含烷氧烷基取代的吡啶並四氫異噁唑的苯並咪唑衍生物的製作方法

2023-05-23 22:32:06 1

專利名稱：含烷氧烷基取代的吡啶並四氫異噁唑的苯並咪唑衍生物的製作方法
技術領域：
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及含烷氧垸基取代的吡啶並四氫異噁唑的苯並咪唑衍 生物、其藥學上可接受的鹽及其異構體，這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組 合物，以及這些化合物在製備治療和/或預防消化性潰瘍的藥物中的應用。
2背景技術：
消化系統疾病是常見的多發病之一，其中潰瘍病發病率約佔總人口的10% 12%。最初 的治療方法主要是使用抗酸劑(如碳酸氫鈉、氫氧化鋁等)中和胃酸達到減輕症狀的目的。 20世紀70年代以後，隨著H2受體阻斷劑、質子泵抑制劑等胃酸分泌抑制劑的發現，開創了 消化性潰瘍治療的新時代，這些藥物具有見效快、潰瘍癒合率高的特點，大大減低了外科手 術率。
奧美拉唑是第一個上市的質子泵抑制劑，憑藉其獨特的療效，在抗潰瘍藥物市場與H2 受體拮抗劑的競爭中，逐步得到上風。1996年，成為世界第一暢銷藥，並連續幾年位居首位。 繼奧美拉唑後，新的質子泵抑制劑不斷問世，先後上市的還有蘭索拉唑、泮託拉唑、雷貝拉 唑和埃索美拉唑。然而，這類藥物起效時間慢，藥效不夠強，需幾次服藥(及幾天後)才能 取得最大抑酸效果，且不一定能24小時穩定抑酸，服藥及進食時間均可能影響藥效和藥代動 力學參數，藥代動力學個體差異大，與其他藥物相互作用明顯。
因此開發一類起效快，抑酸效果好，能24小時持續抑酸，個體差異小，與其它藥物相互 作用少的質子泵抑制劑成為市場需要。
3
發明內容
為了解決上述問題，本發明人經過大量的試驗研究提供了一類質子泵抑制劑，具有良好 的抑制胃酸分泌的效果。
本發明的技術方案如下
本發明提供了通式(I )所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體-n、o
H ( I )
其中R'、 W分別獨立的代表氫原子，被滷素原子取代或未被取代的C"垸基或d-6烷
Fe代表被滷素原子取代或未被取代的Cl6院基。 優選的化合物為-
其中W代表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氟甲基， 二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1,1-二氟-乙氧基， l，l,l-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1,1,2，2-四氟-乙氧基；
RS代表甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三 氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1,1-二氟-乙氧基，l,l,l-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1,1，2，2-四氟-乙氧基；
RS代表甲基，乙基，丙基，異丙基，二氟甲基或三氟甲基。
進一步優選的化合物為
其中R!代表氫原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟
甲氧基或三氟甲氧基；
W代表甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基； W代表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基。
二氟甲氧基或三氟甲氧基;
更進一步優選的化合物為 其中RMt表氫原子，甲氧基，氟甲氧基， W代表甲基，乙基或甲氧基； W代表甲基或乙基。
本發明所述"滷素原子"為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本發明所述"C,—6垸基"為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁 基、戊基、新戊基、己基等。
本發明所述"cl6垸氧基"為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。 更進一步優選的化合物如下
化學名稱2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2，3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亞磺醯基 苯並咪唑，簡稱化合物l，結構式如下
H3CO
N o
化學名稱5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並[4,5-c]吡啶-6-基]甲基亞 磺醯基]-苯並咪唑，簡稱化合物2，結構式如下
化學名稱5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶-6-基] 甲基亞磺醯基]-苯並咪唑，簡稱化合物3，結構式如下
H3CO、
,N、Q
OCHF2
本發明還提供了上述化合物的製備方法，反應方程式如下，但不僅限於下列方法
6原料2 中間體2
中間體6 本發明化合物
反應步驟
步驟l中間體l的製備
將原料l投入反應瓶中，加入乙醇溶液，然後加入乙氧基磺原酸鉀，加熱回流，反應畢， 冷至室溫，將反應液倒入冰水中，攪拌均勻後，以鹽酸調節pH，析出固體，過濾，水洗至中 性，濾餅真空乾燥，得中間體l。
步驟2中間體2的製備
將鹽酸羥胺溶於無水乙醇中，攪拌下加入乙醇鈉，有大量固體析出，將反應液冷放置後 濾掉固體，濾液密封保存備用。
反應瓶中加入無水乙醇及原料2,攪拌下滴加入上述的製備好的羥胺乙醇溶液，加畢繼 續攪拌回流反應，冷卻，抽濾，濾餅水洗，靜置乾燥得亮黃色固體，即中間體2。步驟3中間體3的製備
氮氣保護下，於乾燥、密封的反應瓶中加入中間體2，甲苯，然後加入NaH (礦物油)， 緩慢升溫至回流，保溫攪拌反應，然後滴加入原料3的氯仿溶液，然後再回流反應，反應畢， 減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入氯仿，分別用HC1溶液、飽和氯化鈉溶液、氫氧化鈉溶液、 去離子水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得中間體3。
步驟4中間體4的製備
向中間體3中加乙酸酐，升溫攪拌反應，減壓蒸除乙酸酐，向殘留物中加氫氧化鈉溶液， 攪拌反應，用氯仿萃取，乾燥，濃縮得油狀物中間體4。 步驟5中間體5的製備
向中間體4中加入二氯甲垸，冷卻，滴加入氯化亞碸，滴完後室溫攪拌，減壓蒸除二氯 甲垸及氯化亞碸，然後向殘留液中加入碳酸鈉溶液，氯仿提取，合併萃取液，乾燥，濃縮， 得油狀物中間體5。
步驟6中間體6的製備
向中間體5中加入乙醇，中間體l，氫氧化鈉，升溫攪拌反應，減壓蒸除乙醇，氯仿提 取乾燥，濃縮，乙醇重結晶，得中間體6。 步驟7本發明化合物的製備
反應瓶中加入中間體6， 二氯甲烷，攪拌下冷卻，分批加入間氯過氧苯甲酸，加完後攪 拌反應，加入三乙胺，攪拌後升溫，加碳酸鈉溶液，室溫攪拌，分層，水相二氯甲垸萃取， 萃取液合併，乾燥，濃縮，過濾得粗品，將粗品加入無水乙醇，加熱溶解，過濾，濾液加乙 醚，出現沉澱，過濾，得本發明化合物。
以上反應方程式中的R1、 112和113如前文所述。
本發明化合物藥學上可接受的鹽無特別限制，實例包括無機酸加成鹽，如鹽酸鹽、硫酸 鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽和氫碘酸鹽；有機酸加成鹽，如甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、 草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和四氟硼酸鹽；胺基酸鹽，如精氨酸鹽、 天冬氨酸鹽和穀氨酸鹽；金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和鉍鹽。優選為鹽酸 鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、 酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽，精氨酸鹽、穀氨酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽。
本發明化合物還可以以對映異構體形式存在，當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維
上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化
合物具有立體中心，這些異構體也包括在本發明的範圍之內。本發明的化合物也可以以水合物或的形式存在，這些水合物應當也包括在本發明的範圍內。
質子泵抑制劑(PPIs)能夠抑制胃酸分泌治療消化性潰瘍，其機制是通過與位於壁細胞 分泌小管酸空間附近的胃11+/&+-厶1 酶上的絲氨酸分子結合發揮作用，先在分泌小管的酸性 環境中轉化為活性醯胺基化合物，繼而呈現劑量依賴性抑制基礎和刺激後胃酸分泌。
大量的研究證明，抗幽門螺旋桿菌(Hp)感染與消化性潰瘍的發生及復發有著密切的聯 系，因此在治療潰瘍的同時根除Hp尤為重要。質子泵抑制劑有抑制或殺滅幽門螺旋桿菌的 作用，表現在兩個方面(1)直接抑制Hp，其機制為PPIS在酸性環境中活性增強，並可穿 透黏液層與Hp表層的尿素酶結合，抑制尿素酶活性而達到抑制Hp作用；(2)PPIs可與抗菌 藥協同作用，許多抗菌藥在體外有很強的抗Hp作用，但不耐酸，在胃液中易降解，不能充 分發揮作用，用PPIs後胃pH升高，為抗菌藥發揮抗Hp作用提供了較好的環境，使不耐酸 的抗菌藥能發揮最大的殺菌效應。
本發明化合物為質子泵抑制劑，本發明還涉及本發明化合物或其藥學上可接受的鹽抑制 哺乳動物和人的胃酸分泌，預防和治療哺乳動物和人的胃腸炎性疾病和與胃酸有關的疾病，
例如胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍和回流食管炎。此外，本發明化合物還可用於需利用抑
制胃酸分泌作用進行治療的其它胃腸疾病，例如，用於正在進行非甾體抗炎藥(NSAID)治 療的患者，用於治療胃壞疽(Gastrinomas)和急性上部胃腸出血。它還可用於需要特殊照顧 的病人，以及用於術前和術後的防止酸吸收和應激性潰瘍形成。本發明化合物也可用來治療 或預防包括人在內的哺乳動物的炎症，特別是與溶菌酶有關的病。
本發明進一步要求保護包括本發明化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體與其它活性 成分的藥物組合物，用於治療或預防消化性潰瘍相關的疾病，所述的其它活性組分可以是抗 菌劑，特別是
1) P-內醯胺類抗生素，如阿莫西林、氨苄西林、頭孢噻吩、頭孢克洛或頭孢克肟等；
2) 大環內酯類，如紅黴素或克拉黴素等；
3) 四環素類，如四環素或多西環素等；
4) 氨基糖苷類，如慶大黴素、卡那黴素或阿米卡星等；
5) 喹諾酮類，如諾氟沙星、環丙沙星或依諾沙星等；
6) 其它，如甲硝唑、呋喃妥因或氯黴素等；或
7) 包含鉍鹽的製劑，如酸式枸櫞酸鉍、鹼式水楊酸鉍、鹼式碳酸鉍、鹼式硝酸鉍或鹼式
沒食子酸鉍的製劑等。
還可以是解酸劑，如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鎂和鋁酸鎂等；安神劑，如安定藥，包括二氨雜環庚三烯等； 解痙劑，如比他維林和胺苯戊酯等； 抗膽鹼能劑，如氧苯環亞胺和酚脲等； 部分麻醉劑，如丁卡因和普魯卡因等； 非類固醇消炎藥，如消炎痛、阿司匹林和甲氧萘丙酸等； 類固醇或亞硝酸鹽消除劑，如抗壞血酸和氨基磺酸等； 其他胃潰瘍治療用藥，如pirenzipine等； 前列腺素藥物，如16,16-二甲基PGE2等； 組胺H2-拮抗劑，例如甲腈咪胺等。
本發明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體與 一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優選 為口服製劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I )所示的化合物0.01 500mg，優選 為0.05 200mg，更優選為0.1 120mg,具體包括0.1mg、 0.5mg、 lmg、 2mg、 5mg、 10mg、 20mg、 30mg、 40mg、 50mg、 60mg、 80mg、 100mg、 120mg;可按每日1 4次的安排，優 選每日1 2次給予所述化合物。
本發明任一化合物及其藥學上可接受的鹽可以口服或腸胃外給藥等方式施用於需要這種 治療的患者。
用於腸胃外給藥時，可製成注射劑。注射劑係指藥物製成的供注入體內的溶液、乳液或 混懸液及供臨用前配製或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌製劑，注射劑可分為注 射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液係指藥物製成的供注射入體內用的無菌溶液 型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用於肌內注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規 格有lml、 2ml、 5ml、 10ml、 20ml、 50ml、 100ml、 200ml、 250ml、 500ml等，其中供靜脈滴 注用的大體積(一般不小於100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末係指藥物製成的 供臨用前用適宜的無菌溶液配製成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適 宜的注射用溶劑配製後注射，也可用靜脈輸液配製後靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結晶法、噴 霧乾燥法或冷凍乾燥法等製得。注射用濃溶液係指藥物製成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的 無菌濃溶液。
製成注射劑時，可採用現有製藥領域中的常規方法生產，可選用水性溶劑或非水性溶劑。
最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性
溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配
制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑，如滲透壓調節劑、pH值調節劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調節劑 包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優選氯化鈉或葡萄糖；常用的 pH值調節劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑 包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、 山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑 為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。 用於口服時，可製成常規的固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可製成口 服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑係指藥物與適宜的輔料混勻壓制 而成的圓片狀或異形片狀的固體製劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、 咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑係指藥物或加有輔 料充填於空心膠囊或密封於軟質囊材中的固體製劑，依據其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊 (通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑係指藥物與適宜 的輔料均勻混合，以適當方法製成的球狀或類球狀固體製劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆 粒劑係指藥物與適宜的輔料製成具有一定粒度的乾燥顆粒狀製劑，可分為可溶顆粒(通稱為 顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑係指藥物溶解 於適宜溶劑中製成供口服的澄清液體製劑。口服混懸劑係指難溶性固體藥物，分散在液體介 質中，製成供口服的混懸液體製劑，也包括幹混懸劑或濃混懸液。糖漿劑係指含有藥物的濃 蔗糖水溶液。
製成口服製劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包 括澱粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化澱粉、甘露醇等； 常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、澱粉漿、甲基纖維素、乙基纖 維素、羥丙甲纖維素、膠化澱粉等；常用崩解劑包括幹澱粉、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維 素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷 基硫酸鈉、微粉矽膠等。
本發明含烷氧垸基取代的吡啶並四氫異噁唑的苯並咪唑衍生物與最接近的現有技術相 比，具有以下優點
1)本發明化合物能明顯地抑制哺乳動物的胃酸分泌，無潛在毒副作用，口服無胃腸道刺 激性；
'2)當服用低於通常用於消化性潰瘍的有效劑量的時候，則具有對胃、腸等器官的保護作 用，是指對腸胃疾病的預防和治療，尤其是指腸胃發炎的疾病和損傷(例如胃潰瘍、十二指
11腸潰瘍和由於胃酸過多或藥劑引起的胃刺激)；
3) 本發明化合物具有較高的化學穩定性，較少地被人CYP2d9代謝，並且具有低的 CYP,A2誘導能力；
4) 本發明化合物在個體之間的療效差異極小，保證接受相同劑量藥物的患者可同等地獲 得適當療效；
5) 本發明化合物具有低的通過誘導CYPiA家族成員酶而引起的藥物相互作用的危險性 和低的癌症發展危險性，安全性高；
6) 本發明化合物起效快，藥效強，半衰期長，抑酸效果穩定；
7) 本發明化合物製備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質量穩定，易於進行大規模工業 生產。
以下通過實驗例進一步闡述本發明的化合物的有益效果，但不應將此理解為本發明化合 物僅具有下列有益效果。
實驗例對！1+-1^+腺苷三磷酸酶活性的抑制
(1) 11+-〖+腺苷三磷酸酶的製備
按照Saccomani等人的改進方法(見Biochem. and Biophys. Acta, 464， 313 (1977))，用 新鮮豬胃黏膜的基底腺體來製備11+-&+腺苷三磷酸酶。
(2) 11+-&+腺苷三磷酸酶活性的測定
在pH為7.40的40mM三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽緩衝溶液中，將不同濃度的本發明化合 物甲醇溶液與11+-&+腺苷三磷酸酶和10嗎/ml的蛋白質混合後，在37。C下恆溫培養30min， 然後加入15mM氯化鉀。10min後，再加入3mM氯化鎂和三磷酸腺苷使腺苷三磷酸酶反應開 始進行。再過10min，按照Yoda和Hokin的方法(見Biochem. Biophys. Res. Com., 40， 880 (1970))測定釋放出的無機磷酸的量。
G)抑制效果的測定在上述實驗中，將在僅加入對照試驗中所放出的無機磷酸的量減 去在加入某一實驗化合物的溶液後所放出的無機磷酸的量，將所得差值除以對照試驗的無機
磷酸的量再用百分數表示，抑制效果用IC50表示。
實驗結果
表l對『《+腺苷」三磷酸酶活性的抑制作用
化合物IC50 (M)
奧美拉唑1.1 X10-5
化合物11.2X10-6
化合物26.8 X10-7
化合物36.3 X10-6
12實驗結果表明，本發明化合物對11+-&+腺苷三磷酸酶的活性具有較高的抑制效果，且有 高度的安全性。所以，能有效地抑制酸的分泌，因而能有效治療和預防消化道潰瘍。與奧美 拉唑相比，效果更明顯。
具體實施例方式
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發明的上述內容作進一步的詳細說明。但不 應將此理解為本發明上述主題的範圍僅限於以下實施例。凡基於本發明上述內容所實現的技 術均屬於本發明的範圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者 減少、增加。
實施例l 2-巰基-苯並咪唑的製備
將鄰苯二氨6.5g (60mmo1)投入反應瓶中，加入95%的乙醇溶液200ml，然後加入乙氧 基磺原酸鉀12.8g(80mmo1)，在80'C下加熱回流4h，反應畢，冷至室溫，將反應液倒入200ml 冰水中，攪拌均勻後，以4N的鹽酸調節pH3 4，析出固體，過濾，水洗至中性，濾餅真空 乾燥，得產物7.2g，收率79.7%。
實施例2 2-巰基-5-甲氧基-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例1，投4-甲氧基鄰苯二胺8.3g (60mmo1)，乙氧基磺原酸鉀12.8g (8Ommo1)，得產物8.2g，收率75.4%。
實施例3 2-巰基-5-二氟甲氧基-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例1，投4-二氟甲氧基鄰苯二胺10.4g(60mmol)，乙氧基磺原酸鉀12.8g
(8Ommo1)，得產物9.5g，收率73.5%。
實施例4 l-(4-氯-5,6-二甲基-N-氧化吡啶-3-基)-N-羥基甲胺的製備
將鹽酸羥胺14g (0.2mol)溶於250ml無水乙醇中，攪拌下加入13.6g (0.2mmol)乙醇
鈉，有大量固體析出，將反應液冷放置2h後濾掉固體，濾液密封保存備用。
反應瓶中加入200ml無水乙醇及38g (0.2mol) 4-氯-5-氯甲基-2,3-二甲基-N-氧化吡啶，
攪拌下滴加入上述的製備好的羥胺乙醇溶液，加畢繼續攪拌回流反應6h，冷卻，抽濾，濾餅
水洗，靜置乾燥得亮黃色固體29.8g，收率73.5%。
實施例5 2-G-甲氧乙基)-6,7-二甲基-2,3-二氫異噁唑並f4,5-cl吡啶氧化物的製備
氮氣保護下，於乾燥、密封的反應瓶中加入20.3g (lOOmmol)的1-(4-氯-5,6-二甲基->^-
氧化吡啶-3-基)-N-羥基甲胺，100ml甲苯，然後加入60%NaH (礦物油)8g，緩慢升溫至回
流，保溫攪拌反應2h，然後滴加入13.9g (lOOmmol)的2-甲氧基乙基溴的氯仿溶液，然後
再回流反應4h，反應畢，減壓蒸除溶劑，向殘留物中加入100ml氯仿，分別用1N的HC1溶
液、飽和氯化鈉溶液、1N氫氧化鈉溶液、去離子水洗滌後，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得產物12.4g，收率55.2%。
實施例6 2-f2-甲氧乙基)-7-甲基-6-羥甲基-2,3-二氫異噁唑並f4,5-cl吡啶的製備 向22.4g (lOOmmol) 2-(2-甲氧乙基)-6,7-二甲基-2，3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶氧化物中加 200ml乙酸酐，升溫到6(TC攪拌反應lh，減壓蒸除乙酸酐，向殘留物中加2N氫氧化鈉溶液 150ml， 40。C攪拌反應4h，用氯仿(90mlX3)萃取，乾燥，濃縮得油狀物15.6g，收率69.5%。 實施例7 2-(2-甲氧乙基V7-甲基-6-甲基氯-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶的製備 向2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-6-羥甲基-2,3-二氫異噁唑並[4,5-c]吡啶15.7g (70mmo1)中加入 二氯甲垸450ml，冷到0。C，滴加入氯化亞碸15ml，滴完後室溫攪拌lh，減壓蒸除二氯甲烷 及氯化亞碸，然後向殘留液中加入10。/Q碳酸鈉溶液90ml，氯仿提取(90mlX3)，合併萃取液， 乾燥，濃縮，得15.1g油狀物，收率88.9%。
實施例8 2-[f2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶-6-基l甲基硫l-苯並咪 唑的製備
向2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶17.0g (70mmo1)中加入 乙醇200ml， 2-巰基-苯並咪唑11.3g (75mmol)， 2N氫氧化鈉30ml，升溫到7CTC攪拌反應lh， 減壓蒸除乙醇，氯仿提取(150mlX3)乾燥，濃縮，乙醇重結晶，得固體15.2g，收率61.1%。
實施例9 5-甲氧基-2-2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶-6-基l甲基 硫l-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例8，投2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-6-甲基氯-2,3-二氫異噁唑並[4,5-c]卩比P定 17.0g (70mmo1)， 2-巰基-5-甲氧基-苯並咪唑13.5g (75mmo1)，得產物16.5g，收率60.9%。
實施例10 5-二氟甲氧基-2-[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2，3-二氫異噁唑4,5-cl吡啶-6-基l甲 基硫l-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例8，投2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-6-甲基氯-2，3-二氫異噁唑並[4，5《]吡啶 17.0g(70mmo1)， 2-巰基-5-二氟甲氧基-苯並咪唑16.2g(75mmo1)，得產物17.6g，收率59.6%。
實施例11 2-2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶-6-基伸基亞磺醯基l-苯並咪唑的製備
反應瓶中加入2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2，3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯並
咪唑10.7g(30mmo1)， 二氯甲烷160ml，攪拌下冷到-30。C，在此溫度下，分批加入5g(29mmo1)
間氯過氧苯甲酸，加完後攪拌反應2h，加入2ml三乙胺，攪拌30min後升溫到0°C ，力B 5%
碳酸鈉溶液200ml，室溫攪拌lh，分層，水相二氯甲垸萃取(150mlX2)，萃取液合併，乾燥，
濃縮，過濾得粗品。將粗品加入100ml無水乙醇，加熱溶解，過濾，濾液加200ml乙醚，出
現沉澱，過濾，得類白色固體物9.6g，收率85.5%。分子式C18H2qN403S
分子量372.44
元素分析-
實測值C, 57.87%; H，5.66%;N,14.79%; S,8.44% 理論值C, 58.05%; H,5.41°/。； N，15.04%;S,8.61%
實施例12 5-甲氧基-2-〖2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶-6-基l甲基
亞磺醯基l-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例11，投5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2，3-二氫異噁唑並[4,5-c] 吡啶-6-基]甲基硫]-苯並咪唑11.6g GOmmol)，得產物10.2g，收率84.3%。 分子式C19H22N404S 分子量402.47 元素分析
實測值C, 56.48%; H，5.83%;N,13.67%; S,7.82% 理論值C, 56.70%; H,5.51%;N,13.92%;S,7.97%
實施例13 5-二氟甲氧基-2-f2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並4,5-cl吡啶-6-基l 甲基亞磺醯基l-苯並咪唑的製備
製備方法參考實施例11,投5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並 [4,5-c]吡啶-6-基]甲基硫]-苯並咪唑12.7g GOmmol).得產物ll.Og，收率83.8%。 分子式C19H2QF2N404S 分子量438.45 元素分析
實測值C, 51.87%; H，4.91%; F，8.45%;N， 12.64%; S,7.09% 理論值C, 52.05%; H,4.60%;F，8.67%; N,12.78%;S,7.31% 實施例14本發明化合物片劑的製備
1、處方 處方h
化合物1-3或其衍生物中的任意一種
15g 15g 20g 10g 0.6g
lg
微晶纖維素 預膠化澱粉
低取代羥丙甲纖維素
硬脂酸鎂 微粉矽膠
共製備
1000片處方2:
化合物1-3或其衍生物中的任意-
微晶纖維素
預膠化澱粉
低取代羥丙甲纖維素
硬脂酸鎂
微粉矽膠
30g
30g
40g
20g
1.2g
2g
共製備 1000片
2、製備工藝將原料粉碎過100目篩，其餘輔料分別過100目篩， 取原料和輔料；將化合物1-3或其衍生物中的任意一種、微晶纖維素、 羥丙甲纖維素混合均勻制粒，然後加硬脂酸鎂、微粉矽膠潤滑，取樣， 驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。
實施例15本發明化合物膠囊的製備
1、處方
備用；按照處方量稱 預膠化澱粉、低取代 半成品化驗；按照化
處方1:
化合物1-3或其衍生物中的任意-
微晶纖維素
預膠化澱粉
澱粉
硬脂酸鎂 微粉矽膠
'種
15g
15g
15g
10g
0.5g
lg
處方2:
共製備
化合物1-3或其衍生物中的任意一種
微晶纖維素
預膠化澱粉
澱粉
硬脂酸鎂 微粉矽膠
1000片
30g 30g 30g 20g
lg 2g
共製備 1000片
2、製備工藝將原料粉碎過IOO目篩，其餘輔料分別過100目篩，備用；按照處方量稱
取原料和輔料；將化合物1-3或其衍生物中的任意一種、微晶纖維素、預膠化澱粉、澱粉混
合均勻制粒，然後加硬脂酸鎂、微粉矽膠潤滑，取樣，半成品化驗；按照化驗確定的裝量裝
入膠囊；成品全檢，包裝入庫。實施例16本發明化合物凍乾粉針的製備
1、處方
處方1:
化合物1-3或其衍生物中的任意一種 甘露醇
EDTA-Na2
20g 80g 5g
處方2:
注射用水加至
化合物1-3或其衍生物中的任意一種
甘露醇
EDTA-Na2
1000ml
40g
!60g
10g
注射用水加至 1000ml
2、製備工藝按處方稱取原輔料；將甘露醇有配液量80%的注射用水溶解，加入EDTA-Na2 溶解；化合物l-3或其衍生物中的任意一種攪拌溶解完全，測定pH值，用lmol/L的鹽酸和 氫氧化鈉調節pH到適當範圍，補加注射用水到全量，加配液量0.05%的活性炭，30'C保溫攪 拌20min，過濾脫炭，用0.45nm微孔濾膜過濾，半成品檢驗，藥液用0.22pm微孔濾膜過濾， 檢査澄明度，灌裝、半加膠塞，凍幹，凍幹工藝為40mg;
規格凍幹工藝-40°。預凍311， -40 -5。(:低溫升華15h， -5 30匸升溫乾燥411， 3(TC高溫 乾燥2.5h;凍幹完畢，壓塞，軋蓋，包裝，全檢。
實施例17本發明化合物腸溶片的製備
1、處方 處方l:
化合物1-3或其衍生物中的任意一種
微晶纖維素
預膠化澱粉
低取代羥丙甲纖維素
硬脂酸鎂
微粉矽膠
10g
15g
20g
10g
0.6g
lg
處方2:
共製備
化合物1-3或其衍生物中的任意-
微晶纖維素
預膠化澱粉
低取代羥丙甲纖維素
硬脂酸鎂
微粉矽膠_
-種
1000片
20g 30g 40g 20g 1.2g
if_
1000片
172、製備工藝-
素片製備主藥粉碎過100目篩，按處方量稱取原輔料，將微晶纖維素，預膠化澱粉，
低取代羥丙甲纖維素和主藥混合均勻，加水適量制軟材，軟材過18目篩制粒，顆粒在6(TC 烘箱內乾燥，乾燥完畢，過18目篩整粒，加入硬脂酸鎂和微粉矽膠，混合均勻，半成品檢驗，
調整片重、壓片。包衣歐巴代腸溶包衣粉加處方量的異丙醇和水攪拌混勻製備成包衣液備
用，取素片置包衣鍋內，片芯預熱到4CTC，開始噴包衣液。包衣鍋轉速25r/min，噴霧壓力 0.3Mpa-0.4 Mpa，片芯溫度控制在30 40°C ，包衣增重到片重的7%，停止噴霧，繼續加熱， 待片劑乾燥後取出後放於託盤內放涼。
18
權利要求
1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體其中R1、R2分別獨立的代表氫原子，被滷素原子取代或未被取代的C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3代表被滷素原子取代或未被取代的C1-6烷基。
2、 如權利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體其中RM戈表氫原子，甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，l-氟-乙氧基，u-二氟-乙氧基， l,l，l-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1,1,2,2-四氟-乙氧基；R"代表甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，1-氟-乙氧基，1,1-二氟-乙氧基，l,l，l-三氟-乙氧基，2,2-二氟-乙氧基或1，1,2,2-四氟-乙氧基；W代表甲基，乙基，丙基，異丙基，二氟甲基或三氟甲基。
3、 如權利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體其中W代表氫原子，甲基，甲氧基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氟甲氧基，二氟 甲氧基或三氟甲氧基；W代表甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，甲氧基或乙氧基； RM戈表甲基，二氟甲基，三氟甲基或乙基。
4、 如權利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體 其中Ri代表氫原子，甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基或三氟甲氧基； W代表甲基，乙基或甲氧基；RS代表甲基或乙基。
5、 如權利要求4所述的化合物，為2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並[4，5-c]吡啶-6-基]甲基亞磺醯基]-苯並咪唑， 5-甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並[4,5-c]吡啶-6-基]甲基亞磺醯基]-苯 並咪唑，或5-二氟甲氧基-2-[[2-(2-甲氧乙基)-7-甲基-2,3-二氫異噁唑並[4,5-c]吡啶-6-基]甲基亞磺醯 基]-苯並咪唑，其藥學上可接受的鹽及其異構體。
6、 如權利要求1 5任一權利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽為無機酸加成鹽， 有機酸加成鹽和金屬鹽，包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽，乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽，精氨酸鹽、穀氨酸鹽，鈉 ^1 - 、,丐 ,美o
7、 如權利要求1 5任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體與一 種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。
8、 如權利要求7所述的藥物組合物，含有權利要求1 5任一權利要求所述的化合物、 其藥學上可接受的鹽或其異構體0.01 500mg作為必需的活性成分。
9、 包括權利要求1 5任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽或其異構體與 其他活性成分的藥物組合物。
10、 如權利要求1 5任一權利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽及其異構體在用 於製備治療消化性潰瘍的藥物中的應用。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及通式(I)所示的含烷氧烷基取代的吡啶並四氫異噁唑的苯並咪唑衍生物、其藥學上可接受的鹽及其異構體其中R1、R2和R3如說明書中所定義；本發明還涉及這些化合物的製備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物用於製備治療消化性潰瘍的藥物中的應用。
文檔編號C07D498/04GK101492460SQ200810013890
公開日2009年7月29日 申請日期2008年1月25日 優先權日2008年1月25日
發明者黃振華 申請人:山東軒竹醫藥科技有限公司