一種β位不含取代基的丁烯酸內酯及其合成的方法
2023-05-23 16:12:16 2
專利名稱：一種β位不含取代基的丁烯酸內酯及其合成的方法
技術領域：
本發明涉及一種不飽和內酯類化合物及其合成方法，即β位無取代的丁烯酸內酯化合物及由滷化亞銅催化的2，3-聯二烯酸環化反應合成該化合物的方法。
五員環不飽和內酯是天然產物中最常見的結構成份之一，具有多種重要的生理活性。例如，抗菌消炎、抗真菌、抗腫瘤，以及調節種子發芽和植物生長等，在醫藥及農藥等方面有巨大的開發利用價值。2，3-聯烯酸的直接環化生成β-無取代丁烯酸內酯已有報導。文獻Tetrahedron 1978，54，461-465；J，Org．Chem．1997．62．367-371；Tetrahedron Lett．198526(39)，4811-4814；Liebigs Ann．Chem．1972 756 112-127中報導的β-無取代的丁烯酸內酯傳統的合成方法是1、聯烯酸或聯烯酸酯在大量的鹽酸或者濃硫酸的作用下成環；2、應用硝酸銀作催化劑催化聯烯酸直接成環。這些方法的缺點是1、使用腐蝕性強的濃鹽酸或濃硫酸體系，有大量的廢酸產生，環境不友好，缺乏普遍的適用性，通常收率中等；2、使用硝酸銀體系，其催化劑量較大，該試劑價格昂貴、腐蝕性強，存在經濟方面或實驗操作安全和試劑貯存安全性問題，因此無論從經濟的角度還是從實驗操作安全及環境方面考慮都是不可取的。這類化合物的高效簡潔合成一直是人們普遍關注的熱點。
本發明的目的就是提供一種β位無取代基的丁烯酸內酯，其分子式為 其中R1、R3=H，CmH2m+1、m=2-7，苯基，萘基；R2=H，CnH2n+1、n=0-3，烯丙基，苄基；本發明的另一目的就是提供相應合成β位無取代基的丁烯酸內酯的的方法。反應式如下 本發明的具體反應步驟為在有機溶劑中，滷化亞銅CuX與2，3-聯二烯酸在回流的條件下反應得到β-無取代丁烯酸內酯，其中X=Cl、Br、I；2，3-聯二烯酸為旋光或非旋光的(R1R3)C=C=C(R2)COOH，R1、R3=H，CmH2m+1、m=2-7，苯基，萘基；R2=H，CnH2n+1、n=0-3，烯丙基，苄基；有機溶劑為極性溶劑，即乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲醇、二氧六環、DMF、DMSO，推薦為甲醇；反應溫度為40-150℃；反應時間為1-15小時；2，3-聯二烯酸與滷化亞銅的摩爾比為1∶0．02-0．06，推薦為1∶0．04。
本發明與現有的方法相比，克服了傳統方法的一些弊端，具有以下特點①使用價格較低相對無環境汙染的CuX作為催化劑。②反應條件溫和，時間短，收率高，適用於各種取代的聯二烯酸。③產物單一，易於分離純化。④反應設備簡單，成本低，易於工業化。該方法一方面是合成β-無取代丁烯酸內酯的有效方法，另一方面也為廉價高立體選擇性合成某些生理活性的丁烯酸內酯化合物提供了現實的途徑。
以下實施例有助於理解本發明，但不限於本發明的內容實施例1將0．5 mmol 4-苯基-2-甲基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml甲醇中，加入0．02mmol氯化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，柱層析純化得產物5-苯基-3-甲基-2(5氫)-呋喃酮84mg，得率為95％，無色液體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．49-7．28(m，5H)，7．18(d，J=3．14Hz，1H)，5．92(d，J=3．37Hz，1H)，2．04(s，3H)；EIMS m／z175(M++1，49．19)，174(M+，68．93)，105(100)；
IR(neat)1748，1654，1492cm-1。
實施例2將4-苯基-2-丙基-2，3-丁二烯酸0．5mmol溶解於5ml乙醇中，加入0．02mmol溴化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-苯基-3-丙基-2(5氫)-呋喃酮99mg，產率97％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．4-7．22(m，5H)，7．09(d，J=1．54Hz，1H)，5．88(d，J=1．74Hz，1H)，2．34(t，J=5．15Hz，2H)，1．7-1．55(m，2H)，0．98(t，J=7．34Hz，3H)；EIMS m／z203(M++1，30．01)，202(M+，31．70)，105(100)；IR(neat)1756，1454cm-1。
HRMS(EI)calcd for C13H14O2計算值202．099，實測值202．0978。
實施例3將0．5mmol 4-苯基-2-苄基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml二氯甲烷中，加入0．02mmol碘化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物113mg 5-苯基-3-苄基-2(5氫)-呋喃酮，產率90％；無色片狀晶體，熔點65-66℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．4-7．18(m，10H)，6．91(d，J=1．3Hz，1H)，5．87(d，J=1．3Hz，1H)，3．66(s，2H)；EIMS m／z250(M+，10．43)，205(100)；IR(KBr)1740，1644，1492，1452cm-1元素分析C17H14O2計算值C81．58，H5．64；
實測值C81．79，H5．9。
實施例4將0．5mmol 4-苯基-2-烯丙基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml丙酮中，加入0．02mmol氯化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-苯基-3-烯丙基-2(5氫)-呋喃酮102mg，產率96％，無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．45-7．11(m，6H)，5．82-6．00(m，2H)，5．26-5．13(m，2H)，3．11(d，J=5．39Hz，2H)；EIMS m／z221(M++1，69．97)，220(M+，58．34)，105(100)；IR(neat)1758，1636，1492，1452，1428cm-1。
HRMS(EI)calcd for C13H12O2計算值200．0834，實測值200．0833。
實施例5將0．5mmol 4-萘基-2-甲基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml四氫呋喃中，加入0．02mmol溴化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物3-甲基-5-萘基-2(5氫)-呋喃酮91mg，產率80％；無色針狀晶體；熔點91-92℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．06(d，J=8 Hz，1H)，7．96-7．82(m，2H)，7．68-7．38(m，3H)，6．65(s，1H)，2．02(s，3H)；EIMS m／z224(M+，100)；IR(KBr)1744，1650，1598，1506，1438cm-1；元素分析C15H12O2計算值C80．34，H5．39；
實測值C80．23，H5．45。
實施例6將0．5 mmol 4-萘基-2-丙基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml醇中，加入0．02mmol碘化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物3-丙基-5-萘基-2(5氫)-呋喃酮122mg，產率96％；無色晶體；熔點84-85℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．08(d，J=7．83Hz，1H)，7．9-7．8(m，2H)，7．6-7．5(m，2H)，7．45-7．3(m，3H)，6．66(d，J=1．63Hz，1H)，2．36(t，J=7．12Hz，2H)，1．7-1．56(m，2H)，0．99(t，J=7．36Hz，3H)；EIMS m／z252(M+，4．55)，177(100)；IR(KBr)1744，1650，1596，1540，1453，1436cm-1。
元素分析C17H16O2計算值C80．93，H6．39；實測值C80．54，H6．18。
實施例7將0．6mmol 2-甲基-2，3-庚二烯酸溶解於5ml二氧六環中，加入0．02mmol滷化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-丙基-3-甲基-2(5氫)-呋喃酮73mg，產率87％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(s，1H)，4．92-4．86(m，1H)，1．92(s，3H)，1．75-1．4(m，4H)，0．97(t，J=7．45Hz，3H)；EIMS m／z141(M++1，100)；
IR(neat)1748，1654，1464cm-1。
實施例8將0．51mmol 2-苄基-2，3-庚二烯酸溶解於5ml DMF中，加入0．02mmol碘化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物3-苄基-5-丙基-2(5氫)-呋喃酮93mg，產率93％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．36-7．19(m，5H)，6．81(d，J=3．03Hz，1H)，4．88(ddd，J=8．1，3．43，1．72Hz，1H)，3．57(s，2H)，1．71-1．51(m，2H)，1．5-1．35(m，2H)，0．93(t，J=2．87Hz，3H)；EIMS m／z217(M++1，33．06)，216(M+，21．90)，129(100)；IR(neat)1748，1600，1492，1452cm-1。
HRMS(EI) calcd for C14H16O2計算值216．1146，實測值216．1183。
實施例9將0．58mmol 2-丙基-2，3-戊二烯酸溶解於5ml DMSO中，加入0．02mmol氯化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物3-丙基-5-甲基-2(5氫)-呋喃酮63mg，產率77％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6．99(d，J=1．22Hz，1H)，4．99(dq，J=1．52，6．88Hz，1H)，2．23(t，J=7．34Hz，2H)，1．65-1．51(m，2H)，1．39(d，J=6．86Hz，3H)，0．94(t，J=7．45Hz，3H)；EIMS m／z141(M++1，17．44)，140(M+，47．70)，97(100)；IR(neat)1746，1650，1454cm-1。
實施例10
將0．55mmol 2-甲基-2，3-癸二烯酸溶解於5ml甲醇中，加入0．02mmol碘化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物3-甲基-5-正己基-2(5氫)-呋喃酮85mg，產率85％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．04(d，J=3Hz，1H)，4．88(ddd，J=7．32，3．61，1．79Hz，1H)，1．92(s，3H)，1．76-1．58(m，2H)，1．5-1．24(m，8H)，0．88(t，J=3．03Hz，3H)；EIMS m／z183(M++1，3．43)，182(M+，2．62)，43(100)；IR(neat)1752，1464cm-1。
實施例11將0．52mmol 4-苯基-2-甲基-2，3-己二烯酸溶解於5ml甲醇中，加入0．02mmol氯化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得5-苯基-3-甲基-5-乙基-2-呋喃酮，99mg產率93％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．61-7．22(m，6H)，2．21-2．06(m，1H)，2．04-1．89(m，4H)，0．86(t，J=5．55Hz，3H)；EIMS m／z202(M+，2．51)，173(100)；IR(neat)1758，1660，1494，1448cm-1。
實施例12將0．54mmol 2，3-十一二烯酸溶解於5ml乙醇中，加入0．02mmol溴化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-庚基-2-(5氫)-呋喃酮79mg，產率81％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．46(d，J=5．61Hz，1H)，6．10(d，J=5．55Hz，1H)，5．04(t，J=6．37Hz，1H)，1．82-1．59(m，4H)，1．5-1．19(m，8H)，0．88(t，J=4．02Hz，3H)；EIMS m／z183(M++1，3．63)，182(M+，6．85)，111(100)；IR(neat)1747，1599，1465cm-1。
實施例13將0．52mmol 3-烯丙基-2，3-庚二烯酸溶解於5ml丙酮中，加入0．02mmol氯化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-丙基-3-烯丙基-2(5氫)-呋喃酮78mg，產率91％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．02(s，1H)，5．93-5．79(m，1H)，5．2-5．19(m，2H)，4．91(d，J=4．85Hz，2H)，3．0(d，J=5．79Hz，2H)，1．75-1．38(m，4H)，0．94(t，J=7．25Hz，3H)；EIMS m／z167(M++1，3．21)，166(M+，7．09)，95(100)；IR(neat)1747，1636，1465，1430cm-1；HRMS(EI) calcd for C10H14O2計算值166．099，實測值166．09573。
實施例14將0．5mmol 5-萘基-2-烯丙基-2，3-丁二烯酸溶解於5ml甲醇中，加入0．02mmol滷化亞銅。該體系在回流條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物5-萘基-3-烯丙基-2(5氫)-呋喃酮115mg，產率92％；無色液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8．05(d，J=8．26Hz，1H)，7．98-7．76(m，2H)，7．6-7．5(m，2H)，7．48-7．3(m，3H)，6．67(s，1H)，6．0-5．8(m，1H)，5．25-5．10(m，2H)，3．12(d，J=6．66Hz，2H)；ElMS m／z250(M+，100)；IR(neat)1758，1635，1597，1507cm-1；HRMS(EI) calcd for C17H14O2計算值250．099，實測值250．10291。
實施例15將0．4mmol(S)-(+)-4-苯基-2-甲基-2，3-丁二烯酸溶解於4ml乙醇中，加入0．016mmol溴化亞銅。該體系在60℃條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物(+)-3-甲基-5苯基-2(5氫)-呋喃酮65mg，產率94％，ee 98．6％，無色晶體熔點57-58℃；[α]=+226．7°(C=1．025，EtOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．4-7．25(m，5H)，7．13(d，J=1．58Hz，1H)，5．87(s，1H)，1．99(d，J=1．47Hz，3H)。
實施例16將0．4mmol(R)-(-)-4-苯基-2-甲基-2，3-丁二烯酸溶解於4ml DMF中，加入0．016mmol氯化亞銅。該體系在60℃條件下攪拌反應2．5小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物(-)-3-甲基-5苯基-2(5氫)-呋喃酮58mg，產率83％，ee 97．6％；無色晶體；熔點57-58℃；[α]=-211．8°(C=1．05，EtOH)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7．41-7．2(m，5H)，7．12(d，J=1．58Hz，1H)，5．86(s，1H)，1．98(s，3H)。
實施例17將0．4mmol(+)-4-苯基-2-丙基-2，3-丁二烯酸溶解於4ml甲醇中，加入0．016mmol碘化亞銅。該體系在60℃條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物(+)-5-苯基-3-丙基-2(5氫)-呋喃酮70mg，產率85％，ee 99．8％；無色液體； 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.46-7.19(m，5H)，7.09(s，1H)，5.87(s，1H)，2.4-2.28(br，2H)，1.7-1.55(br，2H)，1.08-0.91(br，3H)。
實施例18將0．4mmol(-)-4-苯基-2-丙基-2，3-丁二烯酸溶解於4ml甲醇中，加入0．016mmol碘化亞銅。該體系在60℃條件下攪拌反應2小時。冷卻到室溫後，除去溶劑後，柱層析純化得產物(-)-5-苯基-3-丙基-2(5氫)-呋喃酮73mg，產率90％，ee 96．5％；無色液體； 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.2(m， 5H)， 6.98(s，1H)，5.88(d，J=1.46Hz，1H)，2.39-2.3(m，2H)，1.6-1.58(m，2H)，0.98(t，J=7.42Hz，3H)。
權利要求
1.一種β位不含取代基的丁烯酸內酯，其特徵在於分子式為 其中R1、R3=H，CmH2m+1、m=2-7，苯基，萘基；R2=H，CnH2n+1、n=0-3，烯丙基，苄基。
2.一種合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於在有機溶劑中，CuX與2，3-聯二烯酸在40-150℃的回流條件下反應得到，反應式如下 其中X=Cl、Br、I；2，3-聯二烯酸為旋光或非旋光的(R1R3)C=C=C(R2)COOH，R1、R3=H，CmH2m+1、m=2-7，苯基，萘基；R2=H，CnH2n+1、n=0-3，烯丙基，苄基。
3.如權利要求1或2所述的合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於有機溶劑為極性溶劑，包括乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃、甲醇、二氧六環、DMF、DMSO。
4.如權利要求3所述的合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於有機溶劑為甲醇。
5.如權利要求1或2所述的合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於反應時間為1-15小時。
6.如權利要求1或2所述的合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於2，3-聯二烯酸與滷化亞銅的摩爾比為1∶0．02-0．06。
7.如權利要求6所述的合成β位不含取代基的丁烯酸內酯的方法，其特徵在於2，3-聯二烯酸與滷化亞銅的摩爾比為為1∶0．04。
全文摘要
本發明涉及一種β位不含取代基的丁烯酸內酯及其合成方法。其分子式為其中R
文檔編號C07D307/00GK1293190SQ0012575
公開日2001年5月2日 申請日期2000年10月24日 優先權日2000年10月24日
發明者麻生明, 俞瞻前, 吳樹林 申請人:中國科學院上海有機化學研究所