一種普羅布考固體分散體的製作方法
2023-05-23 16:12:11 2
專利名稱：一種普羅布考固體分散體的製作方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種普羅布考固體分散體的製備以及與之相關的各種劑型。
背景技術：
普羅布考的國內外上市劑型僅有片劑，因其為脂溶性藥物，在胃、
腸液中的溶解度小,故其片劑僅有5 10%的普羅布考被人體吸收利用，用藥量較大(日服lg)，造成原料藥浪費，使消費者經濟負擔加重。增加本品在胃、腸液中溶解度的方法有化學手段和製劑手段。化學手段可將普羅布考的化學結構改造成為水溶性大的結構，但非本研究內容；製劑手段中見於實驗室研究文獻的有普羅布考的油溶液WO92/10996，特開平8-92088， W0 93/21909， USP 6096338;微囊劑Pharmaceutical Research, 1993; 10(8): H15 1122;包合物CN1335127; 固體分散體s International Journal of Pharmaceutics,2001; 222: 139 151， CN 1559385，中國醫藥工業雜誌，2005; 36(8):483 486， Pharmaceutical Research, 2006; 23(11): 2566 2574等。文獻分析及我們的實驗證明，油溶液、微囊、包合物、固體分散體的滴丸和液體製劑分別有不穩定、含主藥量小、溶出小等缺點，我們研究了普羅布考固體分散體的片劑。
固體分散體易吸潮解體而不穩定，至今無較好的解決辦法，本發
明即旨在尋求該問題的解決辦法。中國醫藥工業雜誌，2005; 36(8):483 486製備的普羅布考與聚乙烯吡咯烷酮K3。 (PVPK3。)固體分散體放置半年溶出度至85%，該普羅布考分散體與普羅布考的兔相對生物利用度為558%。 CN 1559385製備的普羅布考、PVPK3。、吐溫80固體分散體片與普羅布考普通片的Beagle犬相對生物利用度為340%(該專利所示其相對生物利用度為898.3%有誤，這從該專利提供的AUC數據可算出)。藥物相對生物利用度研究用犬較用兔做更好，因為犬體內情況更接近人體，故犬相對生物利用度340%較兔558%更可信。雖然CN 1559385未提供其穩定性數據，但其固體分散體的穩定性應大於中國醫藥工業雜誌，2005; 36(8): 483 486的固體分散體穩定性，因其處方內增加了吐溫80作為增溶劑。固體分散體之所以易吸潮解體，是因其吸潮後易析出脂溶性藥物結晶而降低水溶性，吐溫80增加了固體分散體的水溶性，也就可抑制晶體生成而增加其穩定性。
發明內容
固體分散體的製備方法有熔融法、溶劑法、溶劑—熔融法等。上述文獻及我們對普羅布考固體分散體的滴丸劑和液體製劑的研究提示，PVP作為普羅布考固體分散體的主要載體可行，而PVP熔點高，不宜採用熔融法；雖可採用溶劑一熔融法，但該法較之溶劑法有操作複雜成本高的缺點，故選溶劑法作為本品製備方法。
本發明的思路是，陰離子表面活性劑與聚乙烯醇類混合使用可協同增溶，故選十二垸基硫酸鈉和聚氧乙烯40單硬脂酸酯(S40)作混合增溶劑。以溶出度作為檢測指標，通過正交試驗選出各料的優化處方，X—射線衍射試驗證明已形成固體分散體，通過摺紙法優選出微粉矽膠和硬脂酸鎂用量，壓片，包衣。已完成的穩定性試驗證明本片在密封包裝裡放置20個月是穩定的，犬試驗證明其片劑相對生物利用度為普羅布考普通片的580%。本發明製備方法的成熟，藥品穩定性的提高，動物生物利用度的明顯增加，生產成本的降低均使其具備可行性及適用性。
具體而言，本發明的目的在於為了提高普羅布考的生物利用度而提供一種普羅布考固體分散體，其分散體的處方為普羅布考佔總投料量的5%-20%;聚乙烯吡咯垸酮K3。 (PVP K30)佔56%-88. 5%;吐溫80佔3%-15%;十二烷基硫酸鈉佔0. 5%-1%。
上述普羅布考固體分散體，其處方為普羅布考佔總投料量的5%-15%;聚乙烯吡咯烷酮K3。(PVP K3。)佔59%-80%;吐溫80佔3%-12%;十二烷基硫酸鈉佔O. 5%-1%。
上述普羅布考固體分散體，其處方為普羅布考佔總投料量的
5%-10%;聚乙烯吡咯烷酮K3。 (PVP K3。)佔62%-70%;吐溫80佔3%-8%;十二烷基硫酸鈉佔O. 5%-1%。
上述普羅布考固體分散體製備的片劑，其處方中還可以添加聚氧乙烯40單硬脂酸酯3%-8%;微粉矽膠佔0. 15% 3%;硬脂酸鎂佔0. 3% 0. 9%。
上述普羅布考固體分散體的製備方法中將普羅布考、聚乙烯吡咯 垸酮fc。 (PVPK3。)、吐溫80、十二烷基硫酸鈉按比例加入旋轉薄膜蒸 發儀的圓底蒸餾瓶中， 一次性加入全量乙醇:丙酮混合溶劑按照固體 和液體1: 1-8比例投料，開通冷凝器的冷凝水，開動旋轉開關使蒸 餾燒瓶中速旋轉，並逐漸加熱油浴至外溫6(TC左右，常壓蒸丙酮， 減壓蒸乙醇至幹。迅速取下蒸餾燒瓶，迅速將瓶內固體轉移到預冷凍 的乾淨乾燥的試劑瓶內，迅速用實心膠塞塞緊瓶口以防進水汽，迅速 放入冰箱冷凍倉冷凍1小時，然後擦盡瓶外水汽，開口置矽膠乾燥器 內乾燥過夜。
上述普羅布考分散片的製備方法中將權利要求1-3任一的固體分 散體粉碎，60%以下相對溼度，過100目篩，加入佔總量0. 15% 3% 的微粉矽膠和0. 3% 0. 9%的硬脂酸鎂，充分混勻，幹法壓片，包衣。
上述固體分散體的劑型為口服劑型、注射劑、舌下吸收劑型。
上述口服劑型為膠囊、微丸、丸劑。
上述注射劑為凍乾粉針、小針劑和輸液劑。
具體實施例方式
以下實施例用於說明本發明，但不用來限制本發明的範圍。
實施例1
投料比例均為佔總投料量的百分重量比(不括溶劑，下同)，普羅布考為5%-20%; PVPKs。為56%-88. 5%;吐溫80為3%-15%;十二烷 基硫酸鈉為0. 5%-1%; S40為3%-8%。混合溶劑比例為100%-0%乙醇至 0%_100%丙酮。將所有藥物和輔料按比例加入旋轉薄膜蒸發儀的圓底 蒸餾瓶中， 一次性加入全量乙醇:丙酮混合溶劑(每lg固體投料量加 混合溶劑3ml)，開通冷凝器的冷凝水，開動旋轉開關使蒸餾燒瓶中 速旋轉，並逐漸加熱油浴至外溫60。C左右，常壓蒸丙酮，減壓蒸乙 醇至幹。迅速取下蒸餾燒瓶，迅速將瓶內固體轉移到預冷凍的乾淨幹 燥的試劑瓶內，迅速用實心膠塞塞緊瓶口以防進水汽，迅速放入冰箱 冷凍倉冷凍l小時，然後擦盡瓶外水汽，開口置矽膠乾燥器內乾燥過 夜。
實施例2
投料比5%普羅布考,88.5%PVPK3。， 3%吐溫80， 0.5%十二烷基 硫酸鈉，3%S40。將所有藥物和輔料按比例加入旋轉薄膜蒸發儀的圓 底蒸餾瓶中， 一次性加入全量無水乙醇(每lg固體投料量加無水乙 醇3ml)，開通冷凝器的冷凝水，開動旋轉開關使蒸餾燒瓶中速旋轉， 並逐漸加熱油浴至外溫60'C左右，減壓蒸乙醇至幹。此後操作同例1 。
實施例3
投料比20%普羅布考，61%PVPK3。， 10%吐溫80， 1%十二烷基硫 酸鈉，8%S40。將所有藥物和輔料按比例加入旋轉薄膜蒸發儀的圓底 蒸餾瓶中， 一次性加入全量丙酮(每lg固體投料量加丙酮3ml)，開 通冷凝器的冷凝水，開動旋轉開關使蒸餾燒瓶中速旋轉，並逐漸加熱 油浴至外溫60'C左右，常壓蒸丙酮，減壓蒸至幹。此後操作同例l。實施例4
投料比15%普羅布考，73.4%PVP K30， 5%吐溫80， 0.6%十二烷 基硫酸鈉，6%S40。將所有藥物和輔料按比例加入旋轉薄膜蒸發儀的 圓底蒸餾瓶中， 一次性加入全量l:50無水乙醇丙酮混合溶劑(每 lg固體投料量加混合溶劑3ml),此後操作同例1。
實施例5
在60%以下相對溼度，將製得的固體分散體粉碎，過100目篩， 加入佔總量0. 15% 3%的微粉矽膠和0. 3% 0. 9%的硬脂酸鎂，充分混 勻，千法壓片，包衣。
試驗例1
經20個月穩定性考察，本固體分散體片劑的含量及有關物質均 無明顯變化，其溶出度保持90%以上。
試驗例2
犬相對生物利用度為580%。
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權利要求
1.一種普羅布考固體分散體，其特徵在於所述分散體的處方為普羅布考佔總投料量的5％-20％；聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)佔56％-88.5％；吐溫80佔3％-15％；十二烷基硫酸鈉佔0.5％-1％。
2. 根據權利要求1所述普羅布考固體分散體，其特徵在於所述分散體的處方為普羅布考佔總投料量的5%-15%;聚乙烯吡咯烷酮K3。 (PVP K3。)佔59%-80%;吐溫80佔3%_12%;十二烷基硫酸鈉佔O. 5%-1%。
3. 根據權利要求2所述普羅布考固體分散體，其特徵在於所述分散體的處方為普羅布考佔總投料量的5%-10%;聚乙烯吡咯垸酮K加(PVPK3。)佔62%-70%;吐溫80佔3%-8%;十二烷基硫酸鈉佔O. 5%-1%。
4. 權利要求1-3任一所述普羅布考固體分散體製備的片劑，其特徵在於所述處方中還可以添加聚氧乙烯40單硬脂酸酯3%-8%;微粉矽膠佔0. 15% 3%;硬脂酸鎂佔0. 3% 0. 9%。
5. 權利要求1-3任一所述普羅布考固體分散體的製備方法，其特徵在於，將普羅布考、聚乙烯吡咯烷酮K3。 (PVPK3。)、吐溫80、十二垸基硫酸鈉按比例加入旋轉薄膜蒸發儀的圓底蒸餾瓶中，一次性加入全量乙醇:丙酮混合溶劑按照固體和液體1: 1-8比例投料，開通冷凝器的冷凝水，開動旋轉開關使蒸餾燒瓶中速旋轉，並逐漸加熱油浴至外溫6(TC左右，常壓蒸丙酮，減壓蒸乙醇至幹。迅速取下蒸餾燒瓶，迅速將瓶內固體轉移到預冷凍的乾淨乾燥的試劑瓶內，迅速用實心膠塞塞緊瓶口以防進水汽，迅速放入冰箱冷凍倉冷凍1小時，然後擦盡瓶外水汽，開口置矽膠乾燥器內乾燥過夜。
6. 權利要求4所述普羅布考分散片的製備方法，其特徵在於將權利要求l-3任一的固體分散體粉碎，60%以下相對溼度，過100目篩，加入佔總量0. 15% 3%的微粉矽膠和0. 3% 0. 9%的硬脂酸鎂，充分混勻，幹法壓片，包衣。
7. 權利要求1-3任一所述的固體分散體，其特徵在於所述分散體的劑型為口服劑型、注射劑、舌下吸收劑型。
8. 根據權利要求7所述的固體分散體，其特徵在於所述口服劑型為膠囊、微丸、丸劑。
9. 根據權利要求7所述的固體分散體，其特徵在於所述注射劑為凍乾粉針、小針劑和輸液劑。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種用溶劑法製備的普羅布考固體分散體，其中普羅布考佔總投料量的5％-20％；PVP K30佔56％-88.5％；吐溫80佔3％-15％；十二烷基硫酸鈉佔0.5％-1％；聚氧乙烯40單硬脂酸酯佔3％-8％。將該固體分散體與微粉矽膠0.15％～3％，硬脂酸鎂0.3％～0.9％充分混勻，幹法壓片，包衣。20個月的溶出為90％以上，犬生物利用度為580％。
文檔編號A61K9/00GK101632630SQ20081013228
公開日2010年1月27日 申請日期2008年7月24日 優先權日2008年7月24日
發明者方樹青 申請人:北京諾美醫藥科技有限公司