純化氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚(七氟烷)的方法

2023-05-24 01:39:26

專利名稱：純化氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚(七氟烷)的方法
技術領域：
本發明總體上涉及用作吸入麻醉藥的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚(七氟 烷)的生產和純化。
背景技術：
對於七氟烷的生產已知存在幾種方法，尤其是利用甲醛(或甲醛等價物如多聚 甲醛或三噁烷)、氟化氫(HF)和1，1，1，3，3，3_六氟異丙醇(HFIP)的反應。美國專利 No. 4，250，334描述了一種方法，其中HFIP加入到化學計量過量的多聚甲醛和HF與足量硫 酸的混合物中以便螯合(sequester)反應中形成的大部分水。WO 97/25303描述了一種生 產七氟烷的方法，其中基本純的二(氟甲基)醚(BFME)能夠與HFIP和硫酸發生反應。美 國專利No. 6，469，219 C 219)描述了一種方法，其中HFIP和甲醛等價物能夠與過量的HF在 蒸餾或萃取條件下反應而生成七氟烷。在所有這些方法中，在產品混合物中可以殘留未反應的HFIPdP BFME、甲基六氟 異丙基醚(MHFIP)、含有HFIP和甲醛部分的聚醚、以及各種其它非所需物質。這些雜質必須 從粗七氟烷產品中去除而獲得藥用形式的物料。例如，藥用形式的七氟烷應該含有不到約 20ppm 的 HFIP。在粗七氟烷產品中的許多雜質能夠通過蒸餾去除。然而，HFIP很難從七氟烷中蒸 餾出，因為這兩種分子具有類似的沸點而可以形成共沸混合物。例如專利US 2004/0124076 已經報導了用水簡單衝洗粗七氟烷產品以去除HFIP是無效、耗時的且成本高昂。因此，歐洲專利申請EP 703450的實施例1描述了一種通過加熱硫酸、氫氟酸和多 聚甲醛的反應混合物而生產七氟烷的工藝方法。所得的粗產品用水萃取3次。作為對應的 美國專利申請的審查程序的結果(使得美國專利7，230，142得到授權)，該混合物後來表明 含有約4. 7%的HFIP。這個量對於臨床級別的七氟烷是不可接受的。WO 99/44978和相關的美國專利US 7，230，142描述了一種通過實施粗七氟烷的 含水鹼洗而從七氟烷中去除HFIP的工藝方法。該工藝方法需要小心控制按照所存在的 HFIP的量成比例使用的鹼的量，並小心控制溫度，以避免一些七氟烷轉化成七氟烷化合物 A(l，l，l，3，3-五氟異丙烯基氟甲基醚)，這是一種高度毒性的所不期望的副產物。需要採 用重複取樣和分析的長時間處理以確保適當去除HFIP而不會形成過量的七氟烷化合物A。 因此，這種方法具有缺點，其複雜且增加了生產工藝過程的成本。美國專利No. 7，230，142還描述了兩個比較例，其中HFIP和七氟烷的混合物採用 純水進行衝洗而試圖去除HFIP。在一個比較例中，通過用水衝洗而將與七氟烷構成的混合 物中初始含量為10%的HFIP降低至3. 4%的HFIP。在另一比較例中，在與七氟烷構成的混 合物中初始含量為0. 25%的HFIP，通過用水衝洗根本沒有降低。WO 02/50005和相關專利US 2004/0124076描述了一種方法，其用於通過將七氟 烷和HFIP的粗組合物與改性劑接觸而改變醚和/或醇的蒸汽壓來純化粗七氟烷產品混合 物。隨後，醚和醇可以通過蒸餾分離。改性劑典型地是含有能夠與HFIP鍵合或至少向HFIP提供電子的基團(如氨基)的化合物。這種改性劑的使用增加了生產工藝方法的成本和復 雜性，因為，改性劑必須從(i)七氟烷和(ii)再循環回到反應相中的未反應HFIP中完全去 除。改性劑隨後必須再循環利用或分離處置。當使用胺或硫醇用作改性劑時，氣味問題也 是要考慮的。Middleton 禾口 Lindsey 在 Journal of the American ChemicalSociety，1964，86 : 4948-4952中描述了氟化仲醇如六氟異丙醇的共沸物，其中正常沸點高於這種醇的沸點。對 破壞(break)這些共沸物的方法也進行了描述，但是未描述這些共沸物的應用。Halocarbon Products Corporation 的國際 PCT 申請 US2006/030046 描述了一種 用於純化含有不可接受的高水平HFIP的粗七氟烷產品的工藝方法。在這個方法中，粗七氟 烷產品與足量水混合而形成多相混合物，多相混合物進行分餾，並從分餾的多相混合物中 去除基本純的七氟烷。這種方法的缺點是蒸餾會增加工藝方法的成本和複雜性。七氟烷合成的其它推薦方法，如描述於美國專利No. 6，100, 434中的方法，通過採 用更複雜的合成方法避免了七氟烷/六氟異丙醇分離的這個困難。用於有效分離七氟烷和HFIP的簡單方法是仍然需要的。令人驚訝的是，本發明人 已經找到了一種用於純化粗七氟烷而獲得純化的七氟烷的簡單廉價且方便的工藝方法。

發明內容
本發明是一種用於從粗七氟烷中獲得純化的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚 (七氟烷)的方法。在該方法中，粗七氟烷與足以形成多相混合物的量的水混合。多相混合 物既有水相又有七氟烷相。水相和七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至 少一部分HFIP從七氟烷相中萃取至水相中的時間。隨後，無需分餾可將多相混合物的多個 相分離。如果必要，這些步驟可以重複，直至分離出僅含有可接受量HFIP的純化的七氟烷。 HFIP從粗七氟烷中去除而無需將粗七氟烷與含水鹼溶液接觸。在一個實施方式中，粗七氟烷包含七氟烷、超過200ppm的1，1，1，3，3，3_六氟 異丙醇(HFIP)和可選的氟化氫(HF)。在該實施方式中分離出的純化的七氟烷包含不超 過200ppm，優選不超過約150ppm的HFIP，更優選不超過約lOOppm，甚至更優選不超過約 20ppm，而最優選不超過約IOppm HFIP。在另一實施方式中，粗七氟烷包含七氟烷、超過IOOppm的1，1，1，3，3，3_六氟異 丙醇(HFIP)和可選的氟化氫(HF)。在該實施方式中分離出的純化的七氟烷包含不超過 IOOppm的HFIP，優選不超過約20ppm，而更優選不超過約IOppm的HFIP。本發明的粗七氟烷可以是粗七氟烷產品的一部分。粗七氟烷產品通過將HFIP、甲 醛和氟化氫(HF)進行反應來生產。優選該粗七氟烷產品通過將HFIP、甲醛和化學計量過量 的HF進行反應來生產。本發明的工藝方法可以進一步包括在將粗七氟烷與水混合之前降低粗七氟烷中 的HF的量。本發明的工藝方法可以按照連續方式進行實施。在本發明的另一實施方式中，純化的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚(七氟 烷)可以通過將HFIP、甲醛和HF反應而生產粗七氟烷並隨後降低粗七氟烷中的HF的量而 獲得。接著粗七氟烷與足以形成包括水相和七氟烷相的多相混合物的量的水混合。水相和七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至少一部分HFIP從七氟烷相中萃取 至水相中的時間。無需分餾可分離該多相混合物的多個相。將粗七氟烷與足以形成包括水相和七氟烷相的多相混合物的量的水混合；將水相 和七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至少一部分HFIP從七氟烷相中萃 取至水相中的時間；以及無需分餾而分離該多相混合物的多個相的這些步驟，如果必要，可 以進行重複。隨後分離出含有可接受量的HFIP的純化的七氟烷。可實現從粗七氟烷中去 除HFIP，而無需將粗七氟烷與含水鹼溶液接觸。在本發明的這個實施方式中，在純化的七氟烷中可接受量的HFIP為不超過 200ppm，優選不超過約150ppm HFIP，更優選不超過約lOOppm，甚至更優選不超過約20ppm， 而最優選不超過約IOppm的HFIP。優選在該反應的過程中，通過將HFIP、甲醛和化學計量過量的HF進行反應而生產 出粗七氟烷。本發明的這個實施方式可以按照連續方式實施。
具體實施例方式本發明涉及粗七氟烷的純化。在一個實施方式中，粗七氟烷是指含有超過200ppm 1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(HFIP)的氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚。粗七氟烷產品是 指用於製備粗七氟烷的反應的產物。例如，粗七氟烷產品是指含有粗七氟烷、反應的任何副 產物和未反應起始物料的產物混合物。粗七氟烷含有任何來源的HFIP。例如，未反應的HFIP典型地存在於粗七氟烷產品 中。粗七氟烷產品中未反應的HFIP的量取決於用於生產七氟烷的具體反應，以及實施反應 所採用的條件。例如，在粗七氟烷或粗七氟烷產品中可以存在超過lOOppm，超過200ppm超 過l，000ppm，超過1%，或超過5%的HFIP。生產粗七氟烷產品的反應可以是得到七氟烷的任何反應。在一個實施方式中，粗 七氟烷產品通過HFIP、甲醛和氟化氫(HF)進行反應而生產。優選七氟烷通過HFIP、甲醛和 化學計量過量的HF進行反應而生產。這個工藝方法描述於美國專利No. 6，469，219 (『219) 中。本文中所使用的術語「甲醛」不僅是指甲醛本身，而且還指甲醛的任何等價物，例如，甲 醛多聚物如三噁烷和多聚甲醛。例如，粗七氟烷產品可以包含來自未反應試劑的HF、副產 物、或由粗七氟烷產品蒸餾的共沸物。在優選的工藝方法中，在首先將粗七氟烷與水混合之前，降低粗七氟烷產品中的 HF的量。可以根據已知的工藝步驟如描述於『219專利中的那些，例如，在實施例4 6中 的描述，來降低HF的量而獲得第二粗七氟烷產品。『219專利的實施例4、5和6結合於本文 中作為參考。粗七氟烷和粗七氟烷產品可以含有或不含有溶劑。一些合適的溶劑包括美國專利 No. 6,469,219中公開的溶劑，例如，含氯氟烴、含氯烴、全氟烴、全氟醚和烴。具體溶劑的一 些實例包括1，2，3_三氯丙烷、異辛烷和全氟甲基十氫萘。溶劑也可以是混合物，如以上提 及的溶劑的超過一種的混合物，以及Krytox (DuPont)。優選的溶劑是HC-0. 8油，這是四氯 六氟丁烷的一種混合物，可以從Halocarbon Products Corporation商購獲得。在美國專 利No. 6，469，219中公開的這些和其它溶劑結合於本文中作為參考。粗七氟烷典型地主要含有七氟烷，沒有其它溶劑。純化的七氟烷是指經過本發明的工藝過程處理的粗七氟烷。在純化的七氟烷中 HFIP的量已被降低至可接受的水平。在獲得純化的七氟烷的純化工藝過程的中間階段的產 物，如果它們含有超過可接受量的HFIP，則稱之為粗七氟烷。在一個實施方式中，粗七氟烷含有超過200ppm的HFIP，而作為本發明的結果分離 的純化的七氟烷中可接受量的HFIP為不超過200ppm，優選不超過約150ppm，更優選不超過 約lOOppm，甚至更優選不超過約20ppm，而最優選不超過約lOppm。在另一實施方式中，粗 七氟烷含有超過IOOppm的HFIP，而作為本發明的結果分離的純化的七氟烷中可接受量的 HFIP為不超過lOOppm，優選不超過約20ppm，而更優選不超過約lOppm。在又一實施方式中， 粗七氟烷含有超過20ppm的HFIP，而作為本發明的結果分離的純化的七氟烷中可接受量的 HFIP為不超過20ppm，優選不超過約lOppm。在另一實施方式中，粗七氟烷含有超過IOppm 的HFIP，而作為本發明的結果分離的純化的七氟烷中可接受量的HFIP為不超過lOppm。本發明的工藝方法提供了待與水接觸的粗七氟烷。與粗七氟烷混合的水是任何來 源的水，並且是非鹼性的。優選該水具有的PH值為約7或更低。合適來源的水包括大多數 工業的和生活供給水。這種水可以直接來自水龍頭而使用。自來水(tap water)可以可選 地進一步純化，如通過蒸餾、反向滲透、或流經過離子交換柱，但是這通常是沒有必要的。向粗七氟烷中加入足量的水而形成含有至少七氟烷相和水相的多相混合物。加入 的水的量能夠憑經驗確定，但是這個量一方面受限於基本上將所有的HFIP從七氟烷中去 除的必要性，而同時另一方面受限於將由於在水中的可溶性而造成的產品損失量最小化。 在本發明優選的實施方式中，每一萃取步驟中水與粗七氟烷的比率wt/wt.低至1 500，優 選1 400，而更優選1 300。水與粗七氟烷的比率可以高至200 1，優選150 1，而 更優選100 1。合適的水量範圍可以通過將任何最小量與任何最大量混合而獲得。將水相和七氟烷相進行相互接觸的步驟通過本領域已知的方法和設備進行實 施。設備設計應該進行選擇以便確保這些相有效地實現緊密接觸。例如，無攪拌的重力柱 (gravity column)優選採用「填充」或阻隔而促進湍流來混合這兩相。在間歇式工藝方法中，多相混合物可以手動振蕩；或攪拌、混合或機械攪拌。在連 續工藝方法中，七氟烷相和水相的接觸可以採用本領域眾所周知的連續萃取方法和設備完 成。這種設備，例如，包括混合器-沉降器、無攪拌重力柱、有攪拌的重力柱以及離心器件。 連續接觸的效率可以通過採用逆流流體而提高，這在本領域也是已知的。這些相在一定條件下在合適的容器中接觸，並持續一段適合於將在七氟烷層中剩 餘的至少絕大部分HFIP萃取至水層中的時間。這些相在任何方便的壓力和溫度下接觸。例 如，這些相可以在約1 約60°C之間的溫度下接觸。在室溫下(例如，約10°C 約30°C，優 選約15°C 約25°C )和大氣壓下實施這些相的接觸是最方便的。隨後，通過本領域內除分餾之外的任何已知方法來分離多相混合物的多個相。分 離的方法和實施分離所需的時間，可以根據例如所採用的接觸方法、所使用的容器類型、相 的數目等進行變化。例如，在包含填料(packing)的重力柱中，填料的類型可以改變相分離 所需的時間；然而，在分液漏鬥中，能夠在視覺上觀察到相分離以及分離的層。在大多數情 況下，在相分離之後將水相丟棄。當以間歇式的方式來實施HFIP的去除時，本發明的純化步驟，例如，包括(a)將粗七氟烷與水混合而形成多相混合物，(b)將水相和七氟烷相相互接觸，以及(C)不使用分餾 而分離多相混合物的多個相，如果必要，反覆進行本發明的純化步驟，直至七氟烷相中HFIP 水平降低至不超過可接受的量，例如，200ppm，優選降低至不超過約150ppm，更優選降低至 不超過約lOOppm，甚至更優選降低至不超過約20ppm，而最優選降低至不超過約IOppmJS 情況而定。如果在首次衝洗之後未完成純化，就重複純化步驟足夠的次數而獲得所需的 HFIP降低。例如，重複的次數最低可以為2，典型地約4，而更典型地為約6。重複的最大次 數為約30，典型地約25，而更典型地約20。在一個實施方式中，重複的次數為約10 約15。接觸時間主要通過方便性和去除HFIP的效率來確定。任何導致顯著量的HFIP去 除的接觸時間都是合適的。在間歇式工藝方法中，例如，這些相可以相互接觸持續約5min 至約2h，而優選約15min至約lh。當以連續方式來實施HFIP去除時，含HFIP的水相被連續去除，而用新鮮水代替。 因此，沒有必要重複這些步驟。例如，在連續工藝方法中的接觸時間可以短至約k，約10s， 約30s，或約60s。接觸時間一般不會超過約Mh，而更典型地不超過約IOh或不超過約2h。在本發明一個附加的優選實施方式中，用於獲得純化的七氟烷的工藝方法包括生 產粗七氟烷，並且在進一步純化之前降低粗七氟烷中所含HF的量。生產粗七氟烷的優選方 法如上描述並描述於美國專利No. 6，469，219( 『219)中。在『219專利中七氟烷合成的描 述結合於本文中作為參考。本發明可以通過參照以下實施例而更好地理解。以下實施例舉例說明本發明而非 意在以任何方式限制本發明或其範圍。實施例1 預先由HFIP、HF和甲醛(三噁烷)通過描述於美國專利No. 6，469，219中的反應 蒸餾工藝方法製備粗七氟烷，冷卻直至形成兩層。分離出主要含有七氟烷的有機層。然後， 該粗七氟烷產品用水在室溫和大氣壓下衝洗8次。在最後衝洗後，七氟烷層含有不到IOppm 的 HFIP。實施例2 預先由HFIP、HF和甲醛(三噁烷)通過描述於美國專利No. 6，469，219中的反應 蒸餾工藝方法製備粗七氟烷，冷卻直至形成兩層。分離出主要含有七氟烷的有機層。然後， 該粗七氟烷產品在室溫和大氣壓下用50wt%的水衝洗4次，每次約30min。在最後衝洗後， 七氟烷層含有不到IOppm的HFIP。實施例3 在連續衝洗工藝方法中，預先由HFIP、HF和甲醛等價物通過描述於美國專利 No. 6，469，219中的反應蒸餾工藝方法製備七氟烷，冷卻直至形成兩層。分離出主要含有七 氟烷的有機層，並在重力條件下沿直徑1英寸X5英尺高的柱子流下。柱子用塑料填充物 填充而促進產生湍流。同時，水逆流向上通過柱子。粗七氟烷的流速為0. ^g/hr，而水的流 速為1. Okg/hr。留在管底的純化的七氟烷含有不到IOppm的HFIP。儘管已經描述了目前被認為是本發明的優選實施方式，本領域內技術人員將會意 識到，在不偏離本發明的精神的條件下可以作出變化和修改，並意在要求保護所有這些變 化和修改，這都落入到本發明的實際範圍內。
權利要求
1.一種用於由包含七氟烷、超過200 111的1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(冊1 )的粗七氟 烷獲得純化的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚(七氟烷)的方法，所述方法包括a)將所述粗七氟烷與足以形成包括水相和七氟烷相的多相混合物的量的水混合；b)將所述水相和所述七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至少一部分 HFIP從所述七氟烷相中萃取至所述水相中的時間；c)無需分餾而分離所述多相混合物的多個相；d)如果必要，重複步驟a)至c)；以及e)分離含有不超過200ppmHFIP的純化的七氟烷；其中所述HFIP從所述粗七氟烷中去除而無需將所述粗七氟烷與含水鹼溶液接觸。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約IOOppm的HFIP。
3.根據權利要求1所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約20ppm的HFIP。
4.根據權利要求1所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約IOppm的HFIP。
5.根據權利要求1所述的方法，其中所述粗七氟烷是粗七氟烷產品的一部分。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述粗七氟烷產品通過將HFIP、甲醛和氟化氫 (HF)進行反應而生產。
7.根據權利要求6所述的方法，其中所述粗七氟烷產品通過將HFIP、甲醛和化學計量 過量的HF進行反應而生產。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述粗七氟烷進一步包含氟化氫(HF)，而所述方 法進一步包括在步驟a)之前降低所述粗七氟烷中的HF的量。
9.根據權利要求1所述的方法，其可以按照連續方式實施。
10.一種用於獲得純化的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚(七氟烷)的方法，所述 方法包括i)通過將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(HFIP)、甲醛和氟化氫(HF)反應而生產粗七氟烷； )降低所述粗七氟烷中的HF的量；iii)將所述粗七氟烷與足以形成包括水相和七氟烷相的多相混合物的量的水混合；iv)將所述水相和所述七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至少一部分HFIP從所述七氟烷相中萃取至所述水相中的時間； ν)無需分餾而分離所述多相混合物的多個相；vi)如果必要，重複步驟iii)至ν)；以及vii)分離含有不超過200ppmHFIP的純化的七氟烷；其中，所述HFIP從所述粗七氟烷中去除而無需將所述粗七氟烷與含水鹼溶液接觸。
11.根據權利要求10所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約IOOppm的 HFIP。
12.根據權利要求10所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約20ppm的 HFIP。
13.根據權利要求10所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約IOppm的 HFIP。
14.根據權利要求10所述的方法，其中所述粗七氟烷通過將HFIP、甲醛和化學計量過量的HF進行反應而生產。
15.根據權利要求10所述的方法，其按照連續方式進行實施。
16.一種用於從含有七氟烷、超過IOOppm的1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(HFIP)的粗七 氟烷中獲得純化的氟甲基1，1，1，3，3，3_六氟異丙基醚(七氟烷)的方法，所述方法包括a)將所述粗七氟烷與足以形成包括水相和七氟烷相的多相混合物的量的水混合；b)將所述水相和所述七氟烷相在一定條件下相互接觸，並持續一段足以將至少一部分 HFIP從所述七氟烷相中萃取至所述水相中的時間；c)無需分餾而分離所述多相混合物的多個相；d)如果必要，重複步驟a)至c)；以及e)分離含有不超過IOOppmHFIP的純化的七氟烷；其中，所述HFIP從所述粗七氟烷中去除而無需將所述粗七氟烷與含水鹼溶液接觸。
17.根據權利要求16所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約20ppm的 HFIP。
18.根據權利要求16所述的方法，其中所述純化的七氟烷包含不超過約IOppm的 HFIP。
19.根據權利要求16所述的方法，其中所述粗七氟烷是粗七氟烷產品的一部分。
20.根據權利要求19所述的方法，其中所述粗七氟烷產品通過將HFIP、甲醛和氟化氫 (HF)進行反應而生產。
21.根據權利要求20所述的方法，其中所述粗七氟烷產品通過將HFIP、甲醛和化學計 量過量的HF進行反應而生產。
22.根據權利要求16所述的方法，其中所述粗七氟烷進一步包含氟化氫(HF)，而所述 方法進一步包括在步驟a)之前降低所述粗七氟烷中的HF的量。
23.根據權利要求16所述的方法，其按照連續方式進行實施。
全文摘要
一種用於純化粗氟甲基1，1，1，3，3，3-六氟異丙基醚(七氟烷)的方法。該粗七氟烷在一定條件下反覆用水衝洗，並持續一段足以將1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(HFIP)的水平降低至不超過200ppm或不超過100ppm的時間。
文檔編號C07C41/38GK102066300SQ200880122662
公開日2011年5月18日 申請日期2008年12月22日 優先權日2007年12月27日
發明者喬爾·斯溫森, 保羅·馬澤爾, 巴裡·瓊斯 申請人:碳滷化合物產品公司