癌症治療用組合物和方法
2023-05-24 02:31:01 2
專利名稱：癌症治療用組合物和方法
癌症治療用組合物和方法與相關申請的交叉參考和權利要求本申請是2007年2月14日提交的序號為11/706，868的美國專利申請的部分繼續申請，並且還要求2009年1月四日提交的序號為61/148，385的美國臨時專利申請的權益，這兩者以其全文引為參考。
背景技術：
每年，在美國有數以十萬計的男性、女性和兒童患上某種形式的癌症。在世界範圍內，數百萬人死於癌症，包括骨、膀胱、血液(白血病)、腦、乳腺、結腸、宮頸、食道、腸、腎、 肝、肺、口、鼻、神經、卵巢、胰腺、前列腺、皮膚、胃、睪丸、咽喉、甲狀腺、子宮和陰道癌症。多年以來，已經使用多種方法治療癌症，包括放射和化療。這些治療的主要目的是殺死所有癌細胞。然而，在殺滅癌細胞的角逐中，許多健康細胞總是被破壞，直到最終患者被治療殺死。即使在今天，更加計量和定量地使用放射和化療仍能一些患者中引起疾病甚至死亡。同時，在某些癌症類型中，惡性細胞仍然難以治療。因此，在醫藥技術領域中，持續進行著與各種癌症的治療相關的研究和開發工作。發明概述本發明人已經認識到，開發在許多癌症中有效的、在人類中使用安全的並且避免或至少最小化與傳統癌症治療相關的不良藥物體驗的抗癌組合物，將是有利的。簡單並且總的來說，本發明涉及抗癌組合物，其包含式I結構的細胞能量抑制劑
權利要求
1.抗癌組合物，其包含 a)式I結構的細胞能量抑制劑
2.權利要求1的抗癌組合物，其中式⑴的R是0H，並且式⑴的X選自滷化物、磺酸化物、羧酸化物、烷氧化物和胺氧化物。
3.權利要求1的抗癌組合物，其中X是選自氟化物、溴化物、氯化物和碘化物的滷化物。
4.權利要求1的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑是3-滷代丙酮酸化物，其選自3-氟丙酮酸化物、3-氯丙酮酸化物、3-溴丙酮酸化物、3-碘丙酮酸化物及其組合。
5.權利要求4的抗癌組合物，其中組合物包含的細胞能量抑制劑的濃度為約0.ImM至約邪· OmM。
6.權利要求4的抗癌組合物，其中組合物包含的細胞能量抑制劑的濃度為約LOmM至約 10. OmM。
7.權利要求1的抗癌組合物，其中X是選自三氟甲磺酸化物、甲磺酸化物和甲苯磺酸化物的磺酸化物。
8.權利要求1的抗癌組合物，其中X是胺氧化物。
9.權利要求1的抗癌組合物，其中胺氧化物是二甲基胺氧化物。
10.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含第二種糖。
11.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含第三種糖。
12.權利要求11的抗癌組合物，其中糖的至少一種是五碳糖。
13.權利要求11的抗癌組合物，其中糖的至少兩種是五碳糖。
14.權利要求13的抗癌組合物，其中五碳糖獨立地選自甘露糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、衛矛醇、核糖醇、肌醇、山梨糖醇及其組合。
15.權利要求11的抗癌組合物，其中糖的至少一種是甘油。
16.權利要求11的抗癌組合物，其中每種糖可被添加的量最高達糖的最大溶解度。
17.權利要求11的抗癌組合物，其中糖是甘油、肌醇和山梨糖醇。
18.權利要求17的抗癌組合物，其中組合物包含的甘油在約0.1重量％至約3重量％ 的範圍內，肌醇在約1重量％至約5重量％的範圍內，以及山梨糖醇在約30重量％至約50重量％的範圍內。
19.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約250mM的至少一種糖。
20.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.5mM至約25mM的至少一種糖。
21.權利要求1的抗癌組合物，其中糖酵解抑制劑是2-脫氧葡萄糖。
22.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約25. OmM的糖酵解抑制劑。
23.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約ImM至約5mM的糖酵解抑制劑。
24.權利要求1的抗癌組合物，其中生物緩衝劑選自檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑和乙酸鹽緩衝劑。
25.權利要求1的抗癌組合物，其中生物緩衝劑是檸檬酸鹽緩衝劑。
26.權利要求1的抗癌組合物，其中副產物是滷化氫，且生物緩衝劑是檸檬酸鈉。
27.權利要求沈的抗癌組合物，其中滷化氫是溴化氫。
28.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約200mM的生物緩衝劑。
29.權利要求1的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約ImM至約20mM的生物緩衝劑。
30.權利要求1的抗癌組合物，其中生物緩衝劑維持4.0至8. 5的生理pH。
31.權利要求1的抗癌組合物，其中生物緩衝劑維持5.5至8. 0的生理pH。
32.權利要求1的抗癌組合物，其還包含滷代單羧酸化物。
33.權利要求32的抗癌組合物，其中滷代單羧酸化物是滷代二碳單羧酸化物。
34.權利要求33的抗癌組合物，其中滷代二碳單羧酸化物選自2-氟乙酸化物、2-氯乙酸化物、2-溴乙酸化物、2-碘乙酸化物及其混合物。
35.權利要求34的抗癌組合物，其中滷代二碳單羧酸化物是2-溴乙酸化物。
36.權利要求33的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.OlmM至約5. OmM的滷代二碳單羧酸化物。
37.權利要求33的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約0. 5mM的滷代二碳單羧酸化物。
38.權利要求32的抗癌組合物，其中滷代單羧酸化物是滷代三碳單羧酸化物。
39.權利要求38的抗癌組合物，其中滷代三碳單羧酸化物選自3-氟乳酸化物、3-氯乳酸化物、3-溴乳酸化物、3-碘乳酸化物及其混合物。
40.權利要求38的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.5mM至約250mM的滷代三碳單羧酸化物。
41.權利要求38的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約IOmM至約50mM的滷代三碳單羧酸化物。
42.權利要求1的抗癌組合物，其還包含抗真菌劑和/或抗細菌劑。
43.權利要求42的抗癌組合物，其中組合物分別包含濃度為約0.OlmM至約5. OmM的抗真菌劑和/或抗細菌劑。
44.權利要求42的抗癌組合物，其中組合物分別包含濃度為約0.05mM至約0. 5mM的抗真菌劑和/或抗細菌劑。
45.權利要求1的抗癌組合物，其還包含線粒體抑制劑。
46.權利要求45的抗癌組合物，其中線粒體抑制劑選自寡黴素、肽抑制素、金輪黴素及其混合物。
47.權利要求45的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.OOlmM至約5. OmM的線粒體抑制劑。
48.權利要求45的抗癌組合物，其中組合物包含濃度為約0.OlmM至約0. 5mM的線粒體抑制劑。
49.權利要求1的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑和生物緩衝劑存在的比率以mM計在1 1至1 5的範圍內。
50.權利要求1的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑和糖酵解抑制劑存在的比率以mM 計在5 1至1 1的範圍內。
51.權利要求1的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑和至少一種糖存在的比率以mM計在1 1至1 5的範圍內。
52.權利要求33的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑和滷代二碳單羧酸化物存在的比率以mM計在20 1至4 1的範圍內。
53.權利要求45的抗癌組合物，其中細胞能量抑制劑和線粒體抑制劑存在的比率以mM 計在20 1至40 1的範圍內。
54.用於癌症治療的方法，該方法包含以治療有效量向對象給藥權利要求1的抗癌組合物。
55.權利要求M的方法，其中當對象的血液胰島素/胰高血糖素比率在約1至約10的範圍內時，向對象給藥抗癌組合物。
56.權利要求M的方法，其中抗癌組合物在對象禁食至少4小時後給藥。
57.權利要求M的方法，其中給藥選自動脈內、靜脈內、腹膜內、吸入、腫瘤內、經口、局部和皮下給藥。
58.權利要求57的方法，其中給藥是動脈內給藥。
59.權利要求57的方法，其中抗癌組合物動脈內或靜脈內給藥達約30分鐘至約8小時的持續時間。
60.權利要求57的方法，其中抗癌組合物動脈內或靜脈內給藥達約3小時至約5小時的持續時間。
61.權利要求M的方法，其中給藥包括持續約1周至M周的方案。
62.權利要求M的方法，其中治療有效量包括在25ml至IOOOml的體積中約ImM至約 IOmM抗癌組合物的劑量。
63.權利要求討的方法，其中癌症選自兒童纖維板層型肝細胞癌(FHCC)、肝細胞癌 (HCC)、非小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌、肝癌及其組合。
64.使得式(I)的細胞能量抑制劑對接受該細胞能量抑制劑的對象的毒性最小化的方法，該方法包含在對象中將細胞能量抑制劑與生物緩衝劑組合，生物緩衝劑存在的量足以使細胞能量抑制劑至少部分脫酸並中和細胞能量抑制劑由於其化學反應和/或細胞代謝
65.權利要求64的方法，其中細胞能量抑制劑和生物緩衝劑在向對象給藥之前被組
66.權利要求64的方法，其中細胞能量抑制劑是3-滷代丙酮酸化物，其選自3-氟丙酮酸化物、3-氯丙酮酸化物、3-溴丙酮酸化物、3-碘丙酮酸化物及其組合。
67.權利要求64的方法，其中細胞能量抑制劑是3-溴丙酮酸化物。
68.權利要求64的方法，其中生物緩衝劑選自檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑和乙酸鹽緩衝劑。
69.權利要求64的方法，其中生物緩衝劑是檸檬酸鹽緩衝劑。
70.權利要求64的方法，其中生物緩衝劑在對象中維持4.0至8. 5的生理pH。
71.權利要求64的方法，其中生物緩衝劑維持5.5至8. 0的生理pH。
72.權利要求64的方法，其中細胞能量抑制劑和生物緩衝劑存在的比率以mM計在 1 1至1 5的範圍內。
73.使得與向對象給藥抗癌組合物相關的不良藥物體驗最小化的方法，該方法包含當對象的血液胰島素/胰高血糖素比率在約1至約10的範圍內時向對象給藥抗癌組合物；所述抗癌組合物是式(I)的抑制劑
74.權利要求73的方法，其中胰島素/胰高血糖素比率在約2至約5的範圍內。
75.權利要求73的方法，其中抗癌組合物在對象禁食至少4小時後給藥。
76.權利要求73的方法，其中給藥選自動脈內、靜脈內、腹膜內、吸入、腫瘤內、經口、局部和皮下給藥。
77.權利要求76的方法，其中給藥是動脈內給藥。
78.權利要求73的方法，其中抗癌組合物在動脈內或靜脈內給藥約30分鐘至約8小時的持續時間。
79.權利要求73的方法，其中抗癌組合物在動脈內或靜脈內給藥約3小時至約5小時的持續時間。
80.權利要求73的方法，其中給藥包括持續約1周至M周的方案。
81.權利要求73的方法，其中給藥包括治療有效量的抗癌組合物。
82.權利要求81的方法，其中治療有效量包括在25ml至IOOOml的體積中約ImM至約 IOmM抗癌組合物的劑量。
83.權利要求73的方法，其中不良藥物體驗是惡病質。
84.權利要求73的方法，其中不良藥物體驗是疼痛。
85.評估抗癌組合物在對象中的殺滅效力的方法，該方法包含a)在給藥抗癌組合物之前測量對象的乳酸水平；b)向對象給藥抗癌組合物；c)在給藥抗癌組合物後測量對象的乳酸水平；以及d)通過度量和/或關聯乳酸水平之間的差異隨治療時間的變化來確定殺滅效力； 其中抗癌組合物包含i)式I結構的細胞能量抑制劑
86.權利要求85的方法，其中從來自對象的生物流體測量乳酸水平。
87.權利要求86的方法，其中生物流體選自血液和血液級份、淚液、汗液、尿液、腹水、 唾液及其組合。
88.權利要求85的方法，其中測量使用乳酸結合酶通過比色法進行。
89.權利要求85的方法，其中測量通過試紙或試紙條方法進行。
90.權利要求85的方法，其中測量通過磁共振成像進行。
91.用於治療癌症的試劑盒，其包含 a)式I結構的細胞能量抑制劑成分
92.權利要求91的試劑盒，其中成分進一步被包含在容器內的分立容器中。
93.權利要求91的試劑盒，其中試劑盒還包含用於對至少一種成分進行滅菌的注射器濾器和無菌手套。
94.權利要求91的試劑盒，其中試劑盒包含約7mM至約14mM範圍內的至少一種糖、約 7. 5mM至約15mM範圍內的生物緩衝劑以及約ImM至約2mM範圍內的糖酵解抑制劑的溶液， 使得在添加細胞能量抑制劑後，溶液具有與正常人類生理相當的生物PH、離子強度和容積滲克分子濃度。
95.權利要求94的試劑盒，其中試劑盒含有粉末形式的細胞能量抑制劑，當其被添加到溶液中時，其量提供約2. 5mM至約5. OmM的濃度。
96.權利要求91的試劑盒，其中式⑴的R是0H，並且式⑴的X選自滷化物、磺酸化物、羧酸化物、烷氧化物和胺氧化物。
97.權利要求91的試劑盒，其中X是選自氟化物、溴化物、氯化物和碘化物的滷化物。
98.權利要求91的試劑盒，其中細胞能量抑制劑是3-滷代丙酮酸化物，其選自3-氟丙酮酸化物、3-氯丙酮酸化物、3-溴丙酮酸化物、3-碘丙酮酸化物及其組合。
99.權利要求98的試劑盒，其中組合物包含的細胞能量抑制劑的濃度為約0.ImM至約 25. OmM0
100.權利要求98的試劑盒，其中組合物包含的細胞能量抑制劑的濃度為約1.OmM至約 10.OmM0
101.權利要求91的試劑盒，其中X是選自三氟甲磺酸化物、甲磺酸化物和甲苯磺酸化物的磺酸化物。
102.權利要求91的試劑盒，其中X是胺氧化物。
103.權利要求91的試劑盒，其中胺氧化物是二甲基胺氧化物。
104.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含第二種糖。
105.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含第三種糖。
106.權利要求105的試劑盒，其中糖的至少一種是五碳糖。
107.權利要求105的試劑盒，其中糖的至少兩種是五碳糖。
108.權利要求106的試劑盒，其中五碳糖獨立地選自甘露糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽酮糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、衛矛醇、核糖醇、肌醇、山梨糖醇及其組合。
109.權利要求105的試劑盒，其中糖的至少一種是甘油。
110.權利要求105的試劑盒，其中每種糖可被添加的量最高達糖的最大溶解度。
111.權利要求105的試劑盒，其中糖是甘油、肌醇和山梨糖醇。
112.權利要求111的試劑盒，其中組合物包含的甘油在約0.1重量％至約3重量％的範圍內，肌醇在約1重量％至約5重量％的範圍內，以及山梨糖醇在約30重量％至約50重量％的範圍內。
113.權利要求105的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約250mM的至少一種糖。
114.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.5mM至約25mM的至少一種糖。
115.權利要求91的試劑盒，其中糖酵解抑制劑是2-脫氧葡萄糖。
116.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約25. OmM的糖酵解抑制劑。
117.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含濃度為約ImM至約5mM的糖酵解抑制劑。
118.權利要求91的試劑盒，其中生物緩衝劑選自檸檬酸鹽緩衝劑、磷酸鹽緩衝劑和乙酸鹽緩衝劑。
119.權利要求91的試劑盒，其中生物緩衝劑是檸檬酸鹽緩衝劑。
120.權利要求91的試劑盒，其中副產物是滷化氫，且生物緩衝劑是檸檬酸鈉。
121.權利要求120的試劑盒，其中滷化氫是溴化氫。
122.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約200mM的生物緩衝劑。
123.權利要求91的試劑盒，其中組合物包含濃度為約ImM至約20mM的生物緩衝劑。
124.權利要求91的試劑盒，其中生物緩衝劑維持4.0至8. 5的生理pH。
125.權利要求91的試劑盒，其中生物緩衝劑維持5.5至8. 0的生理pH。
126.權利要求91的試劑盒，其還包含滷代單羧酸化物。
127.權利要求126的試劑盒，其中滷代單羧酸化物是滷代二碳單羧酸化物。
128.權利要求127的試劑盒，其中滷代二碳單羧酸化物選自2-氟乙酸化物、2-氯乙酸化物、2-溴乙酸化物、2-碘乙酸化物及其混合物。
129.權利要求128的試劑盒，其中滷代二碳單羧酸化物是2-溴乙酸化物。
130.權利要求127的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.OlmM至約5. OmM的滷代二碳單羧酸化物。
131.權利要求127的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.ImM至約0. 5mM的滷代二碳單羧酸化物。
132.權利要求126的試劑盒，其中滷代單羧酸化物是滷代三碳單羧酸化物。
133.權利要求132的試劑盒，其中滷代三碳單羧酸化物選自3-氟乳酸化物、3-氯乳酸化物、3-溴乳酸化物、3-碘乳酸化物及其混合物。
134.權利要求132的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.5mM至約250mM的滷代三碳單羧酸化物。
135.權利要求132的試劑盒，其中組合物包含濃度為約IOmM至約50mM的滷代三碳單羧酸化物。
136.權利要求91的試劑盒，其還包含抗真菌劑和/或抗細菌劑。
137.權利要求136的試劑盒，其中組合物分別包含濃度為約0.OlmM至約5. OmM的抗真菌劑和/或抗細菌劑。
138.權利要求136的試劑盒，其中組合物分別包含濃度為約0.05mM至約0. 5mM的抗真菌劑和/或抗細菌劑。
139.權利要求91的試劑盒，其還包含線粒體抑制劑。
140.權利要求139的試劑盒，其中線粒體抑制劑選自寡黴素、肽抑制素、金輪黴素及其混合物。
141.權利要求139的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.OOlmM至約5. OmM的線粒體抑制劑。
142.權利要求139的試劑盒，其中組合物包含濃度為約0.OlmM至約0. 5mM的線粒體抑制劑。
143.權利要求91的試劑盒，其中細胞能量抑制劑和生物緩衝劑存在的比率以mM計在 1 1至1 5的範圍內。
144.權利要求91的試劑盒，其中細胞能量抑制劑和糖酵解抑制劑存在的比率以mM計在5 1至1 1的範圍內。
145.權利要求91的試劑盒，其中細胞能量抑制劑和至少一種糖存在的比率以mM計在 1 1至1 5的範圍內。
146.權利要求127的試劑盒，其中細胞能量抑制劑和滷代二碳單羧酸化物存在的比率以mM計在20 1至4 1的範圍內。
147.權利要求139的試劑盒，其中細胞能量抑制劑與線粒體抑制劑存在的比率以mM計在20 1至40 1的範圍內。
148.細胞能量抑制劑在製備用於治療癌症的抗癌藥物中的應用，其中抗癌藥物包含 a)式I結構的細胞能量抑制劑
149.權利要求148的應用，其中抗癌藥物適合於以治療有效量給藥於對象。
150.權利要求148的應用，其中當對象的血液胰島素/胰高血糖素比率在約1至約10 的範圍內時，向對象給藥抗癌藥物。
151.權利要求148的應用，其中抗癌藥物在對象禁食至少4小時後給藥。
152.權利要求148的應用，其中抗癌藥物適合於通過選自動脈內、靜脈內、腹膜內、吸入、腫瘤內、經口、局部和皮下給藥的方法給藥。
153.權利要求152的應用，其中給藥是動脈內給藥。
154.權利要求152的應用，其中抗癌藥物適合於動脈內或靜脈內給藥達約30分鐘至約 8小時的持續時間。
155.權利要求152的應用，其中抗癌藥物適合於動脈內或靜脈內給藥達約3小時至約 5小時的持續時間。
156.權利要求149的應用，其中給藥包括持續約1周至M周的方案。
157.權利要求149的應用，其中治療有效量包括在25ml至IOOOml的體積中約ImM至約IOmM抗癌藥物的劑量。
158.權利要求148的應用，其中癌症選自兒童纖維板層型肝細胞癌(FHCC)、肝細胞癌 (HCC)、非小細胞肺癌、結腸癌、胰腺癌及其組合。
全文摘要
本發明公開了抗癌組合物和相關方法，包括抗癌組合物，其包含具有式I(I)結構的細胞能量抑制劑，其中X選自硝基、咪唑、滷化物、磺酸化物、羧酸化物、烷氧化物和胺氧化物；R選自OR』、N(R」)2、C(O)R」』、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C1-C6雜烷基、C6-C12雜芳基、H和鹼金屬；其中R1表示H、鹼金屬、C1-C6烷基、C6-C12芳基或C(O)R」』，R」表示H、C1-C6烷基或C6-C12芳基，和R」』表示H、C1-C20烷基或C6-C12芳基。抗癌組合物可以附加地包含至少一種糖，其通過基本上阻止細胞能量抑制劑水解而使所述抑制劑穩定。抗癌組合物還可以包含糖酵解抑制劑。此外，抗癌組合物可以包含生物緩衝劑，其存在的量足以使細胞能量抑制劑至少部分脫酸並中和細胞能量抑制劑的代謝副產物。
文檔編號A61K31/4164GK102387801SQ201080012194
公開日2012年3月21日 申請日期2010年1月29日 優先權日2009年1月29日
發明者高榮禧 申請人:高榮禧