製備n－取代的鄰苯二甲醯亞胺的方法
2023-05-23 16:20:11 6
專利名稱：製備n－取代的鄰苯二甲醯亞胺的方法
技術領域：
本發明涉及製備N-取代的鄰苯二甲醯亞胺的方法。
背景技術：
N-取代的鄰苯二甲醯亞胺是通過著名的方法如Gabriel合成(如Gibson等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1968，7，919)和Ing-Manske法(Ing等，J.Chem.Soc.，1926，2348)合成大量伯胺的有用的中間體。
可以通過多才多藝的Mitsunobu反應(Mitsunobu等，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1967，40，2380；Camp等，Aust.J.Chem.，1988，41，1835)進行鄰苯二甲醯亞胺的N-取代，該反應的概要列在下面的方案I中。該反應通常使用三芳基膦和偶氮二甲酸二烷基酯作為反應物，它們用於活化伯醇或仲醇使其受到酸性或弱酸性基團如苯酚、羧酸和二醯亞胺等的親核性進攻。雖然Mitsunobu反應可以在一個步驟中使一個物質直接活化並且取代醇基團，因為它是一種萬能的合成手段，但是它也具有如下的缺點產生不需要的副產物即化學計量的三苯基膦氧化物和二烷基醯肼、二醯基醯肼。這些反應的副產物和未反應的反應物的分離通常很難或很麻煩，於是限制了該方法的工業實用性。
方案I 正如本領域技術人員所預料的，N-取代的鄰苯二甲醯亞胺被廣泛地用在合成化學的所有領域中並且特別是在藥物的研究中。例如2-(3-丁炔基)-1-H-異吲哚-1，3-(2H)二酮被用於製備鎮痛劑，這些鎮痛劑是酶胞質磷脂酶A2的抑制劑，如在WO03/048122A2中所記載的。通過Mitsunobu或其他反應製備這種中間體已經記載在Griffiths等，Tetrahedron，1992，48，5543；Jackson等，Aust.J.Chem.，1988，41，1201；Acta.Pharm.Suec.，1975，12，290；Jackson等，Tetrahedron，1988，29，1983；Hoffmann等，J.Med.Chem.，1975，18，278；NL6600916；NL6501131；和lyer等，J.Am.Chem.Soc.，1987，109，2759中。然而上述製備方法傾向於涉及多步合成、起始原料在商業上不可獲得、反應時間長、氯化了的溶劑和/或複雜的分離或純化步驟。相應地，需要N-取代的鄰苯二甲醯亞胺的改進的合成路線，並且在此描述的方法可以幫助滿足這些和其他的需要。
發明概述本發明提供了一種製備式I化合物的方法 其中R是氫、C1-2烷基、滷素或C1-2烷氧基；R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6炔基；包括使式II的化合物 與式III的化合物 在具有式IV的偶氮二甲酸酯的存在下
其中每個R3獨立地是C1-6烷基；和在式V的三芳基膦的存在下P(Ar)3V其中每個Ar是任選地被1-3個獨立地選自CH3、OCH3和滷素的取代基取代的苯基；以及在具有式VI的溶劑存在下反應Ar』VI其中Ar』是被1、2或3個甲基基團任選地取代的苯基；持續一段時間並且在適於形成所述的式I化合物的條件下。
在一些實施方案中，R是氫、C1-2烷基、滷素或C1-2烷氧基；R1是氫；並且R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基。
在進一步的實施方案中，R是氫、C1-2烷基、滷素或C1-2烷氧基；R1是氫；並且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
在進一步的實施方案中，R是氫；R1是氫；並且R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
在更進一步的實施方案中，R是氫；R1是氫；並且R2是丙炔基。
在一些實施方案中，式I化合物具有下式 根據一些實施方案，式V的三芳基膦是三苯基膦。
根據進一步的實施方案，R3是甲基、乙基、丙基，例如是2-丙基。
根據進一步的實施方案，式VI的溶劑是甲苯。
在更進一步的實施方案中，將式IV的偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。該混合物可以保持在約-10到約30℃的溫度下，並且在一些實施方案中，在加入過程中溫度為約-10到約10℃。在一些實施方案中，將式Ⅳ的偶氮二甲酸酯以一定的速率加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中，該速率可以使反應溫度保持在室溫或低於室溫。
在一些實施方案中，在此所描述的方法包括將式I化合物從反應混合物中沉澱出來，可以通過將醇加入到反應混合物中而引發這種沉澱。上述的醇可以包括具有1-10個碳原子的烷醇，如甲醇、乙醇、C3-烷醇、C4-烷醇、C5-烷醇、C6-烷醇、C7-烷醇、C8-烷醇、C9-烷醇、C10-烷醇或它們的混合物。在一些實施方案中，所述醇包括甲醇。優選地，醇與溶劑的體積比為約1∶1到約1∶2。
根據一些實施方案，式I化合物是通過過濾分離的並且具有大於約95％的純度。優選地，式I化合物是通過過濾分離的並且重量收率大於約70％，基於式II化合物的量。
在更進一步的實施方案中，式I化合物是通過過濾分離的並且重量收率大於約70％，基於所述的式II化合物的量，並且純度大於約95％，而不需要使用額外的蒸餾、萃取或色譜技術。
發明詳述本發明特別提供了從伯或仲醇開始製備N-取代的鄰苯二甲醯亞胺的方法。在此描述的方法考慮了分離基本上純的N-取代的鄰苯二甲醯亞胺而不需要藉助於蒸餾或色譜性的純化方法。
本發明方法的總的概要提供在方案II中，其中所示的式I、II、III、IV、V和VI化合物的組成部分如上所定義。
方案II
根據本發明的方法，例如可以通過在一個單獨的容器中混合式II、III、IV、V和VI化合物來進行N-取代的鄰苯二甲醯亞胺的製備。一般地，式IV的偶氮二甲酸酯是最後加入的組分，使得將偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。上述加入可以在降溫下進行。例如，在加入偶氮二甲酸酯之前可以冷卻式II、III、V和VI化合物的混合物。冷卻混合物所需要達到的合適溫度包括約-20到約15℃，優選約-10到約10℃並且更優選約0到約5℃。加入偶氮二甲酸酯可以產生放熱反應並且加熱了反應混合物。可以調節加入的速率使反應混合物的溫度不會升高到超過一定的臨界溫度，例如約室溫。例如控制加入的速率使反應混合物的溫度保持在約0到約30℃，優選約10到約25℃或更優選約15到約25℃。在加入偶氮二甲酸酯之後，反應可以再進行一段時間以達到完成。例如，可以在任何合適的溫度如約10到約30℃，約15到約25℃或約室溫再攪拌反應混合物30到90分鐘或約60分鐘。
從反應混合物中分離式I化合物可以不使用蒸餾、萃取或色譜技術。例如，可以將式I化合物以良好的收率和純度從反應混合物中直接沉澱出來。可以在反應混合物中加入足夠量的溶劑以誘導沉澱，而式I化合物很難溶解在這種溶劑中。例如，可以加入充分量的醇產生沉澱而反應的副產物保留在溶液中，以便可以很容易地分離。合適的醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇等。也可以使用醇的混合物。以這種方式得到的重量收率大於約50％、約60％、約70％和約80％，並且不經過進一步的純化步驟可以得到的純度大於約80％、約85％、約90％、約95％、約98％和約99％。
根據多種對於熟練的技術人員來說是明顯的理由，本發明的方法是有利的。例如，在芳香溶劑(Ar』)中進行反應並且隨後加入醇使產品從反應混合物中沉澱出來而不需要的副產物和過量的反應物還保留在溶液中，於是簡化了純化。而且，避免了使用普通的滷化的Mitsunobu溶劑如二氯甲烷或氯仿，而這些溶劑存在廢料處理的困難，也避免了使用特定的醚溶劑，而這種醚溶劑可以形成潛在危險性的有機過氧化物。
如在此所用的，術語「烷基」或「亞烷基」的意思是指直鏈或支鏈的飽和的烴基基團。烷基基團的例子包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和異丙基)、丁基(如正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、異戊基、新戊基)等。烷基基團可以含有1到約20、2到約20、1到約10、1到約8、1到約6、1到約4或1到約3個碳原子。
如在此所用的，術語「烯基」是指具有一個或一個以上碳-碳雙鍵的烷基基團。烯基基團的例子包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基等。
如在此所用的，術語「炔基」是指具有一個或一個以上碳-碳三鍵的烷基基團。炔基基團的例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
如在此所用的，術語「滷」或「滷素」是指氟、氯、溴和碘。
如在此所用的，術語「烷氧基」是指-O-烷基基團。烷氧基基團的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如正丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
如在此所用的，術語「反應」是指將指定的化學反應物放在一起，這樣發生化學轉變並且生成不同於任何一種起始引入系統中的化合物的化合物。可以在存在或不存在溶劑下發生反應。
在本說明書的不同位置，本發明的化合物的取代基是以基團或以範圍公開的。特定的目的是本發明包括上述基團和範圍的每個組分和其各個單獨的再組合。例如，術語「C1-6烷基」具體是指分別公開了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基。
本發明的化合物可以含有不對稱原子，並且一些化合物可以含有一個或一個以上的不對稱原子或中心，這導致產生了光學異構體(對映異構體)和非對映體。本發明包括上述的光學異構體(對映異構體)和非對映體(同分異構體)；以及外消旋的和已經拆分的、光學異構純的R和S立體異構體；以及R和S立體異構體的其他混合物和其藥學上可接受的鹽。可以通過本領域技術人員已知的標準方法得到純的形式的光學異構體，這些方法包括但不限於形成非對映體鹽、動力學拆分和不對稱合成。也可以理解，本發明包括所有可能的區域異構體及其混合物，它們是通過本領域技術人員已知的標準分離方法以純的形式得到的，這些方法包括但不限於柱色譜、薄層色譜和高效液相色譜。
這裡所述的方法可以根據本領域任何已知的合適的方法監控。例如，可以通過以下方法監控產品的形成光譜法如核磁共振光譜(如1H或13C)、紅外光譜、分光光度測定法(如紫外-可見光)或質譜或通過色譜如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜。
這裡所述的方法的反應可以在合適的溶劑中進行，選擇這些溶劑對於一個有機合成領域的技術人員是很容易的。在反應進行的溫度，如從溶劑的凝固溫度到溶劑的沸騰溫度，合適的溶劑可以是基本上與起始原料(反應物)、中間體或產品不反應的。根據本發明合適的溶劑是包括苯和甲苯的式VI的溶劑。
這裡所述的方法的反應可以在合適的溫度下進行，熟練的技術人員很容易確定這種溫度。反應溫度取決於如反應物和溶劑(如果存在)的熔點和沸點；反應的熱力學(如強放熱反應一般在降低的溫度下進行)和反應的動力學(如高活化能壘通常必需升高的溫度)。「升高的溫度」是指溫度高於室溫(約20℃)並且「降低的溫度」是指溫度低於室溫。
這裡所述的方法的反應可以在空氣中或在惰性氣體中進行。通常，可以使用本領域技術人員已知的對空氣敏感的合成技術進行含有可與空氣反應的反應物或產物的反應。
應當認識到，為了清楚起見，也可以將在單獨的實施方案的上下文中描述本發明的某些特徵以組合方式呈現在一個單獨的實施方案中。相反地，為了簡要起見也可以將在單獨的實施方案的上下文中描述的單獨地或以任何重組方式來呈現本發明的各種特徵。
本發明的方法適合以任何合適的規模，例如大於0.01毫克、0.10毫克、1毫克、10毫克、100毫克、1克、10克、100克、1千克、10千克或更多來製備式I化合物。該方法對於大規模(如大於約10克)製備式I化合物是特別有利的。
將通過具體的實施例來更詳細地描述本發明。提供下面的實施例是為了舉例說明，而不是為了以任何方式限制本發明。本領域的技術人員很容易承認各種被改變或改造的非關鍵的參數可以得到基本上相同的結果。
實施例製備2-丁-3-炔基-異吲哚-1，3-二酮 將偶氮二甲酸二異丙基酯(316克，1.56摩爾)以一定的速率加入到用-5℃的冷卻浴預先冷卻的三苯基膦(PPh3)(393克，1.50摩爾)、3-丁炔-1-醇(105克，1.50摩爾)和鄰苯二甲醯亞胺(200克，1.36摩爾)的甲苯(1600毫升)溶液中，使得反應混合物的溫度保持在15-25℃。加料時間為50分鐘。在加入結束之後將冷卻浴移去。使反應混合物升溫到15-25℃並且攪拌1個小時。然後加入甲醇(800毫升)。將混合物攪拌30分鐘，然後過濾。用甲醇洗滌粗產品並且乾燥，以80％的收率和99.8％的面積純度得到白色固體(218克)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.88(m，4H)，3.72(t，2H，J＝7.0Hz)，2.83(t，1H，J ＝2.7Hz)，2.55(m，2H)。
如本領域的技術人員可以預料的，在不偏離本發明的精神的情況下，可以對本發明的優選實施方案進行許多改變和改造。目的是上述所有的變化都落在本發明的保護範圍內。目的是在專利文件中提及的每個專利、申請和公開的出版物包括書都在這裡全部被引入作為參考。本申請要求享受於2003年11月17日提出的美國臨時申請序號60/520,757的優先權，該美國申請在這裡全部被引入作為參考。
權利要求
1.一種製備式I化合物的方法 其中R是氫、C1-2烷基、滷素或C1-2烷氧基；R1是氫、C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；和R2是C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；包括使式II的化合物 其中R如上定義，與式III的化合物 其中R1和R2如上定義，在具有式IV的偶氮二甲酸酯的存在下 其中每個R3獨立地是C1-6烷基；和在式V的三芳基膦的存在下P(Ar)3V其中每個Ar是任選地被1-3個獨立地選自CH3、OCH3和滷素的取代基取代的苯基；以及在具有式VI的溶劑存在下反應Ar′VI其中Ar』是任選地被1、2或3個甲基基團取代的苯基；而形成所述的式I化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中R1是氫。
3.根據權利要求1或2的方法，其中R2是C2-6烯基或C2-6炔基。
4.根據權利要求3的方法，其中R2是丙炔基。
5.根據權利要求1到4中任一項的方法，其中R是氫。
6.根據權利要求1的方法，其中所述的式I化合物具有下式
7.根據權利要求1到6中任一項的方法，其中所述的式V的三芳基膦是三苯基膦。
8.根據權利要求1到7中任一項的方法，其中每個R3獨立地選自甲基、乙基、正丙基和2-丙基。
9.根據權利要求1到7中任一項的方法，其中每個R3是正丙基。
10.根據權利要求1到7中任一項的方法，其中每個R3是2-丙基。
11.根據權利要求1到10中任一項的方法，其中所述的式VI的溶劑是甲苯。
12.根據權利要求1到11中任一項的方法，其中將所述的式IV的偶氮二甲酸酯加入到式II、III、V和VI化合物的混合物中。
13.根據權利要求12的方法，其中將所述的式IV的偶氮二甲酸酯以一定的速率加入到所述的式II、III、V和VI化合物的混合物中，這種速率使反應溫度保持在約-10℃到約30℃。
14.根據權利要求13的方法，其中在所述的加入偶氮二甲酸酯的整個過程中將所述的混合物的溫度保持在-10℃到約10℃。
15.根據權利要求1到14中任一項的方法，其還包括將所述的式I化合物從反應混合物中沉澱出來。
16.根據權利要求15的方法，其中所述的沉澱是通過將醇加入到所述反應產生的反應混合物中而引起的。
17.根據權利要求16的方法，其中所述的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物。
18.根據權利要求16的方法，其中所述的醇包括甲醇。
19.根據權利要求16到18中任一項的方法，其中所述的醇與所述的溶劑的體積比為約1∶1到約1∶2。
20.根據權利要求15到19中任一項的方法，其中所述的式I化合物是通過過濾分離的並且所述的分離的化合物的純度大於約95％。
21.根據權利要求15到19中任一項的方法，其中所述的式I化合物是通過過濾分離的並且重量收率大於約70％，基於所述的式II化合物的量。
22.根據權利要求15到19中任一項的方法，其中所述的式I化合物是通過過濾分離的並且重量收率大於約70％，基於所述的式II化合物的量並且純度大於約95％，不需要使用額外的蒸餾、萃取或色譜技術。
23.根據權利要求14的方法，其還包括加入醇使所述的式I化合物從所述的反應混合物中沉澱出來，其中醇與溶劑的體積比為約1∶1到約1∶2。
24.根據權利要求23的方法，其中所述的醇包括甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物；所述的溶劑是甲苯；R是氫；R1是氫；R2是丙炔基；每個R3是2-丙基；並且每個Ar』是苯基。
全文摘要
本發明描述了一種製備式I的N－取代的鄰苯二甲醯亞胺的方法，該化合物被廣泛用作製備有機化合物如藥物的中間體。
文檔編號C07D209/48GK1882539SQ200480033904
公開日2006年12月20日 申請日期2004年11月16日 優先權日2003年11月17日
發明者吳雁鍾, P·拉維恩德拉納希 申請人:惠氏公司