用於抗病毒治療的carba-核苷類似物的製作方法

2023-05-24 02:22:51 1

專利名稱：用於抗病毒治療的carba-核苷類似物的製作方法
技術領域：
本發明總體地涉及具有抗病毒活性的化合物，更具體地，涉及具有抗黃病毒科病毒感染活性的核苷。
背景技術：
包括黃病毒科的病毒包括至少3個可區分的屬，包括瘟病毒屬、黃病毒屬和C型肝炎病毒屬(Calisher，等人，J. Gen. Virol.，1993，70，37-43)。儘管瘟病毒屬會造成許多經濟上重要的動物疾病，例如牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、經典的豬霍亂病毒(CSFV，豬霍亂) 和羊邊境病(BDV)，它們在人疾病中的重要性尚未明確表徵(Moermig，V.，等人，Adv. Vir. Res. 1992，48，53-98)。黃病毒屬會引起重要的人疾病，例如登革熱和黃熱病，而C型肝炎病毒屬會造成人的C型肝炎病毒感染。由黃病毒科造成的其它重要的病毒感染包括西尼羅病毒(WNV)日本腦炎病毒(JEV)，蜱傳腦炎病毒，Junjin病毒，墨累山谷腦炎，聖路易斯腦炎， 鄂木斯克出血熱病毒和濟卡病毒(Zika virus) 0來自黃病毒科病毒的混合感染，會在世界範圍內造成顯著的死亡率、發病率和經濟損失。因此，需要為黃病毒科病毒感染開發有效的治療。C型肝炎病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等人J Hepatol. 32 :98_112，2000)，所以目前的抗病毒研究的主要焦點指向開發治療人的慢性 HCV 感染的改進的方法(Di Besceglie, Α. M.和 Bacon, B. R.，Scientific American, Oct. 80-85，(1999) ；Gordon, C. P.，等人，J. Med. Chem. 2005，48，1-20 ；Maradpour, D.；等人，Nat. Rev. Micro. 2007, 5 (6), 453-463) ο Bymock 等人在 Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11 2 ；79-95 (2000)中綜述了許多HCV治療。RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)是為開發新穎的HCV治療劑而研究的最好的靶物之一。NS5B聚合酶是處於早期人臨床試驗中的抑制劑靶物(Sommadossi，J.，WO 01/90121A2，US 2004/0006002A1)。利用鑑別選擇性抑制劑的篩選測定法(De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp. Ther. 297 :1_10 ；De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22 73-89)，已經在生化和結構水平廣泛地表徵了這些酶。生化靶物例如NS5B在開發HCV療法中是重要的，因為HCV不能在實驗室中複製，且存在開發基於細胞的測定法和臨床前動物系統的困難。目前，主要存在2類抗病毒化合物，利巴韋林(一種核苷類似物)和幹擾素-α (α) (IFN)，它們用於治療人的慢性HCV感染。單獨的利巴韋林不能有效地降低病毒 RNA水平，具有顯著的毒性，且已知會誘發貧血。已經報導，IFN和利巴韋林的組合可以有效地治療慢性C型肝炎(Scott，L. J.，等人Drugs 2002，62，507-556)，但是小於半數接受該治療的患者表現出持久的益處。公開了核苷類似物用於治療C型肝炎病毒的用途的其它專利申請包括 WO 01/32153，WO 01/60315, WO 02/057425，WO 02/057287，WO 02/032920, WO 02/18404，W004/046331, W02008/089105 和 W02008/141079，但是 HCV 感染的其它治療仍然不可用於患者。
難於實現對慢性HCV感染患者的病毒學治療因為病毒在慢性感染患者中每日大量(prodigous)產生且HCV病毒具有高度自發的突變性(Neumann等人，Science 1998， 282,103-7 ；Fukimoto 等人，Hepatology,1996,24,1351-4 ；Domingo 等人，Gene,1985,40, 1-8 ；Marte 11等人，J.Virol. 1992，66，3225-9。試驗的抗病毒核苷類似物顯示在體內和體外導致 HCV 病毒可行的突變(Migliaccio,等人，J. Biol. Chem. 2003,926 ；Carroll，等人， Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009,926 ；Brown, Α.B. , Expert Opin Investig. Drugs 2009，18，709-725)。因此，急需具有改善抗病毒性質，特別是針對病毒抗性株的增強活性；改善口服生物利用度；更少不期望的副作用和延長體內有效半衰期的藥物(De Francesco. R.等人，(2003) Antiviral Research 58:1-16)。已公開了某些7-核糖基-噻吩並[3，4_d]嘧啶類(Moscow等人；International Journal of Cancer 1997,72, ρ 184-190 ；Otter 等 K, Nucleosides & Nucleotides 1996，ρ 793-807 ;Patil 等人，J. Heterocyclic Chemistry 1993，ρ 509-515 ;Patil 等人， Nucleosides & Nucleotides 1990, p937_956 ；Rao 等人；Tetrahedron Letters 1988, ρ 3537-3540 ；Hamann 等人，Collection Symposium Series 2008,10, ρ 347-349 ；Hamann 等人，Bioorg.Med Chem. 2009,17, ρ 2321-2326)，但是沒有表明這類化合物適用於黃病毒科病毒感染的治療。發明概述本發明提供了抑制黃病毒科病毒的化合物。本發明也包含這樣的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶，尤其是HCV RNA-依賴性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制細胞核酸聚合酶。 因此，本發明的化合物可用於治療人和其它動物的黃病毒科感染。在一個方面，本發明提供了式I的化合物
權利要求
1.式I的化合物
2.根據權利要求1的化合物，其由式II表示
3.根據權利要求1或2的化合物，其中X2是S和R8是滷素、NR11R12,N(Rn) OR11、 NRiiNRiiR12^OR11 或 SR110
4.根據權利要求1-3任一項的化合物，其中R6是H、0R\N3,滷素、CN、甲基、羥甲基、被取代的甲基、乙烯基、被取代的乙烯基、乙炔基或被取代的乙炔基。
5.根據權利要求1-4任一項的化合物，其中R2是F或0Ra。
6.根據權利要求1-5任一項的化合物，其中R4是ORa和R3是H。
7.根據權利要求1-6任一項的化合物，其中R1是CH3。
8.根據權利要求1-7任一項的化合物，其中R6是CN或ORa。
9.根據權利要求1-7任一項的化合物，其中R6是H。
10.根據權利要求1-9任一項的化合物，其中R8是OH或NH2。
11.根據權利要求1-10任一項的化合物，其中R9是H或NR"R12。
12.根據權利要求1-11任一項的化合物，其中R7是H或
13.根據權利要求1-13任一項的化合物，其中
14.化合物，其是
15.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1-14任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
16.權利要求15的藥物組合物，所述組合物另外包括至少1種附加的治療劑。
17.權利要求16的藥物組合物，所述組合物另外包括至少1種附加的治療劑，所述治療劑選自幹擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α -葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A 抑制劑、TLR-7激動劑、親環素類抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力學增強劑，或其它用於治療HCV的藥物或其混合物。
18.治療由黃病毒科病毒引起的病毒感染的方法，所述方法包括給予需要其的哺乳動物治療有效量的權利要求1的化合物或藥物組合物。
19.權利要求18的方法，其中病毒選自登革熱病毒、黃熱病病毒、西尼羅病毒、日本腦炎病毒、蜱傳腦炎病毒、庫京病毒、墨累山谷腦炎病毒、聖路易斯腦炎病毒、鄂木斯克出血熱病毒、牛病毒性腹瀉病毒、濟卡病毒和C型肝炎病毒。
20.權利要求19的方法，其中病毒感染由C型肝炎病毒引起。
21.權利要求19或20的方法，所述方法另外包括至少1種附加的治療劑，所述治療劑選自幹擾素、利巴韋林或其類似物、HCV NS3蛋白酶抑制劑、α-葡萄糖苷酶1抑制劑、保肝藥、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制劑、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制劑、HCV NS5A 抑制劑、TLR-7激動劑、親環素類抑制劑、HCV IRES抑制劑、藥物動力學增強劑和其它用於治療HCV的藥物，或其混合物。
22.用於製備由式IV表示的化合物或其可接受的鹽或酯的方法
23.權利要求22的方法，其中式IV的化合物是式IVb
24.權利要求22的方法，所述方法另外包括製備式V的化合物，其中R56是0H， 該方法包括(e)提供式VI的化合物
25.權利要求24的方法，其中式V的化合物是式Vb，其中R56是OH和式VI的化合物是式VIb的化合物
26.適用於合成式I抗病毒化合物的化合物，其由式IX表示
27.用於製備式X的化合物或其可接受的鹽或酯的方法
28.根據權利要求1-14任一項的化合物用於製備藥物的用途，所述藥物用於治療黃病毒科病毒感染。
29.根據權利要求1-14任一項的化合物，所述化合物用於治療黃病毒科病毒感染。
全文摘要
提供了噻吩並[3，4-d]嘧啶-7-基和呋喃並[3，4-d]嘧啶-7-基核苷、核苷磷酸酯和其前藥，以及製備的中間體和方法。提供的化合物、組合物和方法適用於治療黃病毒科病毒感染。
文檔編號A61P31/14GK102348713SQ201080011690
公開日2012年2月8日 申請日期2010年2月9日 優先權日2009年2月10日
發明者A·丘, C·U·金, T·巴特勒, 許潔 申請人:吉裡德科學公司