一種泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物的製作方法

2023-05-23 09:47:11

專利名稱：一種泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及ー種泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物。
背景技術：
泮託拉唑鈉化學名稱5-ニ氟甲氧基-2_[(3，4-ニ甲氧基-2-卩比啶基)甲基]亞硫醯基-1H-苯駢咪唑鈉鹽，質子泵抑制藥，適用於十二指腸潰瘍、胃潰瘍急性胃黏膜病變，複合性胃潰瘍等急性上消化道出血。由於泮託拉唑鈉有亞磺醯基苯並咪唑的化學結構，其穩定性易受光線、氧化性和還原性成分及重金屬離子等多種因素的影響，含量、有關物質很不穩定，溶液容易變色，現有市售的泮託拉唑鈉製劑由一般的賦型劑等輔料組成，因此在臨床使用過程中有嚴格的要求，使用安全風險較高。為解決這ー問題現有技術一般從製劑技木， 多輔料的組合添加來解決這ー問題，往往エ藝要求極為嚴格複雜(如CN200510023469. 8公開了ー種泮託拉唑鈉凍乾粉針劑，按重量份數計，其組成包括泮託拉唑鈉I份，賦形劑0-0. 125份，弱酸強鹼鹽0. 075 一 0. 125份，依地酸ニ鈉0. 025 一 0. 0375份，無機鹼適量。本發明的處方簡單，克服了因輔料加入過多而帶來的副作用，患者使用更安全；同時配成的製劑具有更好的穩定性；CN201210350519. 3公開了ー種泮託拉唑鈉凍幹製劑，包括如下重量份的原料泮託拉唑鈉I份；甘露醇0. 5 1. 2份；依地酸ニ鈉0. 02 0.1份；亞硫酸氫鈉0. 03 0. 06份；氫氧化鈉0. 01 0. 02份；注射用水50份。本發明具有増加泮託拉唑鈉的穩定性，並抑制其降解，從而增加生物利用度和安全性的特點；CN200810088954. 7公開了ー種泮託拉唑鈉脂質體凍幹製劑，是由含有抗氧劑的由大豆卵磷脂和膽固醇所形成的脂質體包封泮託拉唑鈉形成的凍幹製劑。這種製劑可以用於靜脈給藥，有效地解決了質量穩定性的問題，同時毒副作用也相對減少，藥效作用也並未降低)。為解決這ー問題，現有技術一般從製劑技術解決這ー問題，往往エ藝要求嚴格複雜，限制了泮託拉唑鈉在製劑中的使用，也有從ー些研究試圖從晶體結構研究來解決這ー問題，但獲得的泮託拉唑鈉化合物支持的劑型較少，限制了泮託拉唑鈉的使用方式，而泮託拉唑鈉常用的藥物劑型有粉針齊U、片劑、膠囊劑，這幾種劑型針對不同類型的患者各有優勢；本發明人在長期大量研究過程中意外的獲得了一種晶體形式的泮託拉唑鈉實體化合物，該泮託拉唑鈉實體化合物含有一個結晶水，該化合物按照本發明的內容可以製備成多種劑型，並保持極高的穩定性，明顯優於市售品種，大大提高了泮託拉唑鈉使用的安全性、有效性。

發明內容
本發明提供一種穩定的的泮託拉唑鈉實體化合物、製備方法及其不同劑型的藥物組合物。本發明製備的泮託拉唑鈉實體化合物含有一個結晶水，本發明製備的泮託拉唑鈉化合物能和不同輔料製備成粉針劑、片劑、膠囊劑，在這些劑型中均能保持極高的質量穩定性。本發明提供的泮託拉唑鈉實體化合物結構式如下所示
權利要求
1.一種如式(I )所示的泮託拉唑鈉化合物，其特徵在於所述的泮託拉唑鈉化合物為晶體，採用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特徵峰在2 Θ為7. 2,9.1、11. O、11. 8、14. 7、 16. 1,18. 4,21. 0,23. 5,25. 2 顯示；
2.根據權利要求1所述的泮託拉唑鈉化合物，其特徵在於所述泮託拉唑鈉化合物的熔點為255 2580C ο
3.權利要求1或2所述泮託拉唑鈉化合物的製備方法，包括如下步驟(1)、將泮託拉唑和體積比為10:1的甲醇和三氯甲烷混合物按1:8的重量比混合攪拌 30分鐘，攪拌速度600 900轉/分，溫度保持在25 ± 2°C，得到混合物I ;(2)在混合物I中加入和泮託拉唑等摩爾的氫氧化鈉，繼續在25±2°C、600 900轉/ 分的攪拌速度攪拌反應4小時；然後25±2°C、400 500轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以 40-70ml/min的速度加入重量為甲醇和三氯甲烷混合物6倍的三氯甲燒，並降溫至8± 1°C， 保持6小時，過濾，將濾餅35±2°C乾燥至恆重得乾燥品；(3)將步驟(3)所得乾燥品和乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物按1:9的重量比混合攪拌I 小時，攪拌速度800 1000轉/分，溫度保持在35±2°C，得到混合物II ；乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物的體積比為10:1:3 ；(4)在35±2°C、800 1000轉/分的攪拌速度下，邊攪拌邊以40_70ml/min的速度往混合物II中加入重量為乙醇、乙醚和三氯甲烷混合物6倍的體積比為1:1的三氯甲烷和乙醚的混合物，並降溫至9±2°C，保持12小時，過濾，將濾餅35±5°C乾燥至恆重，即得本發明所述的泮託拉唑鈉化合物。
4.泮託拉唑鈉藥物組合物，其特徵在於含有權利要求1或2所述的泮託拉唑鈉化合物。
5.根據權利要求4所述的泮託拉唑鈉藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物為注射粉針劑、腸溶片劑或腸溶膠囊劑。
6.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物為注射粉針劑， 按重量分計，包括以下成分1重量份的泮託拉唑鈉化合物、1. 2 1. 5重量份的甘露醇和O.005 O. 01重量份的依地酸二鈉。
7.根據權利要求4所述的藥物組合物，其特徵在於所述的藥物組合物為腸溶片劑或腸溶膠囊劑，按重量分計，包括以下成分I重量份的泮託拉唑鈉化合物、1. 5 2重量份的甘露醇、I 2重量份的預膠化澱粉和3 5重量份的微晶纖維素。
8.權利要求6所述藥物組合物的製備方法，包括以下步驟(I)、將權利要求2所述方法在無菌環境中製備得到無菌泮託拉唑鈉化合物並在無菌室內100級條件下無菌操作過120目篩，得過篩物I ;(2)按1.2 1. 5 0. 005 O. 01重量比例，稱取甘露醇和依地酸二鈉溶於注射用水中，加入注射用水量O. 5g/100ml的活性炭，攪拌30分鐘，過濾脫炭，依次經過O. 45 μ m、O.22 μ m過濾得濾液；(3)將步驟(2)中的濾液濃縮結晶，60°C乾燥至恆重，過120目篩，混合均勻，得過篩物II ；(4)按I重量份的泮託拉唑鈉化合物、1.2 1. 5重量份的甘露醇和O. 005 O. 01重量份的依地酸二鈉的比例，取過篩物I和過篩物II混合均勻得到所需注射用泮託拉唑鈉藥物組合物。
9.權利要求7所述藥物組合物的製備方法，所述的藥物組合物為腸溶片劑的製備包括以下步驟(1)將泮託拉唑鈉化合物、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素分別過80目篩；(2)按處方稱取步驟(I)過篩後的各組分混合後測定含量，依規格確定片重，上機壓制素片，壓片壓力不得大於65KN;(3)將壓制的素片進行包衣隔離層，隔離層為含有3重量％的羥丙甲纖維素和O.5重量％的聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，霧化壓力O. 25Mpa，噴霧速度15 20ml/min，40°C乾燥， 隔離層增重為原素片重6 8% ；(4)腸衣層包衣，包衣液為15g/100ml的丙烯酸樹脂的乙醇溶液，霧化壓力O.25Mpa，噴霧速度15 20ml/min,40°C乾燥,腸衣層增重為原隔離層片重5 6%,檢驗,包裝，即得有效成分為本發明所述的泮託拉唑鈉化合物的藥物組合物腸溶片。
10.權利要求7所述藥物組合物的製備方法，所述的藥物組合物為腸溶膠囊劑，其製備包括以下步驟(1)將預先乾燥的泮託拉唑鈉化合物、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素依次過80目篩；(2)將各原輔料充分混合後測定含量，依規格確定裝量，用膠囊裝填機轉填入腸溶膠囊殼，檢驗，包裝，即得有效成分為本發明所述的泮託拉唑鈉化合物的藥物組合物腸溶膠囊。
全文摘要
本發明涉及一種泮託拉唑鈉化合物，所述的泮託拉唑鈉化合物為晶體，採用X-射線粉末衍射測定，其圖譜中特徵峰在2θ為7.2、9.1、11.0、11.8、14.7、16.1、18.4、21.0、23.5、25.2顯示。本發明還涉及泮託拉唑鈉化合物的製備方法及其藥物組合物。所述的藥物組合物包括注射粉針劑、腸溶片劑或腸溶膠囊劑。本發明製備的泮託拉唑鈉化合物及其藥物組合物跟現有技術相比在質量穩定性方面具有顯著的優勢。
文檔編號A61K9/48GK103012373SQ20131001496
公開日2013年4月3日 申請日期2013年1月16日 優先權日2013年1月16日
發明者李美林, 胡成忠 申請人:湖北濟生醫藥有限公司