一種枸櫞酸託法替布晶型化合物及其製備方法與流程
2023-05-24 04:11:46
本發明屬於醫藥
技術領域：
，涉及一種枸櫞酸託法替布晶型化合物及其製備方法。
背景技術：
：美國食品藥品管理局2012年11月批准了輝瑞的xeljanz(tofacitinib，枸櫞酸託法替布)，用於對氨甲喋呤治療反應不足或不耐受的中度至重度活動性類風溼性關節炎(ra)成人患者的治療。ra是一種自身免疫疾病，是由於免疫系統錯誤地攻擊，導致關節及周圍組織產生炎症。據cdc統計，在美國約有150萬人受ra困擾。枸櫞酸託法替尼上市後將與雅培的重磅藥物阿達木單抗(humira)形成競爭,該藥被業內人士預測為潛在的重磅藥物。檸檬酸託法替布，化學名稱為：3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯並[2,3-d]嘧啶-4-基)-氨基]-哌啶-1-基]-3-氧代-丙腈檸檬酸鹽，分子式：c16h20n6o·c6h8o7；分子量：504.5；本品在二甲基乙醯胺中易溶，在水中微溶，在乙醇中極微溶。本品為白色至白色粉末，pka值為5.1，其在0.1n的鹽酸溶液、ph4.5、ph7.4、ph9.0的水溶液中溶解度分別大於10mg/ml、2.4mg/ml、3.5mg/ml和2.3mg/ml。其在乙醇、甲醇、乙腈、丙酮中的溶解度分別為0.6mg/ml、1.6mg/ml、0.07mg/ml和0.3mg/ml。熔程為193.8～195.3℃。結構如式(i)所示：pct申請wo2003048162公開了檸檬酸託法替布一種新晶型及其製備方法，但根據其方法製備得到的晶體顆粒粒徑較大，並且在放置一段時間後其顏色會變深，因此，wo2003048162公開的晶體顆粒不穩定，不能滿足製劑中對活性成分的要求。所述枸櫞酸託法替布成品的x衍射粉末衍射圖中的特徵峰在2θ＝5.76，14.82，16.02，17.43，18.72，20.16，20.48，21.10，21.99，27.00±0.1°。專利201480054229.1提供了中值粒徑小於約40μm的託法替布檸檬酸鹽的晶體顆粒，具有良好的流動性，可壓縮性和可成形性，適於在製劑製備過程中直接壓片，因而可避免制粒步驟。還提供的包含中值粒徑小於約40μm的託法替布檸檬酸鹽的晶體顆粒的藥物組合物，在體外可具有良好的溶出速率，在不同的溶出介質中，在5分鐘內的平均溶出量可達75％以上，在30分鐘內的平均溶出量可達90％以上。因此，在本發明提供的藥物組合物可具有更好的溶出和溶解性能。一個原料藥的不同多晶型可以有不同的化學和物理特性，包括熔點、化學反應性、表觀溶解度、溶解速率、光學和機械性質、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和製劑的處理和/或生產，並且會影響製劑的穩定性、溶解度和生物利用度。當化合物存在多晶型時，由於特定多晶型物具有特異性的熱力學性質和穩定性，因此在製備的過程中，了解在各個劑型中應用的化合物的晶型是重要的，以保證生產過程應用相同形態的藥物活性化合物。因此，保持藥物活性化合物是單一的晶型或是一些晶型的已知混合物是必要的。技術實現要素：本發明的首要發明目的在於提出了一種枸櫞酸託法替布晶型化合物及其製備方法。為了實現本發明的目的，採用的技術方案為：本發明提供一種枸櫞酸託法替布晶型化合物，該化合物以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在2.42°、3.25°、4.23°、5.04°、6.12°、7.08°、8.02°、9.72°、10.63°、12.90°、14.35°、15.71°、17.82°、18.34°、19.24°、22.46°、24.56°、26.62°、30.75°和32.45°處顯示有特徵衍射峰。本發明提供的枸櫞酸託法替布晶型化合物使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發明還提供了一種枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備方法，具體步驟為：a)將枸櫞酸託法替布粗品溶於混合溶劑a，溶液攪拌加熱後使枸櫞酸託法替布粗品全部溶解，至溶液澄清，趁熱過濾；b)將上述得到的溶液降溫，當降至20～30℃時向溶液中按1.0～2.0ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b至出晶，析出晶體，繼續降溫至-5℃～0℃，保溫攪拌養晶至析晶完全；c)抽濾，收集晶體，少量乙醇洗滌，真空乾燥，得到枸櫞酸託法替布結晶。優選地，步驟a)中，所述混合溶劑a為水和甲醇的混合溶劑，水和甲醇的體積比為2～3:1；枸櫞酸託法替布和混合溶劑a的質量體積比為1:10～20。優選地，步驟b)中，所述的混合溶劑b為乙醇和丙酮的混合溶劑，乙醇和丙酮的體積比為1:3～5；混合溶劑a與混合溶劑b的體積比為1:2～5。更優選地，步驟b)中，降溫幅度為每10分鐘1℃～2℃，養晶溫度為-5℃～0℃，養晶時間為4～12h。本發明還提供了一種含有本發明枸櫞酸託法替布晶型化合物的藥物組合物，該藥物組合物為含有枸櫞酸託法替布晶體的片劑。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對於特定的晶型往往是特徵性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產生的優勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型並非是特徵性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發明所提供的枸櫞酸託法替布結晶其x-射線粉末衍射圖譜與現有技術具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現有技術不同的新晶型。下面通過對本發明提供的枸櫞酸託法替布晶型化合物進行研究來解釋和說明本發明技術方案：1、晶型檢測取本發明製備得到的枸櫞酸託法替布結晶，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在2.42°、3.25°、4.23°、5.04°、6.12°、7.08°、8.02°、9.72°、10.63°、12.90°、14.35°、15.71°、17.82°、18.34°、19.24°、22.46°、24.56°、26.62°、30.75°和32.45°處顯示有特徵峰。2、差熱分析及熱重分析對本發明製備的枸櫞酸託法替布晶體進行差熱和熱重分析，結果如附圖2所示；結果表明，本品在200℃前沒有吸收峰，說明樣品中無結晶水或結晶溶劑；本品在222℃處有吸熱峰。本品經熔點測定：221～223℃，從側面證明了其為一種不同的晶型。3、水分分析採用卡式水分測定儀測定，本發明的枸櫞酸託法替布結晶的含水量為0.07％。4、純度檢測經hplc純度檢測，本發明製備得到的枸櫞酸託法替布結晶的純度可達到99.7～99.9％。與現有技術相比，本發明具有如下優點：(1)本發明所提供的枸櫞酸託法替布晶型化合物是一種不同於現有技術的新晶型；(2)本發明所提供的枸櫞酸託法替布晶型化合物溶解性性得到了改善，穩定性、流動性好，很好地改善了枸櫞酸託法替布在水中的溶解度，提高了生物利用度，有助於藥物給藥途徑的選擇設計和藥物製劑工藝參數的確定，從而提高藥品生產質量；(3)本發明所提供的枸櫞酸託法替布晶型化合物製備方法簡單易操作，反應條件溫和，適合大規模生產。附圖說明圖1為本發明實施例1製備的枸櫞酸託法替布晶型化合物的x-射線粉末衍射圖譜。圖2本發明實施例1製備的枸櫞酸託法替布晶型化合物的tg-dsc圖譜。具體實施例以下用實施例對本發明的技術方案進行詳細說明，將有助於對本發明的技術方案的優點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發明的保護範圍，本發明的保護範圍由權利要求來決定。實施例1：枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備取枸櫞酸託法替布100g於反應瓶中，加入1000ml水和乙醇的混合溶液(水和乙醇的體積比為3:1)，加熱至70℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至20℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，向溶液中按1.0ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b(乙醇和丙酮的體積比為1:3)2000ml至出晶，繼續降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌3h，養晶4h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥6h，得90.6g白色固體。實施例2：枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備取枸櫞酸託法替布100g於反應瓶中，加入1500ml水和乙醇的混合溶液(水和乙醇的體積比為2:1)，加熱至60℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至25℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，向溶液中按1.5ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b(乙醇和丙酮的體積比為1:5)3000ml至出晶，繼續降溫至-10℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，攪拌2h，養晶8h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥4h，得89.4g白色固體。所製得晶體的使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例3：枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備取枸櫞酸託法替布150g於反應瓶中，加入1500ml水和乙醇的混合溶液(水和乙醇的體積比為2:1)，加熱至65℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b(乙醇和丙酮的體積比為1:5)3000ml至出晶，繼續降溫至0℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h，養晶6h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥5h，得138g白色固體。所製得的枸櫞酸託法替布晶體使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例4：枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備取枸櫞酸託法替布80g於反應瓶中，加入800ml水和乙醇的混合溶液(水和乙醇的體積比為3:1)，加熱至65℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b(乙醇和丙酮的體積比為1:4)4000ml至出晶，繼續降溫至-5℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，攪拌2h，養晶10h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥5h，得74.6g白色固體。所製得的枸櫞酸託法替布晶體使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例5：枸櫞酸託法替布晶型化合物的製備取枸櫞酸託法替布80g於反應瓶中，加入1600ml水和乙醇的混合溶液(水和乙醇的體積比為2:1)，加熱至70℃，攪拌溶清，趁熱過濾；邊攪拌，邊降溫至30℃(降溫幅度為每10分鐘1℃)，向溶液中按2ml/min的流速加入預冷的混合溶劑b(乙醇和丙酮的體積比為1:5)3200ml至出晶，繼續降溫至0℃(降溫幅度為每10分鐘2℃)，攪拌2h，養晶12h。真空抽濾，濾餅於50℃真空乾燥5h，得73.5g白色固體。所製得的枸櫞酸託法替布晶體使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。下面通過實驗例進一步說明本發明：實驗例1：流動性實驗本實驗例採用固定漏鬥法測定各實施例樣品的休止角，從而評價本發明提供的枸櫞酸託法替布結晶的流動性。具體方法如下：將漏鬥置於坐標紙上的適宜高度，取實施例1-5批製備的樣品，從固定的漏鬥中自由留下，直到形成的圓錐體頂部與漏鬥口接觸，測算物料堆積層的斜邊與水平線的夾角度數(休止角θ)。實驗結果如表1所示。表1：流動性實驗結果樣品12345平均值θ(°)33.434.333.634.633.733.9從表1的實驗結果分析，本發明實施例1-5製備得到的枸櫞酸託法替布結晶的流動性很好，有利於提高分裝的準確性，並且與其他成分混合時易於混合均勻。實驗例2：溶解度測定試驗品：本發明實施例1-5所製備的樣品；對照品1是市售枸櫞酸託法替布原料藥；對照品2是參照專利cn201210349476.7實施例2製備的枸櫞酸託法替布晶型；對照品3是參照專利cn201410003888.4實施例2製備的枸櫞酸託法替布晶型；參照中國藥典2015年版二部凡例測定其溶解性，方法：取本品適量，分別加入水，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內的溶解情況，即得，結果見表2。表2本發明的晶型和對照品在水中溶解性試驗結果將上述實施例1-3溶解的水溶液樣品在25℃恆溫攪拌72小時，取樣5ml。樣品經0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續濾液20μl測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結果見表3：表3本發明晶型與現有技術晶型在水中的溶解度對比從表2-3可以看出，25℃下，本發明枸櫞酸託法替布晶體化合物的在水中的溶解度與現有技術相比，有顯著提高。實驗例3：穩定性試驗本實驗例通過加速試驗和長期試驗，考察本發明提供的枸櫞酸託法替布結晶的穩定性。1、加速試驗取實施例1-3製備的樣品，於溫度40±2℃、相對溼度75±5％的條件下放置6個月，分別於0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表4。表4：加速試驗結果(溫度40±2℃，相對溼度75±5％)從表4看出，本發明枸櫞酸託法替布結晶在溫度40±2℃、相對溼度75±5％的條件下放置6個月，有關物質含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，說明本品穩定性好。2、長期試驗取實施例1-3製備的樣品，於溫度25±2℃、相對溼度60±5％的條件下放置6個月，分別於0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關物質、含量，結果見表5。表5：長期試驗結果(溫度25±2℃，相對溼度60±5％)從表5看出，本發明枸櫞酸託法替布結晶在溫度25±2℃、相對溼度60±5％的條件下放置24個月穩定，各指標均無明顯變化。當前第1頁12