吡硫醇有機酸鹽及其製備方法
2023-05-23 14:12:36 1
專利名稱：吡硫醇有機酸鹽及其製備方法
技術領域：
本發明涉及吡硫醇的鹽，用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆等，及該吡硫醇有機酸鹽的製備方法和醫藥用途。
背景技術：
吡硫醇是合成的強抗氧化劑和智能藥。在生物機體中，正常的氧化過程(加上少量的離子散射)會產生很高的反應性自由基，這些自由基極易與分子反應並損傷其它分子，而這些分子有些在體內是抗感染的，吡硫醇可以防止對其它化學物質的氧化，具有抗氧化作用。吡硫醇又叫聰明藥，是增強思維能力的物質。這些物質從多種途徑增強智能的行使，從而支持認知、清醒、記憶、好情緒、促進氧和葡萄糖的利用，促進腦的血液循環，促進上述因素和其他因素的聯合作用。
為了更好的為病人接受，目前市場上用的是吡硫醇的鹽酸鹽，有口服和注射兩種給藥途徑。注射用鹽酸吡硫醇是腦血管疾病用藥，藥理作用為腦代謝改善，是維生素B6的衍生物，能促進腦內葡萄糖及胺基酸代謝，改善全身同化作用，增加頸動脈血流量，增強腦功能。對邊緣系統和網狀結構亦有刺激作用。適用於腦外傷後遺症、腦炎及腦膜炎後遺症等的頭暈脹痛、失眠、記憶力減退、注意力不集中、情緒變化的改善；亦用於腦動脈硬化、老年痴呆性精神症狀。本品在使用過程中有較強的血管刺激性，例如2005年24期12卷《醫藥導報》報導吡硫醇致急性脈管炎2例；2003年12卷2期《藥物流行病學雜誌》報導注射用吡硫醇引起局部過敏反應3例；2005年14卷18期《現代中西醫結合雜誌》報導鹽酸吡硫醇氯化鈉注射液引起局部硬塊1例等等。較多的副作用導致注射用鹽酸吡硫醇使用受到一定的限制。
發明內容
本發明的目的是提供一種療效更好無血管刺激性的吡硫醇的鹽，以及其製備方法和製藥中的用途。
我們提供了一種用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有機酸鹽，可以任選的以水和物的形式存在，化學名稱為3，3-(二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)有機酸鹽 R指藥學上可接受的有機酸，m和n根據有機酸酸根數目調整，以達到電荷平衡。
有機酸指的是煙酸、甲磺酸、富馬酸、甘氨酸、琥珀酸、丁二磺酸、酒石酸、苯二磺酸、葡萄糖酸、丙酸、枸櫞酸、棕櫚酸、馬來酸、乳酸、葡萄糖醛酸、乳糖醋酸、乳糖酸、蘋果酸、三羥基丁酸、羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、二羥基己二酸、門冬氨酸、甘油酸、賴氨酸、精氨酸或植酸。
其中有機酸優選煙酸，化學式如式(2)所示 更優選含有2個結晶水的煙酸吡硫醇。
我們還提供了一種用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的藥物組合物，以吡硫醇的有機酸鹽作為活性成分，還包括藥學上可接受的載體。
加入適宜的輔料可以製成注射液、注射用無菌粉或注射用凍乾粉。
我們還提供了吡硫醇有機酸鹽在製備治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的藥物中的應用。
有機酸與吡硫醇成鹽可以解決吡硫醇的溶解性，這是普通技術人員可以預見的，本發明意外發現所成的鹽可以很好的解決鹽酸吡硫醇存在的刺激性的問題。更令人驚奇的是，藥理實驗證明有機酸與吡硫醇在心肌保護功能上有協同作用，尤其是吡硫醇的煙酸鹽。分析其原因，有可能是因為鹽酸吡硫醇為強酸弱鹼鹽，pH顯酸性，有血管刺激性，而吡硫醇的有機酸鹽pH更接近體液的酸鹼度，刺激性小。並且無機鹽酸酸根離子沒有生理活性，而合適的有機酸根和吡硫醇有協同增效的作用，例如煙酸。
具體實施例實施例1煙酸吡硫醇鹽的合成取煙酸24.6g，充分溶解於300ml無水苯中，加熱攪拌至全溶，在全溶狀態下加入吡硫醇40.5g，加熱回流混合物3小時，TLC薄層鑑別反應完全(展開劑乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶6∶0.6)，稍冷卻後加入200ml無水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷卻，抽濾析出白色結晶，用少量冷無水乙醚洗滌固體。65℃真空烘乾，得62.1g煙酸吡硫醇鹽，收率89.7％。酸鹼滴定法測定煙酸和吡硫醇含量，用卡爾費休法測定水分。結果是煙酸37.2％，吡硫醇62.0％，水5.8％，與理論值接近，含2個結晶水。元素分析理論值C52.8％ H5.3％ O25.2％N6.6％ S10.1％；實測值C52.4％ H5.2％ O25.1％N6.5％ S10.0％。
實施例2富馬酸吡硫醇鹽的合成取富馬酸11.6g，充分溶解於300ml無水苯中，加熱攪拌至全溶，在全溶狀態下加入吡硫醇40.5g，加熱回流混合物3小時，TLC薄層鑑別反應完全(展開劑乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝5∶4∶0.8)，稍冷卻後加入200ml無水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷卻，抽濾析出白色結晶，用少量冷無水乙醚洗滌固體。65℃真空烘乾，得49.9g富馬酸吡硫醇鹽，收率88.9％。酸鹼滴定法測定富馬酸和吡硫醇含量，用卡爾費休法測定水分。結果是富馬酸20.8％，吡硫醇72.7％，水6.5％，與理論值接近，含2個結晶水。元素分析理論值C49.6％ H5.0％O26.4％ N5.8％ S13.2％；實測值C49.4％ H5.2％ O26.5％ N5.9％S13.1％。
實施例3葡萄糖醛酸吡硫醇鹽的合成取葡萄糖醛酸42.4g，充分溶解於300ml無水苯中，加熱攪拌至全溶，在全溶狀態下加入吡硫醇40.5g，加熱回流混合物3小時，TLC薄層鑑別反應完全(展開劑乙酸乙酯∶乙醇∶冰醋酸＝6∶3∶0.8)，稍冷卻後加入200ml無水乙醇，把混合物放入冰箱中充分冷卻，抽濾析出白色結晶，用少量冷無水乙醚洗滌固體。65℃真空烘乾，得75.9g葡萄糖醛酸吡硫醇鹽，收率87.8％。酸鹼滴定法測定葡萄糖醛酸和吡硫醇含量，用卡爾費休法測定水分。結果是葡萄糖醛酸49.0％，吡硫醇46.8％，水4.2％，與理論值接近，含2個結晶水。元素分析理論值C44.2％ H5.8％ O42.1％ N3.7％ S4.2％；實測值C44.0％ H5.7％O42.2％ N3.8％ S4.3％。
實施例4注射用煙酸吡硫醇凍乾粉的製備稱取磷酸肌酸精氨酸鹽17g，充分溶解於200ml注射用水中，再加入2.4g甘露醇充分溶解，補充注射用水至300ml，活性炭脫炭後過0.22微米微孔濾膜，分裝於7ml容量瓶中，3ml/瓶，加塞，凍幹，壓蓋，壓鋁蓋，即得，規格0.1g吡硫醇/支。
實施例5葡萄糖醛酸吡硫醇鹽注射液的製備處方 葡萄糖醛酸吡硫醇鹽 43g氯化鈉 8g10000ml按處方量準確稱取葡萄糖醛酸鹽置一容器中，加適量注射用水，在攪拌下氯化鈉8g，完全溶解後，調節pH至8.5-8.8，加注射用水至10000ml，加入2g針用活性炭，煮沸15min，抽濾脫碳，溶液經0.22μm微孔濾膜過濾，溶液灌封於100ml輸液瓶中(每瓶含吡硫醇0.2g)，製劑經115℃加壓滅菌30min即可。
實施例6煙酸吡硫醇鹽對沙土鼠腦缺血和再灌注能量代謝的影響試驗動物模型製作和分組蒙古沙土鼠，雌雄兼有，體重68.6±9.6g。試驗動物隨機分正常對照組，50min缺血鹽酸吡硫醇組，50min缺血煙酸吡硫醇組，再灌注120min鹽酸吡硫醇組，再灌注120min煙酸吡硫醇組。用藥組均在缺血前30min給予腹腔注射鹽酸吡硫醇或煙酸吡硫醇樣品。乙醚麻醉，頸部正中切開，分離肌肉和神經，暴露雙側頸總動脈，造成前腦缺血模型，去除血管夾恢復血流製成再灌注模型。
能量代謝指標測定在0-4℃條件下快速斷頭取腦，去掉小腦和嗅球，稱取一側大腦組織用預冷的0.4N高氯酸勻漿，離心(3000轉，10分鐘)，上清液分別採用葡萄糖氧化酶法和乳酸脫氫酶法測定葡萄糖和乳酸。稱取另一側大腦組織，用5ml預冷的Tris-HCl緩衝液(pH7.6)勻漿，離心(3000轉，10分鐘)取上清液採用生物發光法，以Na2ATP(Sigma公司產品)為標準品測定ATP。
試驗結果，煙酸吡硫醇和煙酸吡硫醇對缺血和再灌注時腦內葡萄糖、乳糖和ATP含量變化的影響吡硫醇可明顯增加缺血期葡萄糖和ATP含量(P＜0.01)，減少乳酸的生成(P＜0.05)。吡硫醇可明顯減少再灌注120min時葡萄糖、乳糖含量，增加ATP水平。
表1煙酸吡硫醇對缺血和再灌注時葡萄糖、乳糖和ATP含量的影響(x±S.umol/g腦組織)
由表1可見煙酸吡硫醇組在缺血再灌注120min中時葡萄糖和乳糖減少的程度大於鹽酸吡硫醇，煙酸吡硫醇ATP增加的水平明顯大於鹽酸吡硫醇，證明煙酸和吡硫醇在腦缺血再灌注保護方面有協同作用。
實施例7煙酸吡硫醇鹽血管刺激性試驗取煙酸吡硫醇鹽注射液(0.2g/100ml/瓶)。取大耳白兔9隻，體重2.0-2.4kg，均分成3組，每組3隻。給藥組採用一次性滅菌輸液裝置將藥液經左側耳緣靜脈以5ml/kg(給藥劑量為10mg/kg)滴注，滴速為2～3ml/min，對照組經左側耳緣靜脈以5ml/kg滴注，滴速為2～3ml/min，每日一次，連續3天。給藥期間每日觀察血管注射部位及整個外耳殼有無變化。在末次給藥後48小時處死動物，取給藥處血管及周圍組織，進行大體解剖及病理組織學檢查，觀察有無血栓形成、內皮損傷及其他病理變化。
試驗結果表明給藥組動物給藥處血管及周圍組織和血管均無充血、出血、水腫、血栓、壞死等病理改變，對照組動物給藥處血管及周圍組織和血管也未見異常病理改變。病理檢查結果表明對照組動物耳緣靜脈血管結構正常，無充血，血管內皮細胞無損傷及炎性病變，周圍組織也未見炎性病變、水腫、壞死等異常改變；給藥組動物耳緣靜脈血管與對照組相比均無異常發現。表明煙酸吡硫醇鹽注射液對大耳白兔耳緣靜脈血管無明顯刺激作用。
權利要求
1.一種用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有機酸鹽，可以任選的以水和物的形式存在，化學名稱為3，3-(二硫代亞甲基)雙(5-羥基-6-甲基-吡啶甲烷)有機酸鹽 R指藥學上可接受的有機酸，m和n根據有機酸酸根數目調整，以達到電荷平衡。
2.如權利要求1所述的吡硫醇有機酸鹽，其特徵是有機酸指的是煙酸、甲磺酸、富馬酸、甘氨酸、琥珀酸、丁二磺酸、酒石酸、苯二磺酸、葡萄糖酸、丙酸、枸櫞酸、棕櫚酸、馬來酸、乳酸、葡萄糖醛酸、乳糖醋酸、乳糖酸、蘋果酸、三羥基丁酸、羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、二羥基異戊酸、二羥基異丁酸、二羥基己二酸、門冬氨酸、甘油酸、賴氨酸、精氨酸或植酸。
3.如權利要求2所述的吡硫醇有機酸鹽，其特徵是有機酸是指煙酸，化學式如式(2)所示
4.如權利要求4所述的吡硫醇的有機酸鹽，有機酸是煙酸，其特徵是含有2個結晶水。
5.一種用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的藥物組合物，以權利要求1所述的吡硫醇的有機酸鹽作為活性成分，還包括藥學上可接受的載體。
6.如權利要求5所述的藥物組合物，其特徵是為注射劑型，包括注射液、注射用無菌粉或注射用凍乾粉。
7.吡硫醇有機酸鹽在製備治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種用於治療腦震蕩症候群，腦外傷、腦炎、腦膜炎後遺症，老年性痴呆的如式(1)所示的吡硫醇有機酸鹽，可以任選的以水和物的形式存在，化學名稱為3，3－(二硫代亞甲基)雙(5－羥基－6－甲基－吡啶甲烷)有機酸鹽。有機酸指的是煙酸、乳糖醋酸、乳糖酸、蘋果酸、三羥基丁酸、羥基乙酸、二羥基戊酸、二羥基丁酸、精氨酸或植酸。藥理實驗證明有機酸與吡硫醇在心肌保護功能上有協同作用，尤其是吡硫醇的煙酸鹽，有望開發為新型吡硫醇藥物。
文檔編號A61P25/28GK101066266SQ20071002688
公開日2007年11月7日 申請日期2007年2月13日 優先權日2007年2月13日
發明者陳文展, 王偉 申請人:廣東中科藥物研究有限公司