4-(取代的苯基)六氫吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的製備方法

2023-05-24 01:38:36 1

專利名稱：4-(取代的苯基)六氫吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮的製備方法
技術領域：
本發明涉及製備4-(取代的苯基)六氫吡啶並[2，1-C][1，4]噁嗪-6-酮的方法， 該化合物是可用作澱粉樣蛋白β (以下稱為Αβ)生產抑制劑的化合物的中間體產物，所述 抑制劑可有效治療由Αβ引起的神經變性疾病例如阿爾茨海默病和唐氏症候群。更優選 的，本發明還涉及用於該製備方法的新化合物。
背景技術：
已知下式所示的二環肉桂醯胺化合物是Αβ生產抑制劑[式 1] 其中=表示單鍵或雙鍵；Ar1表示可被1至3個取代基取代的苯基或吡啶基；R1 和R2表示C1-6烷基、羥基等-』τγ表示可被取代的亞甲基或亞乙烯基、氧原子或可被C1-6烷 基或C1-6醯基取代的亞氨基；並且P、q和r表示0至2的整數](專利文獻1)。專利文獻 1公開了作為實施例化合物的中間體產物的下式(I)所示的4-(取代的苯基)六氫吡啶並 [2，l-c][l，4]噁嗪-6-酮化合物 專利文獻1 國際公布W007/06082
發明內容
本發明所要解決的問題
6
但是，製備所述化合物的方法使用昂貴的試劑、需要柱純化、反應步驟多而收率不 高、對環境的影響較大，因此並不能滿足工業生產的需要。解決問題的方法在這種情況下，本發明的發明人進行了深入的研究，從而實現了本發明。本發明涉及如下方面。(1)製備4_(取代的苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其鹽的方法， 包括將下式(ΙΙ-a)所示的化合物[式3] 其中Ra、Rb和Re彼此獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或 C1-6烷氧基]或其鹽進行分子內縮合反應，從而生成下式(I-a)所示的化合物[式4][其中Ra、Rb和Re如上所定義]或其鹽。(2)⑴中所述的方法，其中Ra、Rb和Re彼此獨立地是氫原子或滷原子。(3)製備4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c] [1,4]噁嗪_6_酮或其鹽的方 法，包括將下式(II)所示的化合物[式 5]
(II)或其鹽進行分子內縮合反應，從而生成下式(I)所示的化合物[式β] 或其鹽。(4)製備(45，9池)-4-(3，4，5_三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮 或其鹽的方法，包括將下式(Π-b)所示的化合物[式7] 或其鹽進行分子內縮合反應，從而生成下式(I-b)所示的化合物[式 8] 或其鹽。(5)製備(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮 或其鹽的方法，包括將式(Π-c)所示的化合物[式9] 或其鹽進行分子內縮合反應，從而生成下式(I-C)所示的化合物[式10] 或其鹽。(6)下式(ΙΙ-a)所示的化合物[式 11]
其中Ra、Rb和Re彼此獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或 C1-6烷氧基]或其鹽。(7)下式(II)所示的化合物[式12] 或其鹽。(8)下式(ΙΙ-b)所示的化合物[式13] 或其鹽。(9)下式(ΙΙ-c)所示的化合物[式14] 或其鹽。本發明的優點本發明可以在工業上有利地生產4_(取代的苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁 嗪-6-酮，其可用作二環肉桂醯胺類Αβ生產抑制劑化合物的中間體產物。此外，本發明還 提供了該製備方法中所用的新化合物。本發明的最佳實施方式在下文中將對本發明的製備方法進行詳細描述。根據本發明的製備方法，在以上結構式(ΙΙ-a)和(I-a)中，術語「滷素原子」、 "C1-6烷基」和「C1-6烷氧基」具有如下含義。術語「滷素原子」表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，優選氟原子、氯原子或溴 原子。術語「C1-6烷基」表示具有1至6個碳原子的烷基。該基團的優選的例子包括直鏈 或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、 新戊基、正己基、1-甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基-2-乙基丙基、1-乙 基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2_ 二 甲基丁基、2-乙基丁基、1，3_ 二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基等。術語「C1-6烷氧基」表示被氧原子取代的具有1至6個碳原子的烷基。該基團的 優選的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁 氧基、正戊氧基、異戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、正己氧基、異己氧基、1，2-二甲基丙氧基、 2-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1， 1，2-三甲基丙氧基、1，1_二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，3-二甲基丁 氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、己氧基等。在本發明的製備方法中，分子內縮合反應可以在惰性氣體例如氮氣的氣流或氣氛 下進行。反應在存在或不存在溶劑的情況下進行。對於在上述反應中使用的溶劑沒有特 別的限制，只要該溶劑能夠在一定程度上溶解原料化合物並且不會抑制反應即可。上述 溶劑的具體例子包括醯胺類例如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷醯三胺和 N-甲基吡咯烷酮；芳烴類例如甲苯、苯、二甲苯和三甲苯；醚類例如乙醚、二異丙基醚、四氫 呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲醚；醇類例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁 醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇和甲基溶纖劑；腈類例如乙腈和 異丁腈；亞碸類例如二甲基亞碸和環丁碸；酯類例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯和碳酸二乙酯；或水或這些溶劑的混合物。優選的例子包括腈類，更優選的例子是乙腈。對反應溫度沒有特別的限制，但優選的反應溫度在-30°C至溶劑的回流溫度之間， 更優選的反應溫度為0°c至30°C。對反應時間沒有特別的限制，但優選的反應時間為10分鐘至48小時，更優選的反 應時間為30分鐘至2小時。上述反應可以在鹼的存在下進行。對鹼沒有特別的限制，只要能夠獲得目標化合 物並且不會產生不可分離的副產物即可。鹼的具體例子包括無機鹼例如磷酸鉀、磷酸鈉、碳 酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鋇、氫氧化鉀、氟化鉀 和氟化銫；以及有機鹼例如金屬醇鹽例如乙醇鈉和叔丁醇鈉、鹼金屬乙酸鹽例如乙酸鈉和 乙酸鉀，或三乙胺等。優選所述的鹼是有機鹼，更優選所述的鹼是三乙胺。相對於1摩爾上述式(ΙΙ-a)所示的化合物(下文也稱為化合物(Il-a)，對於其它 結構式所示的化合物也是如此)、化合物(II)、化合物(n-b)或化合物(ΙΙ-c)或其鹽，鹼 的用量可以是0.5至5摩爾當量。優選地，鹼的用量為1至3摩爾當量。注意，根據用作原 料的鹽，鹼的用量可以適當的增加或減少，其範圍在0. 5至2當量之間。此外，上述反應還可以在縮合劑的存在下進行。縮合劑的例子包括氯甲酸異丁酯、 二環己基碳二亞胺(DCC)、水溶性碳二亞胺(WSC)、2_乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2- 二氫喹 啉、苯並三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(BOP)、偶氮二甲酸二乙酯-三 苯基膦、氰基膦酸二乙酯(DEPC)、二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、溴代三吡咯烷-1-基 鱗六氟磷酸鹽(PyBrop [商標])、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷醯氯(B0PC1)、苯並三 唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-1-基-鱗六氟磷酸鹽(PyBOP)、2- (1H-苯並三唑-1-基)_1， 1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、氯甲酸乙酯、氯代二甲氧基-三嗪(CDMT)等。優選的 縮合劑是氯甲酸異丁酯。相對於1摩爾當量的化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)或化合物 (ΙΙ-c)，縮合劑的用量可以為0. 5至5摩爾當量。優選的用量為1至3摩爾當量。如果需要，可以加入脫水劑例如分子篩。化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(ΙΙ-c)均是新化合物並且 可以按照以下實施例或與以下實施例類似的方法合成。此外，化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(II_c)以及化合物 (I-a)、化合物(I)、化合物(I-b)和化合物(Ι-c)可以是鹽的形式。所述鹽的具體例子包括 氫滷酸鹽(例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等)；無機酸鹽(例如，硫酸鹽、硝 酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)、有機羧酸鹽(例如，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸 鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽等)；有機磺酸鹽(例如，甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺 酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽等)、胺基酸鹽(例如，天冬氨酸鹽、穀氨酸鹽等)、 季銨鹽；鹼金屬鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等等)、鹼土金屬鹽(例如，鎂鹽、鈣鹽等)等。優選的 例子包括氫商酸鹽、無機酸鹽和有機磺酸鹽，更優選的例子包括鹽酸鹽和氫溴酸鹽。此外，化合物(ΙΙ-a)、化合物(II)、化合物(II_b)和化合物(II_c)以及化合物 (I-a)、化合物⑴、化合物(I-b)和化合物(Ι-c)還可包括異構體例如基於不對稱碳的光學 異構體和立體異構體，以及異構體混合物，包括異構體中的任意一種或異構體混合物。下文將對本發明的實施例進行更詳細的描述。但是，本發明並不限於這些實施例。
12在本說明書中，室溫表示20°C至30°C範圍內的溫度，優選約25°C。此外，HPLC條件如下。HPLC 條件分析例1 分析例1用於分析實施例1的每一步驟。柱L-柱(商標)(150X4. 6mm I. D.，ODS 5 μ m, Chemicals Evaluation and Research Institute)流動相溶液A :H20/MeCN/70% HClO4 = 990/10/1 (v/v/v)溶液B :H20/MeCN/70% HClO4 = 100/900/1 (v/v/v)梯度(時間(min)/B濃度(％ )):0. 01/40 — 5/40 — 18/100 — 25/100 — 25. 01/40 — 30/ 終止流速(mL/min) :1· OmL/min恆溫箱溫度35°C化合物(Ib)的保留時間=Rt= 7. 4min，原料(lib) =Rt = 2. 9min。分析例2 分析例2用於分析實施例2的每一步驟。柱L-柱(商標)(150X4. 6mm I. D.，ODS 5 μ m, Chemicals Evaluation and Research Institute)流動相溶液A :H20/MeCN/70% HClO4 = 990/100/1 (v/v/v)溶液B :H20/MeCN/70% HClO4 = 100/900/1 (v/v/v)梯度(時間(min)/B濃度(％ )):0/40 — 20/40 — 40/100 — 45/100 — 45. 01/40 — 60/ 終止流速(mL/min) 1. OmL/min恆溫箱溫度40°C化合物(Ic)的保留時間=Rt= 5. 1 士0. 5min，原料(lie) =Rt = 2. 3士0. 5min。注意，在以下實施例中，結構式中的縮寫的含義如下。Boc 叔丁氧基羰基Me:甲基Bn 節基Ph 苯基實施例11) (2R)-2-[( MTMMm^) MM ^ B二Il二甲酉旨的合成[式 15] 在攪拌及氮氣流下，將(2R)-2-氨基己二酸(100g，0.62mol)溶於甲醇(IOOOmL)，
NHBoc
MeO
CO2Me然後將反應溶液冷卻至_20°C。向反應溶液中滴加亞硫醯氯(lOOmL，1. 37mol)後，將反應溶 液在20°C攪拌18小時。將反應溶液冷卻從而使內溫為9°C，然後向反應溶液中滴加碳酸鉀 水溶液(36.4%，430mL)。然後，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(176. 4g，0. Slmol)，並將溶 液用甲醇(20mL)洗滌。再次向反應溶液中滴加碳酸鉀水溶液(36. 4%，270mL)，然後將反應 溶液在20°C下攪拌3. 5小時。向反應溶液中加入水(700mL)，然後用叔丁基甲基醚(IOOOmL) 萃取。將有機層用10%鹽水(300mL)洗滌。減壓蒸除溶劑，在減壓下與甲苯一起共沸濃縮 得到標題化合物的粗產物(191. 3g)。收率94. 5% (HPLC定量)。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 60-1. 75 (3H, m)，1. 80-1. 90 (1H, m)，
2.30-2. 40 (2H, m)，3. 67 (3H, s)，3. 75 (3H, s)，4. 30-4. 35 (1H, br_m)，5. 00-5. 10 (1H, br-d)。
2)「(lR)-5_羥某-l-(羥某甲某)戊,某1 M某甲酸,叔丁某酯的合成[式16] 將Red-Al (商標)(Aldrich)甲苯溶液(65 %，806g，2. 59mol)在氮氣流下溶於 四氫呋喃(1050mL)。將反應溶液在攪拌下冷卻，使內溫為-15. 8°C。向反應溶液中滴加 (2R)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己二酸二甲酯的四氫呋喃溶液(417g，含量36.0%， 0. 518mol)(內溫不高於-5. 7。C )並將反應溶液在25°C下攪拌18小時。將反應溶液在攪 拌下加入到冷卻至8. 4°C的5N氫氧化鈉水溶液(2074mL)中。將反應溶液用THF (66. 7g)洗 滌後，向其中加入叔丁基甲基醚(1119g)。將水層在25°C下分離，然後將有機層依次用20% 氯化銨溶液(750mL)和20%鹽水(750mL)洗滌。減壓蒸除溶劑並在減壓下與甲苯一起共沸 濃縮得到標題化合物的粗品(116. lg，含量93. 3% )0收率90. 1%。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 20—1. 74 (6H，m)，2. 40—2. 60 (1H，br-s),
3.46-3. 60 (2H, br-m)，3. 60-3. 74 (4H, br-m)，4. 60-4. 78 (1H, br-m)。3) (4R)-4_(4-羥某丁某)-2，2_ 二甲某-1,3-噁啤烷-3-甲酸叔丁某酯的合成[式17] 在22°C及氮氣氛下，向[(1R)_5-羥基-l-(羥基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗 品(280g，含量83. 3%,1. 20mol)的丙酮(840mL)溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(738mL， 6. OOmol)和(IS)-IO-樟腦磺酸鹽(28g，0. 12mol)。將溶液在相同的溫度下攪拌19小時。 將溶液冷卻至內溫為_14°C後，滴加水(840mL)並將溶液攪拌40分鐘。向溶液中加入5%碳酸氫鈉水溶液(840mL)，然後用叔丁基甲基醚(3200mL)萃取。將水層再次用叔丁基甲基 醚(HOOmL)萃取。將合併的有機層用20%鹽水(840mL)洗滌，然後減壓蒸除溶劑得到標題 化合物的粗品(297. 2g，含量85. 8% )0收率93. 0%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 30-1. 42 (2H, m)，1. 45 (9H, s)，1. 58 (6H, brs)， 1. 42-1. 75 (4H, m)，1. 75-1. 80 (1H, m)，3. 70-3. 95 (1H, br)，3. 60-3. 70 (2H, brd 樣)， 3. 74 (1H, d 樣，Jav. = 7. 6Hz)，3. 93 (1H, dd, J = 4. 6,8. 6Hz)。4) (4R) -4-「4_ (苄氧某)丁某1 _2，2_ 二甲某，3_噁啤烷_3_甲酸叔丁某酯的合 成 將叔丁醇鉀(3. 5g，31. Ommol)的四氫呋喃(20mL)溶液在氮氣氛下冷卻至_15°C， 向其中滴加(4R)-4-(4-羥基丁基)-2，2_ 二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯粗品 (6. 00g，含量94. 2% )的四氫呋喃(SmL)溶液。將溶液在相同的溫度下攪拌1小時。向溶 液中滴加苄基溴(3. 20mL)，將溶液在-20°C攪拌17小時。向反應溶液中加入40%二甲基 胺水溶液(2. 33g)後，將反應溶液攪拌30分鐘，同時進行加熱以將內溫保持在50°C。將反 應溶液冷卻至內溫為9°C，加入水(28mL)和正庚烷(28mL)，然後進行萃取。將有機層依次 用10%硫酸氫鉀水溶液(28g)、5%碳酸氫鈉水溶液(28g)和水(17mL)洗滌。然後減壓蒸 除溶劑得到標題化合物的粗品(7. 93g，含量98. 7%)0收率> 99%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1. 46 (9H，s)，1. 48 (3H，s)，1. 61 (3H，s)，1. 20-1. 90 (6H，m)， 3. 47 (2H, t, J = 6. 6Hz)，3. 70-3. 95 (1H, br_m)，3. 73 (1H, d 樣，Jav. = 7. 6Hz)，3. 91 (1H, dd, J = 5. 2,8. 4Hz)，4. 50 (2H, br_s)，7. 20-7. 40 (5H, m)。5)「(lR)-5-($氧某)-1_(賺·)艦1卡汀繩白始成, 在攪拌及氮氣流下，將(4R)-4-[4_(苄氧基)丁基]_2，2_ 二甲基_1，3_噁唑 烷-3-甲酸叔丁基酯(106. 6g,293mmol)溶於甲醇(533mL)並在內溫為7. 5°C下滴加5N鹽 酸水溶液(106. 6mL)。將反應溶液升溫至室溫並在相同的溫度下攪拌2小時。向反應溶液 中加入10%鹽水(533mL)，然後用甲苯(1066mL)萃取。將有機層依次用5%碳酸氫鈉水溶液(533mL)和10%鹽水洗滌。然後，減壓蒸除溶劑得到標題化合物的粗品(99.4g，含量 89. 3% )。收率93· 7%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 45 (9H, s)，1. 20-2. 90 (6H, m) , 2. 30-2. 50 (1H, br-s)，3. 48 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 50-3. 80 (3H, m)，4. 50 (2H, br-s)，4. 62 (1H, br-s)， 7. 20-7. 40 (5H, m)。6) ({(2R) -6- -2- Γ ( MTMMm^ ) MM 1 丨氧某)乙酸,叔丁某酯 啦成[式20] 將[(lR)-5_(苄氧基)-1_(羥基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗品(98g，含 量89. 3%，271mmol)在攪拌及氮氣流下溶於甲苯(788mL)。向該溶液中加入N，N，N，N-四 (正丁基)硫酸氫銨(18. 4g，54. 2mmol)，將溶液冷卻從而使內溫為7. 8°C。向溶液溶液中 加入25%氫氧化鈉水溶液(315mL)後，加入2-溴乙酸叔丁基酯(120mL，818mmol)。將溶液 在相同的溫度下攪拌21小時。將反應溶液升溫至內溫為20°C後，向其中加入50%二甲基 胺水溶液(142. 6mL)並將反應溶液在相同的溫度下攪拌1小時。向反應溶液中加入10% 硫酸氫鉀水溶液(HOlmL)並混合。然後，分離水層，將有機層依次用5%碳酸氫鈉水溶液 (438mL)和5%鹽水(438mL)洗滌。然後，減壓蒸除溶劑得到標題化合物的粗品(139. 8g，含 量76· 8% )。收率90· 6%。1H-NMR (CDCl3) δ (ppm) 1. 40-1. 70 (6H，m)，1. 44 (9H，s), 1. 48 (9H, s)，3. 47 (2H， t, J = 6. 4Hz)，3. 40-3. 50 (1H, m)，3. 56 (1H, dd, J = 3. 8,9. 4Hz)，3. 60-3. 75 (1H, br-s)， 3. 95 (2H, s)，4. 50 (2H, s)，4. 93 (1H, br-d, Jav. = 7. 2Hz)，7. 20-7. 40 (5H, m)。7)(丨(2捫-6-(苄氧,某)-2-「(,叔丁氧,某羰某) 1 F1^l氧某)乙酸的合成[式21] 將({(2幻-6-(苄氧基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸叔丁基酯粗 品(363. 0g，含量79. 9%,662. 7mmol)在氮氣流下溶於四氫呋喃(870mL)。在室溫及攪拌下 向其中加入甲醇(145mL)。在相同的溫度下向反應溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(290mL)， 在內溫確定為45°C後將反應溶液攪拌1小時。將反應溶液冷卻從而使內溫為20°C，向反應 溶液中加入正庚烷(1740mL)和水(2900mL)，然後將混合物靜置，將有機層分離。將水層冷 卻從而使內溫為11°C，加入5N鹽酸水溶液(377mL)進行中和，然後用乙酸乙酯(2900mL)萃 取。將有機層用10%鹽水洗滌(870mL)兩次。然後，減壓蒸除溶劑得到標題化合物的粗品 (289. 2g,89. 6% ) 收率98. 9%。
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8)(丨(2捫-6-(苄氧,某)-2-「(,叔丁氧,某羰某)氡,某1己某丨氧某)乙酸二環己某 胺鹽(1 1)(晶種)的合成[式22] 將({(2R)-6_(苄氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品 (555mg，含量92.0%，1.34mmOl)在室溫及氮氣氛下溶於乙酸乙酯(2. 5mL)和正庚烷 (5. OmL) 0向反應溶液中加入二環己基胺(265mg，1. 46mmol)後，將反應溶液在相同的溫度 下攪拌44小時。濾出析出的結晶，用正庚烷(1.67mL)洗滌3次，然後在減壓下乾燥得到標 題化合物(1.61g)。收率>99%。9) ({(2R) -6- -2-Γ ( MTMMm^ ) MM 1 己某丨氧某)乙酸二環己某 胺鹽(1 1)的合成[式23] 將({(2R)-6_(苄氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品 (267.9g，含量89.6%，629mmol)在氮氣流下溶於乙酸乙酯(2400mL)，然後向其中加入正 庚烷(1200mL)。然後，將溶液在23°C下攪拌。向溶液中加入二環己基胺(138mL，692mmol)， 然後向其中加入步驟8中獲得的晶種(240mg)，將溶液在相同的溫度下攪拌21小時。濾出 析出的結晶，用1 1乙酸乙酯正庚烷的混合溶液(480mL)洗滌，通風乾燥得到標題化合 物(369g)。收率> 99%01H-NMR(CI6-DMSo) δ (ppm) 1. 00-1. 38 (6h, m)，1. 35 (9h, s)，1. 40-1. 60 (5H, m), 1. 68 (4H, br-d, J = 12. OHz), 1. 86 (4H, br-d, J = 13. 2Hz)，2. 72-2. 88 (2H，br_s)， 3. 10-3. 50 (13H, m)，3. 38 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 67 (2H, br-s)，4. 12 (2H, s)，7. 10-7. 35 (5H,m)。10) (5R)-5-「4_(苄氧,某)丁某1嗎啉酮的合成[式24] 在攪拌、內溫為7. 5°C及氮氣流下，向({(2R) _6_ (苄氧基)_2_[(叔丁氧基羰基) 氨基]己基}氧基)乙酸二環己基胺鹽(1 1) (310.0g，550.8mmol)在乙酸乙酯(2170mL)/ 丙酮(930mL)中的懸浮液中滴加5%硫酸溶液(3100g)。攪拌17分鐘後，將有機層分離並 減壓濃縮。向殘餘物中加入甲醇(930mL)然後減壓濃縮。然後，將得到的粗產物(239. 8g) 溶於930mL甲醇。將溶液在攪拌下冷卻至8°C，然後向溶液中滴加濃硫酸(64. 6mL)。將混 合物攪拌2. 5小時，同時將其在水浴中升溫至45°C。將混合物冷卻從而使內溫為9. 7V，然 後向其中滴加28%甲醇鈉甲醇溶液(360mL)並將溶液攪拌30分鐘。然後，再次加入28% 甲醇鈉甲醇溶液(36mL)並將溶液攪拌1小時。然後，加入5N鹽酸水溶液(60mL)。向溶液 中加入乙酸乙酯(3100mL)和水(2170mL)後，將溶液分離。然後，將有機層用10%鹽水洗滌 (930mL)，減壓蒸除溶劑。然後，加入叔丁基甲基醚(620mL)，進行共沸濃縮得到標題化合物 的粗品(118. 2g，含量92. 4% )。收率75. 3%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1· 40-1. 85 (6H，m), 3. 47 (1Η, d, J = 5. 6Hz), 3. 47 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3· 50-3. 55 (1H, m)，3. 87 (1H, dd, J = 3. 2，11. 2Ηζ)，4· 10 (1Η, d, J = 16. 8Ηζ)， 4. 18 (1Η, d, J = 16. 8Ηζ)，4. 50 (2Η, s)，6. 50 (1Η, br_s)，7. 25-7. 40 (5H, m)。11) (3捫-3-「4-(苄氧基)丁基1 氧代嗎啉_4_甲酸叔丁基酯的合成[式25] 將(5幻-5-[4-(苄氧基)丁基]嗎啉-3-酮(108.0g，410. lmmol)在氮氣流下溶 於叔丁基甲基醚(IOOOmL)並將溶液在內溫22°C下攪拌。向反應溶液中滴加二碳酸二叔丁 基酯(134. 3g，615. 2mmol)後，在相同的溫度下向其中加入4_N，N_二甲基氨基吡啶(5. Olg, 41. Ommol)並將溶液攪拌16小時。將混合物溶液冷卻至7. 7°C，向其中加入咪唑(28g， 410. lmmol)並將混合物溶液攪拌85分鐘。將反應溶液用甲苯(IOOOmL)稀釋後，將有機層 依次用鹽酸水溶液(1080mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(540mL)和5%鹽水(540mL)洗滌。 減壓蒸除溶劑得到標題化合物的粗品(187. 8g，含量83. 3%)0收率> 99%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 35-1. 60 (2H, m)，1. 45 (9H, s)，1. 60-1. 70 (3H, m)， 1. 80-1. 85 (1H, m)，3. 48 (2H, t, J = 6. 4Hz)，3. 72 (1H, d, J = 12. 4Hz)，3. 95 (1H, d, J = 12. 4Hz)，3. 98-4. 30 (1H, m)，4. 15 (1H, d, J = 17. 2Hz)，4. 27 (1H, d, J = 17. 2Hz)，4. 50 (2H,s)，7. 20-7. 40 (5H, m)。12) (3幻-3-「4-(苄氧基)丁基1_5_「(二苯氧基磷醯基)氧基1-2, 3_ 二氫_4Η_1, 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式26] 將(3R)-3-[4_(苄氧基)丁基]_5_氧代嗎啉_4_甲酸叔丁基酯(63.0g，含量 79.4%)在氮氣流下溶於四氫呋喃(230mL)和甲苯(150mL)。然後，將溶液冷卻至_25°C。將 氯磷酸二苯酯(31. 4mL)加入到溶液中，將溶液用四氫呋喃(12. 5mL)洗滌。在相同的溫度下 向混合物溶液中滴加六甲基二矽基氨基鋰的四氫呋喃溶液(1. 0M: 165. ImL, 165. Immo 1)。 將溶液攪拌18小時。向溶液中加入10%氯化銨水溶液(500g)和甲苯(250mL)，然後進行 萃取。然後，將有機層依次用10%氯化銨水溶液(500g)、5%碳酸氫鈉水溶液(500g)、5%鹽 水(250mL)和水(250mL)洗滌。減壓蒸除溶劑。向殘餘物中加入甲苯(150mL)並在減壓下 進行共沸濃縮得到標題化合物的粗品(100. 3g，含量89. 3%)0收率> 99%。1H-WR(CDCl3) δ (ppm) :1· 35-1. 75 (6H，m)，1. 45 (9H，s)，3. 35 (2H，t，J = 6. 4Hz)， 3. 69 (1H, dd, J = 2. 8，11. 2Hz) ,4. 02 (1H, d, J = 11. 2Hz)，4. 30-4. 35 (1H, m)，4. 43 (2H, s)， 6. 30 (1H, d, J = 3. 6Hz)，7. 15-7. 40 (15H, m)。13) (3R) -3-Γ4-(苄氧基)丁基 1 (3,4, 5_ 三氟苯基)-2, 3_ 二氫-4Η_1,4-噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式27] 將(3幻-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-[(二苯氧基磷醯基)氧基]-2，3_ 二氫-4Η-1， 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯(17.4g，29. 2mmol)溶於N，N-二甲基甲醯胺(87. OmL)和甲苯 (17. 4mL)。向溶液中加入水(1. 05mL，58. 4mmol)和 3，4，5-三氟苯基硼酸(7. 71g，43. 8mmol) 並進行氮氣置換。然後，加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(2. 05g,2. 92mmol)和碳酸銫(19. Og, 58. 4mmol)並再次進行氮氣置換。將反應溶液在內溫85°C至106°C下攪拌2. 5小時，然後
OP(O)(OPh)2冷卻至內溫為50°C。在內溫35°C下向反應溶液中加入50%甲醇水溶液(174g)和正庚烷 (139mL)。將混合物用硅藻土過濾，用正庚烷(35mL)洗滌並分離。將有機層用50%甲醇水 溶液(174g)洗滌兩次，然後依次用5%鹽水(87g)和水(87g)洗滌。減壓蒸除溶劑，與正庚 烷(52mL)在減壓下共沸濃縮，然後置換成甲醇(87mL)在減壓下濃縮得到標題化合物的粗 品(11. 8g)。收率84. 8%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 20 (9H, s)，1. 40-1. 50 (1H, m)，1. 35-1. 50 (5H, m)， 3. 51 (2H, t, J = 6. 4Hz) ,3. 93 (1H，dd, J = 2. 8，10. 8Ηζ)，4· 15 (1Η，dd, J= 1· 2， 10. 8Hz)，4. 40-4. 45 (1H, m) ,4. 51 (2H, s)，6. 18 (1H, s)，6. 80 (2H, dd 樣，J = 6. 4，8. 8Hz)， 7. 15-7. 40 (5H, m)。14) (3R, 5S)-3-(4-羥基丁基)-5-(3,4, 5-三氟苯基)嗎啉_4_甲酸叔丁基酯的合 成[式28] 將(3R)-3-[4_(苄氧基)丁基]-5-(3，4，5_三氟苯基)_2，3_ 二氫-4H-1，4_ 噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯(4.83g，10. lmmol)溶於甲醇(24. 2mL)。向溶液中加入20%氫氧化 鈀-C(50%水含量，2.42g)。將溶液在氫氣壓(2MPa)下在夾套溫度設定為70°C的條件下攪 拌19小時。將混合物用硅藻土過濾後，將濾餅用甲醇(IOmL)洗滌。將濾液減壓濃縮，然後替 換成乙腈(24mL)在減壓下濃縮得到棕色油狀的標題化合物的粗品(3. 63g，含量89. 5% )。 收率88. 2%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 0. 98-1. 10 (1H，m)，1. 20-1. 80 (6H, m)，1. 52 (9H, s)， 3. 45-3. 55(2H，m)，3. 67(lH，dd，J = 4. 0，11. 6Hz)，3. 78(lH，dd，J = 4. 0，12. 4Hz)，3. 84 (1H, d, J = 11. 6Hz)，3· 90-3. 98 (1H, m)，4· 42 (1Η, d, J = 12. 4Hz)，5. 09 (1Η, d, J = 3. 6Ηζ)， 7. 32 (2Η, dd 樣，J = 6. 8，8. 8Hz)。15)4-「(3155)-4-(叔丁氧基羰基)-5-(3,4,5-三氟苯基)嗎啉基1 丁酸的 合成[式29]
在室溫及氮氣氛下，在攪拌下將(3R，5S)-3_(4-羥基丁基)-5-(3，4，5_三氟苯 基)嗎啉-4-甲酸叔丁基酯粗品(2. 15g，含量86. 4%, 5. 51mmol)溶於乙腈(10. 7mL)和水 (10. 7mL)。將溶液冷卻至8°C。向反應溶液中加入碳酸氫鈉(463mg)和2，2，6，6-四甲基哌 啶-1-氧基(TEMPO) (86. Img)後，在相同的溫度下向反應溶液中滴加次氯酸鈉水溶液(可 用氯含量11.9%，8. 59mL)，保持內溫不超過20°C。攪拌1小時後，向反應溶液中加入甲苯 (10. 7mL)並加入10%亞硫酸鈉水溶液(10. 7mL)。將反應溶液升溫至室溫並攪拌30分鐘。 然後，向反應溶液中滴加5N鹽酸水溶液(3. 22mL)並將水層分離。在攪拌下向有機層中加入 IN氫氧化鈉水溶液(21. 5mL)，除去有機層，然後用乙酸乙酯(21. 5mL)萃取。將有機層依次 用5%鹽水(10. 7mL)和水(10. 7mL)洗滌。減壓蒸除溶劑得到標題化合物的粗品(2. 55g， 含量92. 8% )。收率> 99%。1H-NMR(CDCl3) δ (ppm) 1. 00-1. 40 (4H, m) , 1. 52 (9H, s) , 2. 05-2. 20 (2H, m), 3. 68 (1H, d, J = 12. OHz)，3. 78 (1H, d, J = 8. 4Hz)，3. 84 (1H, d, J = 12. OHz)，3. 90-3. 95 (1H, m) ,4. 42 (1H, d, J = 12. 4Hz)，5. 11 (1H, br-d), 7. 33 (2H, dd 樣，J = 6. 8,8. 8Hz)。16)4-「(3札55)-5-(3，4，5_三氟苯基)嗎啉基1 丁酸鹽酸鹽(晶種)的合成 將4-[(3R，5S)-4_(叔丁氧基羰基)-5-(3，4，5_三氟苯基)嗎啉_3_基]丁酸 (420mg, 1. 04mmol)在氮氣氛下溶於1，2-二甲氧基乙烷(2. ImL)，然後在攪拌下向其中加 入濃鹽酸(0. 186mL, 2. 09mmol)，將其在50°C下加熱62. 5小時。將混合物冷卻至室溫並攪 拌45分鐘。然後，將懸浮液進一步冷卻至4°C並攪拌2. 3小時。濾出結晶，用冷卻至4°C的 1，2_ 二甲氧基乙烷(ImL)洗滌，然後在40°C下減壓乾燥得到標題化合物(22Img)。收率 62. 5%。
6. OHz) ,3. 34 (1H, m)，3. 72 (1H, t 樣，J = 11. 6Hz)，3. 84 (1H, t 樣，J = 11. 6Hz)，3. 94 (1H, dd，J = 3. 3，12. 1Hz)，4. 01 (1H, dd，J = 3. 3，12. 1Hz)，4. 51 (1H, d, J = 6. 4Hz)，7. 82 (2H, dd 樣，J = 6. 8,8. 8Ηζ)，9· 68 (1Η, brs), 10. 18 (1Η, brs), 12. 11 (1Η, brs)。17)4-「(3R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯某)嗎啉某1 丁酸鹽酸鹽的合成[式31] 將4-[(3R，5S)-4_(叔丁氧基羰基)-5-(3，4，5_三氟苯基)嗎啉_3_基]丁酸 (880mg,2. 18mmol)在氮氣氛下溶於1，2-二甲氧基乙烷(2. 4mL)，在攪拌下向其中加入濃鹽 酸(0. 354mL，3.98mmol)。將混合物在60°C下加熱。將混合物冷卻至室溫。然後，在相同的 溫度下向混合物中加入步驟16獲得的標題化合物的晶種(約Img)，將混合物攪拌2小時 10分鐘。在15分鐘內向混合物中滴加乙酸乙酯(8. OmL)，將懸浮液冷卻至4°C並攪拌11小 時。濾出析出的結晶，用乙酸乙酯(事先冷卻至4°C，1.6mL)洗滌並在40°C下減壓乾燥得到 標題化合物(741mg)。收率55. 7%。18) (45,93捫-4-(3,4,5-三氟苯基)六氫吡啶並「2,1-cl「1,41 噁嗪 _6 (IH)-酮的 合成[式32] )分子內縮合反應將氯甲酸異丁酯(0. 091mL,0. 704mmol)在0°C、氮氣流下滴加到4_[(3R，
225S)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丁酸鹽酸鹽(200mg，0. 587mmol)和三乙胺 (0. 204mL, 1. 47mmol)的乙腈(2. OmL)溶液中。將混合物升溫至室溫並攪拌2小時。向反 應混合物中加入叔丁基甲基醚(2mL)和水(ImL)，對有機層進行萃取。然後，將有機層依次 用IN鹽酸水溶液、5%碳酸氫鈉水溶液、5%鹽水和水洗滌，用硫酸鎂乾燥。減壓蒸除溶劑得 到標題化合物的粗產物。收率164mg[為叔丁基甲基醚溶液(1. 99g)，HPLC定量]。收率 97. 9%。ii)結晶純化將4-[(3R，5S)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉_3_基]丁酸鹽酸鹽(358mg，1.05mmol) 在50°C下攪拌，其中，將叔丁基甲基醚(0. 72mL)加入到在上述反應條件下用四氫呋喃 (3. 58mL)作為反應溶劑所獲得的粗產物中。向反應溶液中加入晶種後，將反應溶液冷卻至 室溫。然後，再次向反應溶液中加入正庚烷(2. 15mL)，將反應溶液在相同的溫度下攪拌1小 時。將懸浮液冷卻至-30°C並攪拌2小時。然後，將結晶用正庚烷洗滌，在40°C下減壓乾燥 得到標題化合物(240mg)。收率80. 1%01H-WR (CDCl3) δ (ppm) 1. 50-1. 60 (1H，m)，1. 80-1. 95 (2H, m)，1. 95-2. 05 (1H, m)， 2. 40-2. 50(2H，m)，3. 56(lH，t，J = 12. OHz)，3. 62(lH，dd，J = 6. 4，12. 4Hz)，3. 80-3. 90 (1H, m)，3. 93 (1H, d, J = 10. 8Hz)，4. 16 (1H, d, J = 8. 4Hz)，4. 72 (1H, t 樣，J = 6Hz)，6. 90 (2H, dd 樣，J = 4. 4，12. 8Hz)。實施例21) (2S)-2-「(叔丁氧,某羰某)氨某1 P1 二酸二甲酯的合成[式33] 將(2S)-2-氨基己二酸(500g，3. IOmol)在攪拌及氮氣流下溶於甲醇(5000mL)，然 後將反應溶液冷卻至-14°C。向反應溶液中滴加亞硫醯氯(812g，6.83mol)後，將反應溶液 在20°C攪拌16小時。將反應溶液冷卻從而使內溫不超過9°C，向反應溶液中滴加碳酸鉀水 溶液(36.4%，2830g)。然後，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(880.0g，4.03mol)，將反應溶 液用甲醇(IOOmL)洗滌。向反應溶液中滴加碳酸鉀水溶液(36.4%，1860mL)，然後將反應 溶液在25°C攪拌3小時。向反應溶液中加入水(3500mL)，然後用叔丁基甲基醚(5000mL) 萃取。將有機層用水(1500mL)洗滌。減壓蒸除溶劑，在減壓下與甲苯共沸濃縮。將濃縮殘 餘物溶於四氫呋喃(1500mL)得到標題化合物粗品的四氫呋喃溶液(2184g，含量35. )。 收率86. 0% (HPLC 定量)。2)「(lS)-5_羥某-1-(羥某甲某)戊某1氡某甲酸,叔丁某酯的合成[式34] 將Red-Al (商標)(Aldrich)甲苯溶液(65 %, 1979g, 6. 39mol)在氮氣流下溶於四氫呋喃(2581mL)，將反應溶液在攪拌下冷卻從而使內溫為-13°C。向反應溶液中滴加 (2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己二酸二甲酯的四氫呋喃溶液(1050g，含量35.1%， 1. 27mol)(內溫不高於-5. 5°C )，將其用四氫呋喃(57mL)洗滌。將反應溶液在25°C下攪 拌18小時然後冷卻至9. 2°C。將反應溶液在攪拌下加入到事先冷卻至10°C的5N氫氧化鈉 水溶液(4843mL)中。向反應溶液中加入叔丁基甲基醚(3688mL)。分離出水層後，將有機層 依次用20%氯化銨水溶液(1844mL)和20%鹽水(1844mL)洗滌。減壓蒸除溶劑並在減壓 下與甲苯共沸濃縮。將殘餘物溶於丙酮(738mL)得到標題化合物粗品的丙酮溶液(791. 9g， 含量33· 2% )。收率88· 3%。3) (4S)-4_(4-羥某丁某)-2，2_ 二甲某-1,3-噁啤烷-3-甲酸叔丁某酯的合成[式35] 將丙酮(193mL)和2，2_ 二甲氧基丙烷(1093. 0g，10. 5mol)在氮氣氛下加入 到[(lS)-5-羥基-1-(羥基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯的丙酮溶液(兩批的混合 物737.3g，含量33.2%，761.2g，含量32.2% ；2. IOmol)中。在攪拌下向溶液中加入 (IS)-10-樟腦磺酸鹽(48. 7g，0. 21mol)，將溶液在21°C攪拌19小時。將溶液冷卻從而使內 溫為-10°C，然後向溶液中滴加水(1469mL)並將溶液攪拌50分鐘。向溶液中加入5%碳酸 氫鈉水溶液(1469g)，然後用叔丁基甲基醚(4895mL)萃取。將有機層用5%鹽水(1469g)洗 滌。然後，減壓蒸除溶劑，與叔丁基甲基醚在減壓下共沸濃縮。將殘餘物用四氫呋喃(490mL) 稀釋得到標題化合物粗品的四氫呋喃溶液(945. 8g，含量51. 9% )0收率85. 5%。4) (4S) -4- Γ4-(苄氧某)丁某1 _2，2_ 二甲某，3_噁啤烷_3_甲酸叔丁某酯的合 成[式36] 將叔丁醇鉀(302. lg，2.69mol)的四氫呋喃(1717mL)溶液在氮氣氛下冷卻 至_12°C，滴加(4S) -4- (4-羥基丁基)-2，2- 二甲基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯粗品的 四氫呋喃溶液(945. 8g，含量51. 9%,1. 79mol)。將溶液在相同的溫度下攪拌1小時。向溶 液中滴加苄基溴(399. Ig, 2. 33mol)，然後用四氫呋喃(24. 6mL)洗滌。然後，將溶液在_12°C 下攪拌22小時。向反應溶液中加入50%二甲基胺水溶液(161. 8g, 1. 79mol)，然後將反應溶 液加熱從而使內溫為50°C並攪拌60分鐘。在將反應溶液用夾套內的循環冷卻水(設定為
248°C )冷卻的同時，向反應溶液中加入水(2429g)，然後用正庚烷(2453mL)萃取。將有機層 依次用10%硫酸氫鉀水溶液(2453g)、5%碳酸氫鈉水溶液(2453g)和水(1472mL)洗滌，然 後減壓蒸除溶劑。將殘餘物溶於甲醇(1472mL)得到標題化合物粗品的甲醇溶液(1796. 2g， 含量34. 1% )。收率93. 9%。5)「(lS)-5-($氧某)-1_(賺·)艦1卡汀繩白始成,[式37] 將甲醇(1559mL)在氮氣流下加入到(4S)-4_[4_(苄氧基)丁基]_2，2_ 二甲 基-1，3-噁唑烷-3-甲酸叔丁基酯的甲醇溶液(1760. 7g，1.65mol)中。在攪拌下，在內溫 為11. 4°C下向溶液中滴加5N鹽酸水溶液(600mL)。將反應溶液在9°C攪拌5小時。向反應 溶液中加入10%鹽水(3002mL)，然後用甲苯(6004mL)萃取。將有機層依次用5%碳酸氫鈉 水溶液(3002mL)和10%鹽水(3002mL)洗滌，然後減壓蒸除溶劑。將得到的殘餘物用甲苯 稀釋得到標題化合物粗品的甲苯溶液(2007. 6g，含量24. 5% )0收率92. 1%。6) ({(2S) -6- -2- Γ (MTMMm^ ) MM 1 丨氧某)乙酸,叔丁某酯 的合成[式38]
基)-1_(羥基甲基)戊基]氨基甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液(1984g，含量24.5%， 1. 50mol)和甲苯(2097mL)在氮氣流下依次加入到反應容器中。將混合物溶液冷卻從而使 內溫為11°C。向反應溶液中滴加25%氫氧化鈉水溶液(1557mL)，然後加入2-溴乙酸叔丁 基酯(782. Og,4. Olmol)並將反應溶液在8至9°C攪拌22小時。向反應溶液中加入2-溴 乙酸叔丁基酯(10. 6g)並將反應溶液繼續攪拌2小時。然後，向反應溶液中加入50%二甲 基胺水溶液(603. Og)。將反應溶液在相同的溫度下攪拌1小時。取出下層，向有機層中加 入10%硫酸氫鉀水溶液(6918g)並混合，分出水層，將有機層依次用5%碳酸氫鈉水溶液 (2162g)和5%鹽水(2162g)洗滌。然後，減壓蒸除溶劑，將殘餘物用四氫呋喃(865mL)稀 釋得到標題化合物粗品的四氫呋喃溶液(1480. 8g，含量44. 6% )0收率> 99%。7)(丨(25)-6-(苄氧,某)-2_「(叔丁氧,某羰某)氨某1 P1某丨氧某)乙酸的合成[式 39] 在氮氣流下，將四氫呋喃(1037mL)和甲醇(324mL)依次加入到({(2S)_6_(苄 氧基)-2_[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸叔丁基酯粗品的四氫呋喃溶液 (1451.2g，含量44.6%，1.48mol)中。在15°C及攪拌下向混合溶液中加入5N氫氧化鈉水 溶液(647mL)。將夾套溫度設定在60°C，然後將反應溶液在反應溶液的溫度為50°C或以 上的條件下攪拌3小時。將反應溶液冷卻從而使內溫為18°C，加入正庚烷(3883mL)和水 (6472mL)並混合。將混合物靜置，將有機層分離。將水層冷卻從而使內溫為17°C，然後加 入5N鹽酸水溶液(841mL)進行中和並加入乙酸乙酯(6472mL)進行萃取。將有機層用水 (1942mL)洗滌兩次。然後，減壓蒸除溶劑並在減壓下與乙酸乙酯共沸濃縮。將殘餘物用乙 酸乙酯(994mL)稀釋得到標題化合物粗品的乙酸乙酯溶液(1824. 8g，含量30. 9% )。收 率99· 9%。8) ({(2S) -6- -2- Γ ( MTMMm^ ) MM 1 己某丨氧某)乙酸二環己某 胺鹽(1 1)的合成[式40] 將乙酸乙酯(4239mL)和正庚烷(2818mL)在氮氣流下加入到({(2S)_6_(苄氧 基)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]己基}氧基)乙酸粗品的乙酸乙酯溶液(1824. 8g，含量 30. 9%,1.48mol)中，將溶液在22°C下攪拌。向溶液中加入二環己基胺(323mL，1. 63mol)， 然後將溶液在20°C至25°C下劇烈攪拌4天。將夾套溫度設定在50°C。將漿液在40°C或以 上攪拌3小時，然後在攪拌下逐漸冷卻至20°C (冷卻速度10°C /h)。在20°C攪拌17小時 後，濾出析出的結晶並將濾餅用1 1乙酸乙酯正庚烷的混合溶液(1128mL)洗滌，然後 通風乾燥1小時。將溼的結晶在減壓下於外部溫度45°C下乾燥得到標題化合物(762. Sg)。 收率91. 7%。9) (5S)-5-i4-(^M3j￡) T3j￡ 1 嗎啉-3-_的合成[式41] 在攪拌及氮氣流下，在內溫為7. 7 °C下向({(2S) _6_ (苄氧基)_2_ [(叔丁氧基羰 基)氨基]己基}氧基)乙酸二環己基胺鹽(1 1) (8. Og, 14. 2mmol)的乙酸乙酯(56mL)/ 丙酮(24mL)懸浮液中滴加5%硫酸溶液(80g)。將反應溶液在相同的溫度下攪拌15分鐘 後，向反應溶液中加入甲醇(4mL)，將有機層分離並減壓濃縮，然後將殘餘物在減壓下與甲 醇共沸濃縮。然後，將得到的殘餘物用甲醇(24mL)稀釋。將溶液在攪拌下冷卻至9°C，滴 加濃硫酸(3. Ig)並將混合物在外溫設定在50°C並且內溫為40°C或以上的條件下攪拌2小 時。將反應溶液冷卻從而使內溫為11°C。然後，向其中滴加28%甲醇鈉的甲醇溶液(12. Ig, 62. 7mmol)並將反應溶液攪拌11. 5小時。向反應溶液中加入叔丁基甲基醚(64mL)，然後將 反應溶液冷卻至4°C，在攪拌下向反應溶液中滴加濃硫酸(0. 5mL)從而將反應溶液調至pH 9。向反應溶液中加入水(24mL)。將反應溶液升溫至23°C，進行抽濾以除去不溶物，然後用 叔丁基甲基醚(16mL)衝洗。將濾液和衝洗液減壓濃縮至溶液的量為28g，向其中加入叔丁 基甲基醚(SOmL)，將溶液分離。將水層再次用叔丁基甲基醚(48mL)萃取，然後將合併的有 機層用10%鹽水(24. Og)洗滌然後減壓蒸除溶劑。然後，與叔丁基甲基醚在減壓下共沸濃 縮得到標題化合物的粗品(3. 70g，含量99. 5% )0收率98. 4%。10) (3S)-3-「4_(苄氧,某)丁某1_5_氧,代嗎啉-4-甲酸,叔丁某酯的合成[式42] 將叔丁基甲基醚(632mL)在氮氣流下加入到(5S)_5_[4_(苄氧基)丁基]嗎 啉-3-酮(223. 7g，0. 85mol)的叔丁基甲基醚(1535mL)溶液中，將溶液在內溫23°C下攪拌。 向反應溶液中加入4-N，N-二甲基氨基吡啶(10.4g，0.085mol)。然後，將反應溶液冷卻從 而使內溫為9°C，向其中加入二碳酸二叔丁基酯(278.0g，1.27mol)，將其用叔丁基甲基醚 (70mL)洗滌。將反應溶液在8至10°C下攪拌16小時。向反應溶液中加入咪唑(57. 8g， 0. 85mol)並將反應溶液攪拌30分鐘。將反應溶液用甲苯(2237mL)稀釋後，將有機層用
鹽酸水溶液(2237mL)洗滌兩次，然後依次用5%碳酸氫鈉水溶液(1119mL)和5%鹽水 (1119mL)洗滌。減壓蒸除溶劑並在減壓下與甲苯共沸濃縮。將殘餘物用甲苯(224mL)稀釋 得到標題化合物粗品的甲苯溶液(570. 4g，含量49. 7% )0收率91. 7%。11) (3S) -3- Γ4-(苄氧基)丁基 1 「( 二苯氧基磷醯基)氧基 1 _2, 3_ 二氫 _4Η_1, 4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式4幻 將甲苯(515mL)、甲苯(1205mL)和氯磷酸二苯酯(229. Og,0. 85mol)在氮氣流下 依次加入到(3幻-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-氧代嗎啉-4-甲酸叔丁基酯粗品的甲苯溶液 (567. 5g，含量49·7%，0· 78mol)中，將其用四氫呋喃(134mL)洗滌。在_14°C下，於1. 5小 時內向混合溶液中滴加六甲基二矽基氨基鋰的四氫呋喃溶液(1. OM 835. Og, 0. 94mol)，保 持內溫不超過-10°C。然後，將反應溶液攪拌2小時。加入10%氯化銨水溶液(2818g)後， 將水層分離。將有機層依次用5%碳酸氫鈉水溶液(2818g)、5%鹽水(1409g)和水(1409mL) 洗滌，然後在減壓下除去溶劑。向殘餘物中加入甲苯，在減壓下進行共沸濃縮。將得到的濃 縮產物用甲苯(564mL)稀釋得到標題化合物粗品的甲苯溶液(1360. Og，含量31. 9% )。收 率93· 9%。12) (3S) -3-Γ4~(苄氧基)丁基 1 (3,4, 5_ 三氟苯基)-2, 3_ 二氫-4Η_1,4-噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯的合成[式44] 將 N，N- 二甲基甲醯胺(719mL)、水(25. 6mL，1. 42mol)和甲苯(379. 2mL)加入到 以上11)中得到的(3S)-3-[4-(苄氧基)丁基]-5-[(二苯氧基磷醯基)氧基]-2，3-二 氫-4H-1，4-噁嗪-4-甲酸叔丁基酯的N，N-二甲基甲醯胺溶液(1880. 7g，含量22. 5%， 0. 71mol)中。向混合溶液中加入3，4，5-三氟苯基硼酸(187. 4g，1. 07mol)，將其在減壓下進 行氮氣置換。然後，向溶液中加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(24.96g，0.036mol)和碳酸銫 (347. lg，1.07mol)，將其再次在減壓下進行氮氣置換。將反應溶液在內溫80. (TC至85. 5°C 下攪拌2小時，然後冷卻至內溫為25°C並加入50%甲醇水溶液(4789mL)。在內溫為27°C 下向反應溶液中加入正庚烷(3384mL)。將混合物用Hyflo super-eel (商標)(Wako Pure Chemical Industries Ltd.) (431g)過濾，將濾液用正庚烷(1692mL)洗滌並分離。將有機 層用50%甲醇水溶液(4789mL)洗滌，然後依次用5%鹽水(2115g)和水(2115mL)洗滌。 將有機層放置過夜，然後用Hyflosuper-cel (商標)(212g)過濾並用正庚烷(846mL)洗滌。 將濾液減壓蒸除溶劑，然後置換成甲醇在減壓下濃縮。然後，將殘餘物溶於甲醇(636mL)得到標題化合物粗品的甲醇溶液(855. 0g，含量42. 6% )0收率> 99%。13) (3S, 5R) ~3~ (4~羥基丁基)(3,4, 5~三氟苯基)-嗎啉_4_甲酸叔丁基酯的 合成[式45] 將(3S)-3-[4_(苄氧基)丁基]-5-(3，4，5_三氟苯基)_2，3_ 二氫-4H-1，4_ 噁 嗪-4-甲酸叔丁基酯粗品的甲醇溶液(842. 2g，0. 75mol)置於高壓釜中並用甲醇(200mL) 洗滌。向溶液中加入20%氫氧化鈀-C(50%水含量，71.7g)並將溶液用甲醇洗滌(IOOmL)。 向混合物中加入甲醇(732mL)。將反應系統用氮氣和氫氣置換後，將混合物在夾套溫度設定 在40°C的條件下在氫氣壓(0. 20MPa)下攪拌3小時。將反應混合物用Hyflo super-cel (商 標)過濾，將高壓釜的內部和濾餅用甲醇(2152mL)洗滌。將濾液用甲醇(600mL)轉移到反 應器中並減壓濃縮。然後，將殘餘物用甲醇(600mL)轉移出來(1048. 7g)。將反應溶液用甲 醇(321mL)轉移到高壓釜中後，加入20%氫氧化鈀-C(50%水含量，35. 9g)，用甲醇(200mL) 洗滌。向混合物中再加入甲醇(400mL)。將反應系統內部用氮氣和氫氣置換後，將混合物在 內溫40°C下在氫氣壓(0.20MPa)下攪拌3小時，然後繼續在內溫50°C下攪拌12小時。將 反應混合物用Hyflo super-cel (商標)過濾，將高壓釜內部和濾餅用甲醇(1793mL)洗滌。 將濾液用甲醇(500mL)轉移到反應器內，減壓濃縮，加入乙腈然後在減壓下濃縮。將殘餘物 用乙腈(IOOmL)和甲醇(IOOmL)稀釋並溶解得到棕色油狀的標題化合物的乙腈/甲醇溶液 (779. 9g，含量30. 8% )。收率82.1%。14)4-「(35,5捫-4-(叔丁氧基羰基)-5-(3,4,5-三氟苯基)嗎啉基1 丁酸的 合成[式妨] 將乙腈(644mL)、水(1175mL)、碳酸氫鈉(50.8g，0. 60mol)和(2,2,6,6-四 甲基哌啶1-氧基(TEMPO) (9. 4g,0. 06mol)在攪拌及氮氣氛下依次加入到粗產物(3S， 5R)-3-(4-羥基丁基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉_4_甲酸叔丁基酯的乙腈懸浮液(650g， 含量36. 2%,0. 60mol)中。將混合物冷卻至5°C。在內溫為20°C或以下的條件下向混合物 中滴加次氯酸鈉水溶液(具體描述可用氯含量11. 96%, 50ImL ；可用氯含量10. 95%, 479mL;1.81mol)0攪拌1小時後，向反應溶液中加入甲苯(1175mL)，然後滴加10%亞硫酸 鈉水溶液(1175mL)。將反應混合物升溫至20°C並攪拌30分鐘，然後向其中滴加5N鹽酸水 溶液(353mL)，將水層分離出來。在攪拌下向有機層中加入IN氫氧化鈉水溶液(1880mL)。 然後，將有機層用IN氫氧化鈉水溶液(470mL)處理。然後，將有機層分離出來。向合併的 水層中加入5N鹽酸水溶液(470mL)，然後用乙酸乙酯(2350mL)萃取。將有機層依次用5% 鹽水(1175mL)和水(1175mL)洗滌，減壓蒸除溶劑，然後將溶劑換成二甲氧基乙烷並在減壓 下濃縮。將殘餘物用1，2_ 二甲氧基乙烷(IlSmL)稀釋得到標題化合物粗品的1，2_ 二甲氧 基乙烷溶液(554. 7g，含量43. 5% )。收率:99.2%。15)4-「(3S，5R)-5_(3，4，5-三氟苯基)嗎啉基1 丁酸單鹽酸鹽的合成[式4了] 將1，2-二甲氧基乙烷(304mL)在氮氣氛下加入到粗產物4_[ (3S，5R) _4_ (叔丁氧 基羰基)-5-(3，4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丁酸的1，2_ 二甲氧基乙烷溶液(548. 4g，含 量43. 5%；0. 59mol)中。在攪拌下向溶液中加入濃鹽酸(95mL，1. 06mol)，將溶液用1，2_二 甲氧基乙烷(54mL)洗滌。將混合物在50°C加熱4小時，然後將反應溶液冷卻至25°C。然 後，向析出的結晶的懸浮液中在30分鐘內滴加叔丁基甲基醚(715mL)。將懸浮液在相同的 溫度下攪拌1小時。將懸浮液在15°C攪拌10小時。濾出結晶並用叔丁基甲基醚/1,2-二 甲氧基乙烷混合溶液(715mL)洗滌。將得到的溼結晶在減壓下於45°C乾燥得到白色結晶狀
30標題化合物(184. Og)。收率91. 8%。16) (41935)-4-(3,4,5_三氟苯基)六氫吡啶並「2,1-cl「1,41 噁嗪 _6 (IH)-酮的 合成[式4幻 )分子內縮合反應將乙酸異丙酯(1800mL)和乙腈(855mL)在氮氣流下加入到4_[ (3S，5R) _5_ (3， 4，5-三氟苯基)嗎啉-3-基]丁酸單鹽酸鹽(180g，0.53mol)中。將形成的懸浮液冷卻 至約16°C，在攪拌下向懸浮液中滴加三乙胺(184.4mL，1.33mol)，將其用乙腈(22. 5mL)洗 滌。在17°C下向反應溶液中滴加氯甲酸異丁酯(82.5mL，0.64mol)並將反應溶液用乙腈 (22. 5mL)洗滌。將反應溶液在相同的溫度下攪拌1小時。然後，加入水(ISOOmL)並將有 機層進行萃取。然後，將有機層依次用IN鹽酸水溶液(900mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(900g) 和水(900mL)洗滌。減壓蒸除溶劑，與乙酸異丙酯在減壓下共沸濃縮，將殘餘物用乙酸異丙 酯(400mL)稀釋得到標題化合物粗品的乙酸異丙酯溶液(872. lg，含量15. 8% )。收率 91. 2%。ii)晶種的製備將以上i)中獲得的粗產物(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c] [1,4]噁嗪_6 (IH)-酮的乙酸異丙酯溶液(6.8g，含量15.8%;3.75mmol)減壓濃縮。將殘 餘物溶於乙酸叔丁基酯(4mL)。將混合物在攪拌下升溫至40°C，然後冷卻至內溫為0°C以 析出結晶。在約20分鐘內向懸浮液中滴加正庚烷(20mL)。將懸浮液在相同的溫度下攪拌 30分鐘後，濾出析出的結晶並用正庚烷(5mL)洗滌。將溼結晶在減壓下於45°C乾燥得到標 題化合物的結晶(884. 3mg)。將該結晶再次在40°C下用乙酸叔丁基酯(3. 5mL)溶解，然後 將混合物在1小時內逐漸冷卻至10°C以析出結晶，並在將外溫設定在5°C後繼續攪拌11小 時。在20分鐘內滴加正庚烷(17mL)，然後將混合物在外溫設定在_5°C的條件下攪拌15分 鍾。濾出析出的結晶，用正庚烷(5mL)洗滌並在45°C下減壓乾燥得到白色結晶狀的標題化 合物的目標晶種(772. 4mg)。收率-J2. 1%0iii)結晶純化將以上i)中獲得的粗產物(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c][1,4]噁嗪_6 (IH)-酮的乙酸異丙酯溶液(863. 8g，含量15. 8%;0. 48mol)減壓濃縮。將殘 餘物溶於乙酸叔丁基酯(546mL)。將混合物在攪拌下升溫至43°C，然後冷卻至內溫為20°C， 加入ii)中製備的晶種(137mg)，將混合物以10°C /h的冷卻速率逐漸冷卻至內溫為2V。 從開始逐漸冷卻17小時後，在4. 5小時內滴加正庚烷(2730mL)。將混合物在相同的溫度 下攪拌1小時。然後，將混合物以10°C /h的冷卻速率逐漸冷卻至_13°C並在相同的溫度 下繼續攪拌16小時。濾出析出的結晶，用正庚烷洗滌並於45°C減壓乾燥得到標題化合物 (120. 8g)。收率88. 5%。光學純度99. 7% ee。工業實用性本發明提供了製備4_(取代的苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮的方 法，該化合物可作為中間體用於生產作為Αβ生產抑制劑的二環肉桂醯胺化合物。此外，本 發明還提供了用於該製備方法的新化合物。
權利要求
製備4 (取代的苯基)六氫吡啶並[2，1 c][1，4]噁嗪 6 酮或其鹽的方法，包括將下式(II a)所示的化合物或其鹽進行分子內縮合反應[式1]其中Ra、Rb和Rc彼此獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、氨基、硝基、C1 6烷基或C1 6烷氧基，從而生成下式(I a)所示的化合物或其鹽[式2]其中Ra、Rb和Rc如上所定義。FPA00001162775600011.tif,FPA00001162775600012.tif
2.權利要求1所述的製備方法，其中Ra、Rb和R。彼此獨立地是氫原子或滷原子。
3.製備4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l-c][1,4]噁嗪_6_酮或其鹽的方法，包 括將下式(II)所示的化合物或其鹽進行分子內縮合反應[式3] 從而生成下式(I)所示的化合物或其鹽 [式4]
4.製備(45，9池)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其鹽 的方法，包括將下式(n-b)所示的化合物或其鹽進行分子內縮合反應 [式5] (H-b)從而生成下式(i-b)所示的化合物或其鹽 [式6] (I-b)
5.製備(4札9沾)-4-(3，4，5-三氟苯基)六氫吡啶並[2，l_c][l，4]噁嗪_6_酮或其鹽 的方法，包括將式(II-c)所示的化合物或其鹽進行分子內縮合反應 [式7] 從而生成下式(Ι-c)所示的化合物或其鹽 [式8] (I-c)
6.下式(ΙΙ-a)所示的化合物或其鹽 [式9]. 其中Ra、Rb和Re彼此獨立地表示氫原子、滷原子、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基或C1-6烷
7.下式(II)所示的化合物或其鹽 [式 10]
8.下式(ΙΙ-b)所示的化合物或其鹽 [式 11]4
9.下式(II-c)所示的化合物或其鹽 [式 12]
全文摘要
式(I)所示的4-(取代的苯基)六氫吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮或其鹽可作為中間體用於生產作為Aβ生產抑制劑的二環肉桂醯胺化合物。4-(取代的苯基)六氫吡啶並[2，1-c][1，4]噁嗪-6-酮或其鹽可以以工業上有利的方式通過將式(II)所示的化合物或其鹽進行分子內縮合反應來製備。
文檔編號C07D265/30GK101910183SQ200880122701
公開日2010年12月8日 申請日期2008年12月25日 優先權日2007年12月26日
發明者吉川誠二, 土井江梨子, 新明大輔, 星野偉久, 松田將明, 栢野明生, 永井光雄, 磯村峰孝, 若杉和紀, 西川佳宏, 金子敏彥, 鐮田厚 申請人:衛材R&D管理有限公司