明其中一優選的製備式(2．0．0)新中間體的本發明方法合成方案(10．0．1)
其中X、M和R5都與本發明其它處的定義相同。
因此，可通過如下步驟進行合成方案(10．0．1)中所說明的以上所提本發明的方法-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(3．0．0)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 --(3)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優選該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(4)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是鹼金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；和--(5)在含有鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下，其優選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後-(b)加熱該反應混合物，優選回流下，優選12-36小時期間，更優選18-24小時；由此生成該式(2．0．0)化合物，其任選用常用的分離技術分離。
以上所述的方法是一種製備不對稱取代的二芳基醚的方法。同時，發生的該反應還導致該腈取代基水解生成對應的甲醯胺取代基。並已發現在保證以上所述方法的完成並具有式(2．0．0)新中間體的可接受的收率上，幾種因素是很重要的。
一因素是反應進行所用的溶劑。該溶劑包括具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇。該醇溶劑還可用其與水的混合液，即適當比例的醇水混合液。當醇溶劑和水以幾乎任何比例都可溶時，發現保持醇對水的體積比體積比率在25∶1至3∶1範圍較理想，優選在10∶1至5∶1範圍。
還發現可用作本發明方法中的溶劑的大多數適當的具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇。在這些優選的仲醇中，最優選異丙醇。以上所提的仲醇還任選使用其的水混合液，如以上詳盡說明。
並知道用於以上所述本發明方法中的反應溫度可根據所選擇的醇溶劑調節，依據作用物的反應活性程度決定。例如，對於式(3．0．0)反應物，其中X是碘，已發現該反應可在回流的異丙醇中順利進行。對於式(3．0．0)反應物，其中X是溴，已發現該反應可在回流的仲丁醇中順利進行。還知道在以上所述的本發明方法中涉及芳基碘化物的反應，即在式(3．0．0)反應物中X是碘，該反應可快速進行並可在數小時內完成。另一方面，涉及芳基溴化物的反應，即在式(3．0．0)反應物中X是溴，該反應比涉及芳基碘化物的反應進行較慢，完成該反應需要將該反應混合物加熱相當長的時間，超過10小時方能完成。但是，在任一反應情況下，延長加熱反應混合液對所得到二芳基硫醚，即二芳基硫化物的收率無不利影響。
另一因素是使用式(5．0．0)強鹼M-O-R5(5．0．0)其中M是鹼金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；和R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基。優選強鹼包括選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3。
可用以上所提的強鹼的混合物形式，但是優選使用僅為單一的強鹼。以上所述的強鹼中，更優選氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；乙醇鈉，NaOCH2CH3和叔丁醇鉀，KOC(CH3)3。
能滿意完成上述本發明方法的另一因素是使用包含鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑。優選用於本發明方法中的金屬絡合物包括鈀金屬絡合物，它們更優選用上述方法中所用的那些催化劑種類。該更優選的種類選自四(三苯膦)鈀(0)[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)鈀(0)[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；式(6．0．0)的二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物 二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；式(6．1．0)的[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物 式(6．2．0)的雙[1，2-雙(二苯膦)乙烷]鈀(Ⅱ) 和式(6．3．0)的(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物 在以上所述的鈀金屬絡合物中，最優選的是四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)。該優選的催化劑可在有或無配體下使用。當配體與[(C6H5)3P]4Pd(0)一起使用時，優選的配體是三苯膦(TPP)、亞乙基雙(二苯膦)和三-(2-甲苯基)膦。催化劑與配體的優選比率大約是1∶2摩爾當量(molar equivalents)，但專業人員清楚過量使用配體可導致使用該配體的反應總收率降低。同樣地，用作本發明方法催化劑的其它鈀金屬絡合物也可在有或無配體下使用。使用配體可影響終產物的收率，即式(2．0．0)化合物的收率，下表數值即說明在有或無其中之一配體下，使用不同的鈀金屬絡合物時，本發明以上所述方法得到的收率。
表2 以上所述的配體以及其它本領域熟知的配體可與本發明方法中用作催化劑的鈀金屬絡合物一起使用。
如上所指，以上所述方法的特有優點是在所述的條件下進行該反應的過程中，無論條件是適合或優選，式(3．0．O)化合物的腈部分都能被水解成出現在終產物(即式(1．0．0)化合物)上對應的甲醯胺基團。此外，本發明還提供製備新中間體，即式(2．O．0)化合物的另外的方法，其中該腈部分首先被水解成對應的甲醯胺，然後生成式(3．1．0)化合物。該合成步驟進行完畢後，使式(3．1．0)甲醯胺化合物與式(4．0．0)的氟代苯硫酚化合物反應生成該式(2．0．0)新中間體。
進一步指出的是以上所提的另外的方法的第二個步驟是按以上方案2中說明的基本相同的方式進行。
因此，本發明還涉及製備式(2．O．0)化合物的另外的方法 該方法通過如下合成方案(10．1．0)說明合成方案(10．1．0) 其中X、M和R5都與本發明其它處的定義相同。
合成方案(10．1．0)中所說明的本發明另外的方法可通過如下步驟進行
-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(3．O．O)的四氫-4-(3-溴代-或碘代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 其中X是溴代或碘代；--(2)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(3)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是鹼金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；然後-(b)加熱該反應混合物，優選回流下，優選3-8小時期間，更優選5-6小時；由此生成該式(3．1．0)化合物 其中X是溴代或碘代；然後-(c)形成由式(4．0．0)化合物和式(4．0．0)4-氟代苯硫酚組成的反應混合物 --(1)在由具有共2-7個碳原子的直或支鏈脂族醇組成的溶劑中，任選為其與水的混合液中，更優選的該醇是仲醇，選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選該仲醇的水混合液；--(2)在式(5．0．0)的強鹼存在下M-O-R5(5．0．0)其中---M是鹼金屬，I／Ia族元素，選自鋰，Li；鈉，Na；鉀，K；銣，Rb；銫，Cs；以及---R5是氫，H；或直或支鏈的(C1-C4)烷基；優選選自氫氧化鋰，LiOH；氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；氫氧化銣，RbOH；氫氧化銫，CsOH；甲醇鋰，LiOCH3；甲醇鈉，NaOCH3；甲醇鉀，KOCH3；甲醇銣，RbOCH3；甲醇銫，CsOCH3；乙醇鋰，LiOCH2CH3；乙醇鈉，NaOCH2CH3；乙醇鉀，KOCH2CH3；乙醇銣，RbOCH2CH3；乙醇銫，CsOCH2CH3；叔丁醇鋰，LiOC(CH3)3；叔丁醇鈉，NaOC(CH3)3；叔丁醇鉀，KOC(CH3)3；叔丁醇銣，RbOC(CH3)3；叔丁醇銫，CsOC(CH3)3；包括以上的混合物；和--(3)在含有獨立選自鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下；其中該過渡金屬絡合物優選選自---四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；---四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；---反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；---二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；---二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；---三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；---雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；---[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；---雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和---(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後-(d)加熱該反應混合物，優選回流下，優選5-15小時期間，更優選8-10小時；由此生成該式(2．0．0)化合物。
本發明製備方法的其中一主要方面是已知的具有5-脂肪氧化酶抑制作用的式(1．0．0)化合物的改進位備方法 該改進的方法涉及多數以上所述的優選的本發明的實施方案並通過下列合成方案(10．3．1)說明
合成方案(10．3．0) 合成方案(10．3．0)中說明的本發明的改進方法被認為含有所有本發明的六個實施方案。第一實施方案是步驟a，它是合成方案(10．3．0)中所說明的第一個步驟，是本發明新中間體式(2．0．0)的製備方法。第二實施方案是步驟b，它是合成方案(10．3．0)中所說明的第二個或中間的步驟，是所知具有5-脂肪氧化酶抑制作用的式(1．0．0)化合物本身的製備方法。第三實施方案是步驟c或步驟d，它是合成方案(10．3．0)中最後步驟，是該已知化合物式(1．0．0)的甲磺酸鹽的製備方法。第四實施方案是步驟b+步驟c或d。第五實施方案是步驟a+步驟b。第六實施方案是步驟a+步驟b+步驟c或d。
為簡便起見，以下只詳細說明第二和第六實施方案。因此，按如下進行第二個以上所提的實施方案，即合成方案(10．3．1)中的步驟b-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子的溶劑中，優選基本選自己烷；1，4-二氧六環；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷醯三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈；環丁碸和二甲亞碸(DMSO)；更優選二甲亞碸(DMSO)；--(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，優選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物，優選回流下，優選在115-145℃，更優選在125-130℃，優選進行12-30小時，更優選17-24小時；從而生成式(1．3．0)化合物。
以上所提的第六實施方案，即本發明合成方案(10．3．0)中的步驟a+步驟b+步驟c，是基本純品的式(1．0．1)甲磺酸鹽的製備方法 該方法包括-(a)製備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴代-苯基)-2H-吡喃-4-腈
---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇的溶劑中，任選作為其水溶液的混合物；---(ⅳ)在強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；和---(ⅴ)在包括獨立選自以下的鈀金屬絡合物的催化劑存在下----四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；----四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；----反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；----二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；----二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；----三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；----雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；----[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；----雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和----(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物；然後--(2)在80-84℃回流下，加熱該反應混合物18-30小時，優選24小時；從而生成該式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)化合物和式(1．3．10)化合物組成的反應混合物 --(1)在非質子的溶劑中，該溶劑基本選自四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；N，N-二甲基甲醯胺(DMF)和二甲亞碸(DMSO)；更優選二甲亞碸(NMSO)；--(2)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(3)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下，所述相轉移催化劑優選選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)；更優選含有以上所提的季銨鹽或鏻鹽；然後-(c)在氮氣下，回流下加熱該反應混合物；從而生成式(1．0．0)化合物 然後，
-(d)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，優選通過活性炭過濾該溶液，然後再向該濾液中加入甲磺酸，MeSO3H；接著進一步濃縮，並向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產物 或者，然後-(e)形成該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液，然後再向其中加入甲磺酸，MeSO3H；接著優選通過活性炭過濾該混合液，然後再進一步濃縮，並向其中依次加入乙酸乙酯直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的晶體產物。
甲磺酸鹽形成的優選方法是形成也含有甲磺酸，MeSO3H的該式(1．0．0)化合物的濃縮甲醇溶液；然後過濾。已發現該方法能使反應過程的體積明顯降低，並能降低終產物中殘留鈀的量。在形成式(1．0．1)的甲磺酸鹽過程中，以上所述甲醇重結晶的主要目的是除去終產物中過濾步驟不能除去的任何殘留鈀，優選用活性炭進行。
大家了解，用本領域的技術和知識可以很容易改變上述製備式(1．0．0)化合物的甲磺酸鹽的方法而製備式(1．0．0)化合物的其它的、類似的磺酸鹽，特別是甲苯磺酸鹽。
本發明的方法、新中間體和新終產物可以通過顯示其進行的詳細內容的工作實施例說明來更好地理解。但是，以下本發明優選實施方案的實施例僅作說明的目的，並不在任何方面限制本發明的範圍，本發明範圍在其後的權利說明中提出。
實施例1合成四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈 將由Aldrich Chemical Co_Milwaukee，WI市售提供的3-溴代苯基乙腈(20．0g，102mmol，1eq．)、四氫呋喃(120ml)、40％氫氧化鈉水溶液(180ml，mmol，eq．)、硫酸氫四丁基銨(3．46g，mmol，0．1eq．)在回流沸騰的反應瓶中攪拌。然後，在室溫20-25℃、攪拌下，加入2，2』-二氯乙醚(13．75ml，117．3mmol，0．1eq．)。在大約64℃下，將得到的反應混合液回流沸騰5-8小時。再將該反應混合液冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(154ml)。分離下層水溶液，將有機層蒸發得到紅色油狀液。向該油狀液中加入異丙醇(100ml)和水(10ml)，然後在0℃下，攪拌過夜得到結晶淤漿。將該結晶淤漿真空過濾，用異丙醇(2x20ml)洗滌。在40-45℃下，真空乾燥該白色結晶性固體。得到18．57g(68．4％)；mp 82-85℃；m／z267(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．75(s，1H)，7．6(m，2H)，7．44(t，1H)，4．02(m，2H)，3．66(m，2H)，2．14(m，4H)。
實施例2合成四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 將丙-2-醇(311ml)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈(51．91g，0．195mol，1eq．)、氫氧化鉀(25．16g，0．39mol，2eq．)、水(4ml，0．39mol，2eq．)、四(三苯膦)鈀(0)(2．26g，0．00195mol，0．01eq．)和4-氟代苯硫酚(25g，0．195mol，1eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中。在大約82℃下，將得到的反應混合液回流沸騰20-24小時。然後，將該反應混合液冷卻至室溫，20-25℃，加入水(315ml)得到漿狀液。過濾分離該粗產物，用1∶1的水∶丙-2-醇(125ml)洗滌，抽氣乾燥。將乾燥的粗產物溶於甲醇(1900ml)中，在回流溫度，大約60℃下，用活性炭，Darco KB-B(2．5g)和Celite助濾物(10g)處理20分鐘，濾出活性炭和助濾物。將該濾餅用熱甲醇(200ml)洗滌，再將該洗液與主濾液合併。將含有產物的合併濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約700ml的體積。再將該濃縮液冷卻至10-0℃，在該溫度範圍內成粒1-3小時產生晶型。過濾分離該結晶產物，用冷甲醇(125ml)洗滌，然後在40-45℃下真空乾燥。得到40．2g(62．2％)；mp 175-178℃；m／z332(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．37(m，8H)，7．11(m，2H)，3．60(m，2H)，2．30(m，2H)，2．40(m，2H)，1．77(m，2H)；IR(漂移)νmax3394，3198，3078，3014，2970，2931，2880，2824，1681，1664，1664，1623，1588，1569。
實施例3用固體NaOH和Cs2CO3合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 將四氫-4-[3-(4-氟苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(25．0g，75．4mmol，1eq．)、二甲亞碸(250ml，10體積)、2-甲基咪唑(12．39g，150．9mmol，2eq)、氫氧化鈉(6．03g，150．9mmol，2．0eq．)和碳酸銫(1．23g，0．38mmol，0．005eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中。在氮氣下，在125-130℃下，將該反應混合液加熱17-24小時。反應完成後，冷卻(＜30℃)，用水(250ml，10體積)猝滅該反應，形成沉澱。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然後粒化1小時。真空過濾分離該產物，用水(140ml，5．6體積)洗滌。在40-45℃下，將該產物真空乾燥過夜。得到的產物量為29．4g，收率99％。該產物分析數據如下mp 198-200℃；m／z 396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實施例4用固體NaOH和相轉移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(25．0g，75．4 mmol，1eq．)、二甲亞碸(250ml，10體積)、2-甲基咪唑(12．39g，150．9mmol，2eq)、氫氧化鈉(6．03g，150．9mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(TBAC)(0．210g，0．75mmol，0．05eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中。在氮氣下，在125-130℃下，將該反應混合液加熱17-24小時。反應完成後，冷卻至(＜30℃)，用水(250ml，10體積)猝滅該反應，形成沉澱。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然後粒化1小時。真空過濾分離該產物，用水(140ml，5．6體積)洗滌。在40-45℃下，將該產物真空乾燥過夜。得到的產物量為27．6g，收率93．0％。該產物分析數據如下mp 198-200℃；m／z396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實施例5單獨用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(6．5g，19．6mmol，1eq．)、二甲亞碸(65ml，10體積)、2-甲基咪唑(3．22g，39．23mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．57g，39．23mmol，2．0eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中。在氮氣下，在125-130℃下，將該反應混合液加熱4-6小時。反應完成後，冷卻至(＜30℃)，用水(65ml，10體積)猝滅該反應，形成沉澱。加入水期間，觀察到升溫10-15℃。將此形成的反應淤漿冷卻至室溫(15-25℃)，然後粒化1小時。真空過濾分離該產物，用水(80ml，12．3體積)洗滌。在40-45℃下，將該產物真空乾燥過夜。得到的產物量為6．98g，收率90．4％。該產物分析數據如下mp 198-200℃；m／z396(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．41(m，10H)，7．12(s，1H)，6．93(d，1H)，3．75(m，2H)，3．48(t，2H)，2．48(d，2H)，2．3(s，3H)，1．75(m，2H)；IR(漂移)νmax3402，3301，3123，3096，2971，2930，2880，1680，1663，1622，1593，1569，1528。
實施例6四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺的甲磺酸鹽形成將甲醇(640ml，40體積)、通過實施例3的方法製備的四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(16．0g，40．7mmol，1．0eq．)、活性炭，Darco KB-B(0．80g)和助濾物，Celite(2．4g)加入到回流下沸騰的反應瓶中。在大約66℃下，將該混合液加熱回流至溶解該有機作用物。將該反應瓶的內容物冷卻至55-60℃的溫度範圍內，在55-60℃的溫度範圍內，過濾除去該活性炭和助濾劑。將殘留物用甲醇(50ml)洗滌，再將該洗液與初濾液合併。在大氣壓力下，將如此得到的澄清的合併的濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約700ml的體積。向該濃甲醇溶液中加入甲磺酸(4．1g，42．7mmol，1．05eq．)。再在大氣壓力下，將該得到的溶液通過蒸餾濃縮至大約250ml的體積，分兩等份加入乙酸乙酯(500ml)，每次乙酸乙酯加入完畢後，通過蒸餾將淨體積濃縮至250ml。將得到的結晶淤漿冷卻至室溫，15-25℃，在15-25℃溫度範圍內，成粒4-16小時。過濾分離該白色結晶性產物，用乙酸乙酯(135ml)洗滌，在40-50℃下，將該產物真空乾燥。得到18．39g，92．3％。將如此得到的該鹽通過以下表3中給出具有主峰的X-射線粉末衍射圖定性。
表3 實施例7四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺的重結晶將甲醇(3200ml，40體積)、通過實施例3的方法製備的四氫-4-{3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(80．2g)、活性炭，Darco KB-B(4．0g)和助濾物，Celite(10g)加入到回流下沸騰的反應瓶中。在大約66℃下，將該混合液加熱回流至溶解該有機作用物。將該反應瓶的內容物冷卻至55-60℃的溫度範圍內，在55-60℃的溫度範圍內，過濾除去該活性炭和助濾劑。將殘留物用甲醇(300ml)洗滌，再將該洗液與初濾液合併。在大氣壓力下，將如此得到的澄清的合併的濾液和洗液通過蒸餾濃縮至大約1000ml的體積。將如此得到的濃甲醇液冷卻至3-7℃的溫度範圍以產生產物結晶，在該溫度範圍內，成粒6-24小時。過濾分離該白色結晶產物，在40-45℃下真空乾燥。得到70．3g，87．7％。mp 198-200℃；m／z396(m+1)；光譜數據如實施例3。
實施例8合成四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-甲醯胺 將丙-2-醇(100m1)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-腈(20．0g，0．075mol，1eq．)、氫氧化鉀(13．74g，0．245mol，3．26eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中，在通氮氣、攪拌下，將該反應混合液加熱回流(大約82℃下)5-6小時。反應完成後，將該混合液冷卻(＜30℃)，用水(100ml)猝滅該反應。將得到的淤漿過濾，再將該產物殘留物用水(30ml)洗滌，在45-50℃下真空乾燥得到白色固體。收率19．05g(89．2％)；mp 245-247℃；m／z285(m+1)；1H NMR(300MHz，DMSO)δ7．43(m，5H)，7．14(s，1H)，3．76(d，2H)，3．47(t，2H)，2．44(d，2H)，1．79(m，2H)；IR(漂移)νmax3363，3174，3062，2973，2935，2879，2828，1685，1631，1588。
實施例9合成四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 將丁-1-醇(8ml)、四氫-4-(3-溴代苯基)-2H-吡喃-4-甲醯胺(2．97g，10．45mmol，1eq．)、叔丁醇鉀(2．34g，20．9 mmol，2eq．)、水(4ml，0．39mol，2eq．)、四(三苯膦)鈀(0)(0．242g，0．209mmol，0．02eq．)和4-氟代苯硫酚(1．34g，10．45mmol，1eq．)加入到通氮氣的回流沸騰的反應瓶中。在大約100℃下，將得到的反應混合液加熱8-10小時直至反應完成。將該反應混合液冷卻至室溫，20-25℃，加入丁-1-醇(10ml)得到漿狀液。過濾分離該粗產物，用丁-1-醇(3ml)洗滌，抽氣乾燥。將乾燥的粗產物於甲醇(15ml)中攪拌，將所得淤漿過濾，再將產物濾餅用甲醇(5ml)洗滌，在40-45℃下真空乾燥。在丙-2-醇(45ml)中，將部分純化的產物加熱回流30分鐘，冷卻，將得到的漿狀液過濾，用丙-2-醇(5ml)洗滌產物濾餅，在40-45℃下真空乾燥。在20-25℃下，將得到的固體(3．22g)通過在四氫呋喃(240ml)中攪拌進一步純化。過濾除去不溶性固體雜質，將含產物的濾液濃縮至20ml，再用庚烷(20ml)處理。過濾得到的該產物淤漿，產物濾餅用庚烷(8ml)洗滌，然後在40-45℃下真空乾燥。得到1．62g(46．8％)；mp 175-178℃；m／z332(m+1)；光譜數據如實施例2。
實施例10用固體NaOH和相轉移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。反應完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後再在60℃下，將該產物再在水(55ml，11體積)中製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為5．42g，收率95％。該產物的分析確證了其提出的結構。
實施例11用固體NaOH和相轉移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後再在60℃下，將該產物再在水(55ml，11體積)中製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為5．35g，收率93％。該產物的分析與其提出的結構一致。
實施例12用固體KOH和相轉移催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯並咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鉀*(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)和氯化四正丁基銨(0．042g，0．151mmol，0．01eq．)攪拌2-6小時。完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後再在60℃下，將該產物在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該淡棕色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為6．34g，收率98％。該產物的分析與其提出的結構一致。*KOH含有12％的水。
實施例13單獨用固體KOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol， 2．0eq)和氫氧化鉀*(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，周水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後在60℃下，將該產物在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml， 5．6體積)漂洗。將該白色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為5．53g，收率97％。該產物的分析證實其提出的結構。*KOH含有12％的水。
實施例14單獨用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺
在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後在60℃下，將該產物在水(55ml，11體積)中製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該白色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為4．87g，收率85％。該產物的分析與其提出的結構一致。
實施例15單獨用固體NaOH合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯並咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)和氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)攪拌22-24小時。完成後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅反應。形成沉澱，升溫20-25℃。將該猝滅的反應混合物冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後再在60℃下，將該產物在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，再攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將該淡棕色固體置於40℃的真空乾燥箱中24-48小時。得到的產物量為6．27g，收率97％。該產物的分析與其提出的結構一致。
實施例16用固體NaOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、吡唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應。產生沉澱，升溫20-25℃。將猝滅的該反應混合液冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後在60℃下，在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將白色固體置於40℃真空箱中24-48小時。得到的產物量為5．53g，收率97％。該產物分析證實了其提出的結構。
實施例17用固體KOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、咪唑(2．05g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鉀(1．96g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應。產生沉澱，升溫20-25℃。將猝滅的該反應混合液冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後在60℃下，在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將白色固體置於40℃真空箱中24-48小時。得到的產物量為5．29g，收率92％。該產物分析與其提出結構一致。*KOH含有12％的水。
實施例18用固體NaOH和Cs2CO3催化劑合成四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)-苯基]-硫代}-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 在140℃、通氮氣下，將四氫-4-[3-(4-氟代苯基)-硫代]-苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺(5．0g，15．09mmol，1eq．)、DMSO(50ml，10體積)、苯並咪唑(3．56g，30．17mmol，2．0eq)、氫氧化鈉(1．21g，30．17mmol，2．0eq．)和碳酸銫(催化劑)(0．246g，0．754mmol，0．05eq．)攪拌4-6小時。加入完畢後，將該反應物冷卻至(＜30℃)，用水(50ml，10體積)猝滅該反應。產生沉澱，升溫20-25℃。將猝滅的該反應混合液冷卻至室溫，然後粒化1小時，真空過濾，用水(28ml，5．6體積)洗滌得到產物。然後在60℃下，在水(55ml，11體積)中再製成淤漿1小時。將該淤漿冷卻至室溫，攪拌1小時，然後真空過濾，用水(28ml，5．6體積)漂洗。將淡棕色固體置於40℃真空箱中24-48小時。得到的產物量為6．27g，收率97％。該產物分析與其提出結構一致。
權利要求
1．製備式(1．3．0)化合物的方法 其中-式(1．3．1)部分 是含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環基團，其式為(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5) 其中-「*」是代表式(1．3．2)、(1．3．3)、(1．3．4)或(1．3．5)部分的連接點的符號；--R7和R8獨立選自H；直或支鏈的(C1-C4)烷基；和(C6-C10)芳基；其中該烷基和芳基可被0-2個選自滷素；羥基；氰基；氨基；(C1-C4)烷基；(C1-C4)烷氧基；(C1-C4)烷硫基；(C1-C4)滷代烷基；(C1-C4)滷代烷氧基；(C1-C4)烷基氨基和二(C1-C4)烷基氨基的取代基取代；該方法包括-(a)形成反應混合物，其包括-(1)式(2．0．0)的四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺 --(2)含有兩個氮原子的缺電子的單環或者苯並稠合的雙環N-雜環，其式為(1．3．6)、(1．3．7)、(1．3．8)或(1．3．9) 其中R7和R8具有以上所提相同的意義；--(3)在非質子的溶劑中；-(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選-(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物；生成式(1．3．0)化合物。
2．根據權利要求1的方法製備的化合物，其選自四氫-4-{3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-苯並咪唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；四氫-4-{3-[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺；和四氫-4-{3-[4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]硫代}苯基-2H-吡喃-4-甲醯胺。
3．製備式(1．0．0)化合物的方法 該方法包括-(a)形成反應混合物，其包括--(1)式(2．0．O)的四氫-4-[3-(4-氟代苯基)硫代]苯基-2H-比喃-4-甲醯胺 --(2)2-甲基咪唑；--(3)在非質子的溶劑中；--(4)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(5)在催化量的碳酸銫Cs2CO3或相轉移催化劑存在下；然後-(b)在氮氣下，加熱該反應混合物；生成式(1．3．0)化合物。
4．製備基本純品的式(1．0．1)的甲磺酸鹽的方法 該方法包括-(a)製備式(2．0．0)化合物 包括--(1)形成反應混合物，其包括---(ⅰ)式(3．2．0)的四氫-4-(3-溴代-苯基)-2H-吡喃-4-腈 ---(ⅱ)式(4．0．0)的4-氟代苯硫酚 ---(ⅲ)在選自異丙醇、仲丁醇、異戊醇和2-庚醇，任選作為其水溶液混合物的溶劑存在下；---(ⅳ)在強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH和---(ⅴ)在包括獨立選自鈀金屬絡合物的過渡金屬催化劑存在下；然後--(2)加熱該反應混合物；生成式(2．0．0)化合物；-(b)形成由式(2．0．0)化合物和式(1．3．10)化合物組成的反應混合物 --(1)在非質子的溶劑中；--(2)在固體形式的強鹼存在下，該鹼選自氫氧化鈉，NaOH；氫氧化鉀，KOH；並任選--(3)在催化量的碳酸銫，Cs2CO3或相轉移催化劑存在下；然後-(c)在氮氣下，加熱該反應混合物；生成式(1．0．0)化合物。 然後，(d)形成存在於該加熱反應混合液中的該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液；--(1)其中該加熱的甲醇溶液中還含有甲磺酸，MeSO3H，它是在形成該甲醇溶液之前、之中或之後加入的；--(2)還在加熱條件下，過濾該加熱的甲醇溶液，然後濃縮所得到的濾液；--(3)通過用乙酸乙酯置換濾液中殘留的甲醇，從該濾液中誘導該式(1．0．0)化合物結晶；以及--(4)然後收集該基本純品的結晶形式的式(1．0 1)的甲磺酸鹽；或者，然後-(e)形成存在於該加熱反應混合液中的該式(1．0．0)化合物的濃甲醇溶液；--(1)還在加熱條件下，過濾該加熱的甲醇溶液，然後濃縮所得到的濾液；--(2)用甲磺酸，MeSO3H處理該濾液；--(3)通過用乙酸乙酯置換濾液中殘留的甲醇，從該濾液中誘導該式(1．0．0)化合物結晶；以及--(4)然後收集該基本純品的結晶形式的式(1．0．1)的甲磺酸鹽。
5．根據權利要求4的方法，其中用步驟(d)回收該基本純品的結晶形式的式(1．0．1)甲磺酸鹽，該過程中依次加入乙酸乙酯置換殘留的甲醇直至分離出含有基本純品的式(1．0．1)甲磺酸鹽的結晶產物。
6．根據權利要求4的方法，其中步驟(a)(1)(v)中的鈀金屬絡合物選自四(三苯膦)鈀(0)，[(C6H5)3P]4Pd(0)；四(甲基二苯膦)鈀(0)，[(C6H5)2PCH3]4Pd(0)；反-二氯雙(甲基二苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)2PCH3]2PdCl2；二氯雙[亞甲基雙(二苯膦)]二鈀-二氯甲烷加成物；二氯雙(三苯膦)鈀(Ⅱ)，[(C6H5)3P]2PdCl2；三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)3Pd2·CHCl3；雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)，(C6H5CH=CHCOCH=CHC6H5)2Pd；[1，1』-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(Ⅱ)與二氯甲烷複合物；雙[1，2-雙(二苯膦基)乙烷]鈀(Ⅱ)；和(π-烯丙基)氯化鈀(Ⅱ)二聚物。
7．根據權利要求4的方法，其中步驟(b)(1)中的非質子的溶劑基本選自己烷；1，4-二氧六環；四氯化碳；苯；甲苯；二甲苯；乙醚；氯仿；乙酸乙酯；四氫呋喃(THF)；二氯甲烷；六甲基磷醯三胺(HMPT)；硝基甲烷；N，N-二甲基甲醯胺(DMF)；乙腈；環丁碸和二甲亞碸(DMSO)。
8．根據權利要求4的方法，其中步驟(b)(2)中的該固體形式的強鹼是粉末形式的氫氧化鈉，NaOH。
9．根據權利要求4的方法，其中該相轉移催化劑選自十六烷基三甲基銨溴化物(CTMAB)；二苯並-18-冠醚-6(DB-18-c-6)；二環己並-18-冠醚-6(DC-18-c-6)；18-冠醚-6(18-c-6)；(-)-N-十二烷基-N-甲基麻黃鹼溴化物(DMCOH)；六甲基磷醯三胺(HMPT)；十六烷基吡啶鎓溴化物(NCPB)；N-苄基喹寧鎓氯化物(QUIBEC)；溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；硫酸氫四-正丁基銨(TBAHS)；碘化四-正丁基銨(TBAI)；氯化四乙基銨水合物(TEAC)；三正丁基胺(TBA)；溴化苄基三丁基銨(TBBAB)；六癸基三丁基鏻溴化物(TBHDPB)；苄基三乙基銨溴化物(TEBAB)；苄基三乙基銨氯化物(TEBA)；六癸基三乙基銨氯化物(TEHDAC)；氯化四甲基銨(TMAC)；六癸基三甲基銨氯化物(TMHDAC)和辛基三甲基銨氯化物(TMOAC)。
10．根據權利要求4的方法，其中該相轉移催化劑是季銨鹽，其選自溴化四-正丁基銨(TBAB)；氯化四-正丁基銨(TBAC)；氫氧化四-正丁基銨(TBAH)；碘化四-正丁基銨(TBAI)和氯化四乙基銨水合物(TEAC)。
全文摘要
公開製備式(1.3.0)化合物(見說明書)的方法,其反應條件為:在非質子的溶劑中,在固體形式的強鹼存在下,並任選在催化量的碳酸銫或相轉移催化劑尤其是季銨鹽或鏻鹽存在下,在氮氣下加熱生成式(1.3.0)化合物。
文檔編號C07D233/56GK1291609SQ00126870
公開日2001年4月18日 申請日期2000年8月30日 優先權日1999年8月31日
發明者T·諾裡斯, M·E·赫納託, J·F·蘭伯特 申請人:輝瑞產品公司