一種製備頭孢呋辛酸的方法

2023-05-23 10:42:36 3

專利名稱：一種製備頭孢呋辛酸的方法
技術領域：
本發明涉及一種製備頭孢呋辛酸的方法，屬於藥物合成領域。
背景技術：
頭孢呋辛系列屬第2代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，不但對革蘭氏陽性球菌有 較強的抗菌活性，而且對某些革蘭氏陰性細菌也有很好的抗菌活性，尤其在革蘭氏陽性與 革蘭氏陰性細菌混合感染的治療中，更是優先選用該藥物。其對細菌所產生破壞藥物作用 的水解酶具有高度穩定性，在臨床應用中極少發生不良反應。頭孢呋辛最先由葛蘭素威康公司開發成功並獲得專利。該產品於1978年在英國、 愛爾蘭、德國和義大利首先上市，商品名為「西力欣」，隨後在全球許多國家地區銷售。1987 年12月觀日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。在20世紀90年代初，該藥已成為世 界暢銷抗感染藥物。目前，已被英、美、日等多國藥典和我國2000年版藥典收載。頭孢呋辛酸(Cefuroxime acid)，即㈩札7R) _7_ [ [2_呋喃基(順-甲氧基亞氨基) 乙醯基]氨基]-3-氨基甲醯基氧甲基頭孢-3-烯-4-羧酸，其是合成頭孢呋辛、頭孢呋辛 酯、頭孢呋辛鈉等產品的重要中間體，目前已報導多條合成路線，主要工藝路線為1、以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)和甲氧亞胺呋喃乙醯銨(SMIA)為原料，先在二氯 甲烷或二氯乙烷等體系中將SMIA做成醯氯，然後和溶解後的7-ACA進行N-醯化反應，再在 強鹼性環境下將3位的乙醯基水解掉，最後在水相中用鹽酸結晶析出3-去氨甲醯基-頭孢 呋辛酸，再將3-位的羥基改造成氨甲醯氧甲基得到頭孢呋辛酸。該方法生產成本較高，因有醯氯參與反應，產品中雜質較多，純度低，不易達到藥 用要求。雖然隨後發展出了直接用甲氧亞胺呋喃乙醯銨進行N-醯化反應的方法，但是改善 效果不明顯。2、將7-ACA通過選擇性水解3位酯基製得關鍵中間體3_脫乙醯基_7_氨基-頭 孢烷酸(7-DACA)，然後經兩條途徑得到頭孢呋辛酸。第一條途徑先將7-DACA的3位羥甲基改造為氨甲醯氧甲基後，再在7位氨基引入 順式-2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸得到頭孢呋辛酸，這條途徑的缺點是用異氰酸 酯改造7-DACA的3位羥甲基同時與7-DACA的7位氨基反應，導致產品的收率較低，現在一 般不採用這條路線。第二條途徑是將7-DACA的7為氨基引入順式_2_(2_呋喃基)_2_(甲氧亞氨基) 乙酸得到3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸，再將3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸的3位羥甲基改造 為氨甲醯氧甲基製得頭孢呋辛酸。經過國內同行的鑽研改進完善，該路線已經達到較高水 平。但該途徑普遍都是採用醯氯法在7-DACA的C7-位引入(順式)-2-(2-呋喃基)-2-(甲 氧亞氨基)乙酸(SMIFA)，在一定程度限制了其工業化生產。

發明內容
本發明的目的在於提供一種製備頭孢呋辛酸的方法，該工藝操作簡單、三廢排放少、收率高，適於工業化生產。為了實現本發明的目的，本發明的頭孢呋辛酸的製備方法，其包括如下步驟
權利要求
1.一種製備頭孢呋辛酸的方法，其包括如下步驟
2.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟(1)為將有機溶劑與水混合作 為混合溶劑，然後加入7-氨基頭孢烷酸，使其溶解，降溫至-15 0°C ；加入重量百分濃度 為5 30%的鹼溶液，控制pH為11 12，在溫度為-15 0°C的條件下進行選擇性水解； 水解完成後，調節PH至7 8，得到3-脫乙醯基-7-氨基-頭孢烷酸。
3.根據權利要求2所述的製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇 中的一種或幾種；所述鹼溶液為氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液，或者氫氧化鈉與氫氧化鉀的 混合溶液。
4.根據權利要求2或3所述的製備方法，其特徵在於，混合溶劑中，所述有機溶劑與水 的體積比1 0. 5 1. 5 ；7-氨基頭孢烷酸與有機溶劑的重量比為1 4 6。
5.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟( 為在步驟(1)製得的3-脫 乙醯基-7-氨基-頭孢烷酸中加入三乙胺，然後加入2-[2_呋喃基]-2-[甲氧亞氨基]乙 酸-(2，5- 二氧代-吡咯烷基)-1-酯，冰水浴下反應；反應完成後調節pH至2 3，酸化結 晶、過濾、真空乾燥，得到3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸。
6.根據權利要求5所述的製備方法，其特徵在於，3-脫乙醯基-7-氨基-頭孢烷酸與 三乙胺的重量比為1 1 10。
7.根據權利要求6所述的製備方法，其特徵在於，3-脫乙醯基-7-氨基-頭孢烷酸與 三乙胺的重量比為1 1.5 3。
8.根據權利要求5-7任意一項所述的製備方法，其特徵在於，3-脫乙醯基-7-氨基-頭 孢烷酸與2- (2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸-(2，5- 二氧代-吡咯烷基)-1-酯的重量 比為1 1 5，優選為1 1. 2 2。
9.根據權利要求1所述的製備方法，其特徵在於，步驟C3)為將步驟( 製得的3-去 氨甲醯基-頭孢呋辛酸溶於四氫呋喃，加入氯磺醯異氰酸酯，在-20 0°C的低溫下反應 0. 5h，然後加入冰塊，繼續反應；反應完成後，調節PH至6. 5，然後用乙酸乙酯洗滌，取水相 調節pH至2 2. 5，酸化結晶、過濾、真空乾燥，得到頭孢呋辛酸。
10.根據權利要求9所述的製備方法，其特徵在於，所述3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸 與氯磺醯異氰酸酯的摩爾比為1 1 5 ;3_去氨甲醯基-頭孢呋辛酸與冰塊的重量比為 1 1 2。
全文摘要
本發明提供了一種頭孢呋辛酸的製備方法，其包括如下步驟(1)將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)用鹼水溶液選擇性水解得到3-脫乙醯基-7-氨基-頭孢烷酸(7-DACA)；(2)用2-(2-呋喃基)-2-(甲氧亞氨基)乙酸-(2，5-二氧代-吡咯烷基)-1-酯與7-DACA縮合得到3-去氨甲醯基-頭孢呋辛酸(DCCF)；(3)用氯磺醯異氰酸酯改造DCCF的3位羥甲基得到頭孢呋辛酸。本發明採用無機鹼低溫選擇性水解脫去7-ACA的3位酯基製備7-DACA，然後用活性酯法進行C7-氨基改造製備DCCF，再將DCCF的3位羥甲基改造為氨甲醯氧甲基製得頭孢呋辛酸，該方法工藝操作簡便、三廢排放少，收率高，且適合於工業化生產。
文檔編號C07D501/04GK102093390SQ20111003008
公開日2011年6月15日 申請日期2011年1月27日 優先權日2011年1月27日
發明者汪洪湖 申請人:蚌埠豐原塗山製藥有限公司