用於治療或預防激素變化症狀的方法和組合物的製作方法

2023-05-15 16:14:16

專利名稱：用於治療或預防激素變化症狀的方法和組合物的製作方法
技術領域：
本發明總體上涉及治療或預防激素變化症狀的方法、組合物、以及藥盒，這些激素變化症狀與絕經、外科手術、抗雌激素藥物和/或雄激素剝奪治療相關，例如熱潮紅、盜汗和失眠。
發明背景 熱潮紅是圍絕經期的或經絕後的女性經歷的最常見的症狀，並且還出現在經受雄激素剝奪治療(ADT)的患前列腺癌的男性中。熱潮紅通常是全身性的並且可能由體溫調節調定點中心的改變而引起，體溫調節調定點中心位於視前區下丘腦前部，涉及多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素、以及α-腎上腺素能受體。熱潮紅的症狀包括突然感覺發熱，通常伴有皮膚發紅、出汗、心悸、焦慮、易怒、甚至驚恐和盜汗。它們的特徵是從輕微的發熱到大量出汗。典型的熱潮紅髮生時伴有突發的胸部發熱感，然後這種發熱感向上蔓延到頸部和臉部。另一些人感到整個上半身突然發熱。由於隨後的核心體溫下降，熱潮紅後可以緊跟出現寒戰。熱潮紅還可以伴有眩暈、噁心、頭痛、心悸、以及大量出汗。這些症狀可以擾亂睡眠和工作並且幹擾生活質量。同一個人在不同時間以及不同人之間熱潮紅感覺的嚴重程度變化很大。已經在圍絕經期的和經絕後的女性中開展了熱潮紅的研究，但還沒有在男性中廣泛地開展研究。發生在女性中的熱潮紅可以是一周數次，頻繁地可以是一小時一次。每次發作可以待續從幾秒到60分鐘，取決於女性的情況。熱潮紅由多種因素引起，例如炎熱的天氣、應激、飲食、或飲酒。熱潮紅的嚴重程度和待續時間可以導致睡眠剝奪並且影響工作和生活。圍絕經期的和經絕後的女性很可能有熱潮紅。事實上，幾乎60-70%的圍絕經期的女性具有熱潮紅，並且所有圍絕經期的女性中有大致10-20%的女性將報告不能忍受的症狀。一些女性遭受這些症狀可能長達15年。因此，更年期和絕經期症狀的鑑定和正確處理對於維持女性的生活質量是至關重要的。熱潮紅也是在男性中的一個常見和潛在慢性的問題。例如，經受ADT治療的患有前列腺癌的男性可以有熱潮紅。對於相當比例的接受ADT的男性而言，這是一個重大的生活質量問題。一份報告顯示還沒有廣泛地開展男性的熱潮紅的自然史的研究，包括嚴重程度和頻率的變化。已知的是，幾乎70%的經受睪丸切除術的男性報告有熱潮紅。大約70%至80%的長期雄激素抑制的男性具有熱潮紅，並且30%至40%的這些患者報告熱潮紅是主要的不適來源。雖然還沒有完全了解熱潮紅的病理生理學，但已有假說提出熱潮紅是由下丘腦的體溫調節調定點的短暫降低而引起的。由於性激素濃度與熱潮紅的發作之間存在時間關係，人們認為這些症狀是由雌激素水平下降或促性腺激素濃度增加而引起的。因此，熱潮紅通常發生在絕經期的女性中，但也發生在長期服用抗雌激素藥物(例如它莫西芬)的絕經前的女性中。芳香酶抑制劑是給予具有乳癌病史的絕經期女性的抗雌激素藥物，它們的施用也可以導致熱潮紅這一副作用。接受雄 激素剝奪治療的男性也可以經歷這些症狀。儘管雌激素替代療法可以有效地減少或預防女性的熱潮紅，但許多女性關注雌激素替代療法的潛在風險。這對於患有乳癌或具有乳癌家族史的、和/或具有凝血障礙的女性而言尤其如此。已經測試了多種用於治療熱潮紅的症狀的非激素劑。可樂定就是其中之一，一種作用於中樞的ct 2(quadrature, sub. 2)腎上腺素能受體激動劑。它選擇性地刺激大腦中的受體，這些受體監控血液中的兒茶酚胺的水平。這些受體閉合一個負反饋環，這個負反饋環以來自大腦的下行交感神經開始，這些下行交感神經控制腎上腺髓質中的兒茶酚胺類的產生(例如，腎上腺素(印in印hrine)，也被稱為腎上腺素(adrenaline)，以及去甲腎上腺素)。通過欺騙(tricking)讓大腦認為兒茶酚胺水平高於他們實際的水平，可樂定引起大腦減少對腎上腺髓質的信號，從而引起兒茶酚胺的產生降低。其結果是心率和血壓下降。在隨機臨床試驗中，與安慰劑相比，可樂定顯示出適度地更有效，但不良反應是常見的，包括口乾、頭暈、和視力模糊。最近的隨機臨床試驗也證實一些選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)，例如文拉法辛和帕羅西汀，比安慰劑更有效，能最大程度減少熱潮紅的發生和嚴重程度。然而，SSRI的不良反應是中等的，包括頭痛、激動、震顫、鎮靜、和性功能障礙。許多熱潮紅的治療似乎在男性和女性中有相似的效果。在用可樂定治療的女性中，熱潮紅頻率的減少比用安慰劑所觀察到的高出大致10%至15%。在一個用可樂定降低男性的自我報告熱潮紅的頻率的雙盲、交叉研究中，觀察到類似的效果，但與安慰劑效應的差異不是統計學顯著性的。研究已經發現對於接受醋酸甲地孕酮治療熱潮紅的男性和女性而言，結果實際上相同，自我報告熱潮紅的頻率下降大致80%，而安慰劑則是下降20%。然而，在女性中較高的陰道出血水平也與使用醋酸甲地孕酮相關。許多女性尋求補充和替代醫學(CAM)方法來減輕她們的絕經期症狀。用作補充和替代醫學的化合物包括大豆維生素E、紅色三葉草(Trifolium pratense)、當歸(dongquai)、月見草油、以及黑升麻(Cimicifuga racemosa)。在過去的幾年裡，個案報告(anecdotal r印ort)表明來自SSRI/SNRI組的抗抑鬱藥可能減少熱潮紅症狀。這些觀察導致最初的初步研究，接著是隨機安慰劑對照臨床試驗。在初步研究中，SNRI文拉法辛(鬱復伸)和SSRI帕羅西汀(氟苯哌苯醚)與熱潮紅評分降低大約55%至75%相關。其他的初步評估表明西酞普蘭(喜普妙)和米氮平(瑞美隆)也可以在相似程度上減輕熱潮紅。這些新抗抑鬱藥之一的首次報告的隨機臨床試驗將三種劑量的文拉法辛(37. 5、75、以及150mg/天)與安慰劑進行比較。雖然低劑量的文拉法辛與安慰劑相比僅僅輕度地更有效(文拉法辛和安慰劑的熱潮紅評分降低分別是37%和27%)，中等劑量和高劑量兩者均與熱潮紅評分的統計學顯著性降低61%相關。20mg/天的氟西汀(百憂解)與熱潮紅評分降低50%相關，相比較安慰劑是降低36%。最近，表明療效的個案觀察導致臨床試驗來評定另一種化合物加巴噴丁(NeurontinTM)的價值。加巴噴丁是一種Y _氨基丁酸(GABA)類似物，最常指定用於治療癲癇發作和自然療法疼痛(naturopathic pain)。它還對其他症候群有效,例如驚恐障礙、社交恐怖症、偏頭痛、以及特發性震顫。在個案觀察的基礎上，已經著手加巴噴丁治療熱潮紅的初步和隨機試驗。初步試驗的結果表明加巴噴丁降低熱潮紅的發病率42%至70%。無論是否與穩定劑量的SSRI/SNRI劑同時使用，證明了其益處。Serada ，另一種加巴噴丁製劑，已經在治療絕經期熱潮紅的臨床試驗中進行了測試。給予Serada 每日一次(1200mg)或每日二次(早上600mg和晚上1200mg,總共1800mg)導致四個星期後測量的熱潮紅的頻率和嚴重程度的顯著降低。然而，使用12個星期之後沒有這種效果。鑑於雌激素替代療法的風險以及當前非激素治療的邊際效益(marginalbenefit)，對於尋找替代的方法或組合物，例如用於治療或預防與絕經、外科手術、抗雌激 素藥物、和/或雄激素剝奪治療相關的症狀(包括熱潮紅)的藥物存在著持續的需要。根據本發明，提供了一種替代的方法和組合物，它們避免雌激素替代療法的危害同時提供了症狀的有效治療。
發明概述本發明提供治療或預防激素變化症狀的方法和組合物。確切地說，本發明涉及與絕經、外科手術、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有關的症狀，例如熱潮紅、盜汗、和失眠，男性和女性均可經常經歷這些症狀。在一個方面，本發明涉及用於治療或預防激素變化症狀，特別是與絕經、外科手術、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有關的症狀的方法。該方法總體上包括鑑定一位具有一種或多種激素變化症狀的受試者；並且將有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者。該受體拮抗劑是結合到5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體中的至少一種受體上的類型。在一個優選實施方案中，該受體拮抗劑是選自以下各項之一右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環平、HU-211、瑞馬西胺、凱託米酮、美沙酮以及曲馬多。在第二個方面，本發明涉及用於治療或預防激素變化症狀的藥物組合物。該藥物組合物包括用於治療或預防激素變化症狀的有效量的一種受體拮抗劑，其中該受體拮抗劑結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。如上面所討論的，在一個優選的實施方案中，該受體拮抗劑是選自以下各項之一右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環平、HU-211、瑞馬西胺、凱託米酮、美沙酮以及曲馬多。在第三個方面，本發明是針對執行本發明的一種方法的藥盒。典型地，本發明的這些藥盒包括用於治療或預防激素變化症狀的一種受體拮抗劑以及用於本發明的一種方法的說明書。這些藥盒還包括一些或所有執行本發明的一種方法的至少一個實施方案所必需的其他試劑和輔助材料。在附加的並且形成本文的另外部分的權利要求中闡明了這些和其他優點以及特徵化本發明的特點。然而，為了更好地理解本發明、以及通過它的使用而實現的優點和目標，應當參考附隨的描述性內容，其中存在描述的本發明的示例性實施方案。
本發明的詳細說明本發明涉及用於治療或預防與激素變化相關的症狀的方法、組合物、以及藥盒，特別是伴有絕經、外科手術、抗雌激素藥物和/或雄激素剝奪治療的與激素改變相關的症狀。本發明涉及多巴胺、5-羥色胺、以及腎上腺素能受體的特異亞型，作為用於治療與激素變化相關的熱潮紅和其他症狀的有效靶標。確切地說，本發明人已經驚奇地發現常用作鎮咳藥(咳嗽抑制劑)的結合到5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體中的至少一種受體上的受體拮抗劑類型可以用來治療或預防與激素變化相關的症狀。因此，在一個方面，本發明提供了治療或預防激素變化症狀的方法，特別是與圍絕經期、絕經、外科手術、抗雌激素藥物、和/或雄激素剝奪治療有相關的症狀。這些方法包括鑑定一位具有一種或多種激素變化症狀的受試者；並且將有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者。本發明的發明人還發現多巴胺、5-羥色胺、以及腎上腺素能受體的特異亞型是用於治療與激素變化相關的熱潮紅以及其他症狀的有效靶標。已 經發現5-羥色胺型受體是有效的靶標，這些5-羥色胺型受體包括5-HTlA、5-HTlB、5-HTlD、5-HTlE、5-HTlF、5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5A、5-HT6、以及5-HT7。已經發現多巴胺型受體是有效的靶標，這些多巴胺型受體包括D1、D2、D3、D4以及D5。雖然已經討論了上述這些特異性受體，本發明還可適用於其他與本發明中所使用的受體拮抗劑相互作用的5-羥色胺和多巴胺型受體。與上面討論的受體相互作用的、並且已經發現有效減少或消除與激素變化相關的症狀的受體拮抗劑包括5-羥色胺2A亞型拮抗劑和/或D2亞型多巴胺拮抗劑。這些5-HT2A亞型拮抗劑包括右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環平、HU-211、瑞馬西胺、凱託米酮、美沙酮、曲馬多、阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、賽庚啶、依利色林、依託哌酮、伊潘立酮、酮色林、美西麥角、米安色林、米氮平、奈法唑酮、奧氮平、匹莫範色林、苯噻啶、喹硫平、利哌利酮、利坦色林、曲唑酮以及齊拉西酮。這些D2亞型多巴胺拮抗劑包括右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)、右啡烷、美哌隆、利培酮、齊拉西酮以及雷氯必利。具有與5-羥色胺和/或多巴胺型受體相互作用的功能特徵的其他受體拮抗劑也考慮為本發明的一部分。在一個優選實施方案中，該受體拮抗劑是右美沙芬、氫溴酸右美沙芬或者右啡烷。右美沙芬是左啡諾的甲醚的右旋對映異構體，是一種鴉片樣鎮痛劑。右美沙芬可以從胃腸道迅速吸收，在胃腸道中，它進入血流，並且穿過血腦屏障。已知右美沙芬是既是一種5-羥色胺轉運體又是一種去甲腎上腺素轉運阻斷劑。從胃腸道吸收之後，右美沙芬在肝臟中通過CYP2D6 (細胞色素P450酶)轉化成活性代謝物右啡烷。右啡烷是右美沙芬的一種活性代謝物，並且人們認為右美沙芬的治療活性是通過藥物以及它的代謝物而實現的。氫溴酸右美沙芬是右美沙芬的一種特殊形式。HBr，即氫溴化物，是指主要用來生產無機溴化物，特別是鋅、鈣、以及鈉的溴化物的氫溴酸。雖然參考本發明使用的、作為右美沙芬的一種特殊形式的氫溴酸右美沙芬，對於那些普通技術人員而言將清楚的是也可以使用其他形式。本發明的這些方法可以用於男性或女性受試者。可以想像到的是這些方法將被用於那些易於具有，目前正具有，或預期具有激素變化症狀的受試者。這些受試者包括，處於圍絕經期、絕經期、預期或已經進行外科手術、雄激素剝奪治療或化療的受試者，已經給予戈舍瑞林(例如Zoladex )或亮丙瑞林(例如Lupron )來誘導絕經的受試者，服用抗雌激素藥(例如它莫西芬或芳香酶抑制劑)的受試者，和/或引起激素水平改變的其他狀況。激素變化症狀包括突然感覺發熱，通常伴有皮膚發紅、出汗、心悸、焦慮、易怒、甚至驚恐和盜汗。由於隨後的核心體溫的下降，熱潮紅後可以緊跟出現寒戰。熱潮紅還可以伴有頭暈、噁心、頭痛、心悸、以及大量出汗。雖然可以通過本發明的這些方法減輕或預防這些症狀中的任何一種，但人們期望這些方法將減少或預防熱潮紅，從而將導致減少、消除或預防由熱潮紅引起的症狀。根據本發明的一些實施方案，用於治療或預防激素變化症狀的一種方法可以包括使用有效量的5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的一種拮抗劑。結合5-HT 2A亞 型和/或D2亞型受體的拮抗劑的有效量將依賴於給藥方式、給藥頻率、以及用來將化合物遞送到患者的藥物組合物的類型，以及患者的體重、性別、年齡、以及身體狀況。通常，這些化合物的有效量將是每日每公斤體重大約O. 002mg至大約I. Omg，優選每日每公斤體重大約O. 005mg至大約I. Omg,更優選每日每公斤體重大約O. 005mg至大約O. 7mg0例如，對於一位體重大約50Kg (IlOlb)的成年患者，每日劑量可以是每日從大約O. I至大約50mg的範圍，或者對於一個體重大約IOOKg (2201b)的成年患者,是每日從大約O. 2至大約lOOmg。在一個優選實施方案中，給一位受試者施用每日大約30至大約45mg的右美沙芬、氫溴酸右美沙芬或右啡烷。預期的是將施用的每日劑量不超過120mg。典型地，在大多數情況下需要的用於本發明的這些方法的最大每日劑量將是lOOmg。雖然個體需要各不相同，確定每個化合物的有效量的最佳範圍是本領域的技術人員力所能及的。通過治療激素變化症狀，包括熱潮紅，本發明的實施方案減少症狀事件的次數(發生或頻率)、持續時間、和/或嚴重程度。可以經由任何適合的用於將類似藥物施用給患者的途徑而將有效量的本發明的一種化合物施用給患者，包括口服給藥(例如一種溶液、凝膠、片劑、膠囊、以及粉末)、注射齊Li、栓劑、難熔的藥劑(infusible)、錠劑、乳劑、藥膏、吸入劑、透皮貼劑等等。該化合物可以與任何生物耐受的(例如，無毒的或在某一量存在時是無毒的)物質一起施用。這些物質的實例對那些本領域的技術人員而言是熟知的，並且包括但不限於，糖類、鹽類、脂類、藥物類、賦形劑類、載體類、調味劑類、填充劑類、粘合劑類、膠類、著色劑類、水、緩衝劑類、洗滌劑類、生物活性化合物等等。給受試者施用有效量的本發明的一種化合物可以是一次劑量或者該方法可以包括少於有效量的二次或多次施用，其中最終施用的量是有效量。例如，如果每日有待施用30mg,在一日之中可以給予30mg的一次劑量,可以給予15mg的二次劑量,可以給予IOmg的三次劑量，等等。同樣地，有效劑量的多次施用可能是合乎需要的，其中第二次或後續給藥是在與第一次給藥分開的時間。另外，可能需要通過使用一種緩釋方法(也稱為延時、或延長釋放)而不是立即釋放來施用該有效劑量。在這種情況下，施用了總有效量，但本發明的化合物經過數小時而不是幾分鐘在受試者體內全身釋放。如果與一種或多種減少激素變化症狀的其他化合物一起給予受試者，則給予受試者的本發明的化合物的有效量可以更低。這些化合物包括，但不限於，用作補充和替代醫學的化合物，例如大豆維生素E、紅三葉草、當歸、月見草油、以及黑升麻。這些化合物還可以包括，被認為是主流的藥物，包括，但不限於，結合雌激素類(例如，一種激素替代療法，即，「HRT」，例如 Cenestin 、Enjuvia 、以及 Premarin )、安非他酮(bupropian)(例如 Wellbutrin 、Zyban 、Aplenzin 、以及 Budeprion )、文拉法辛(例如 Effexor )、氟西汀(例如Prozac 、Rapif lux 、以及Sarafen )、度洛西汀(例如Cymbalta )、舍曲林(例如Zoloft )、可樂定(例如 Catapres-TTS-l 、Catapres-TTS-2 、以及 Catapres-TTS-3 )、鹽酸可樂定、甲基多巴(例如Aldomet )、以及加巴噴丁 (例如NeurontinTM以及SeradaTM)。如果本發明的一種化合物與已知的、減少激素變化症狀的一種或多種化合物一起施用給受試者，那麼本發明的該化合物的有效量可以比單獨施用本發明的該化合物要低。那麼本發明的該化合物的有效量可以是當給予該化合物本身的有效量的，例如，二分之一、三分之一、四分之一、六分之一、或八分之一。5-羥色胺(5-HT)受體包括大約15種不同的受體。2型5_羥色胺(5_HT 2亞型)受體是G/Gn (G. sub. q/G. sub. 11)偶聯的受體，它們通過增加肌醇三磷酸(IP3)和二醯甘油(DAG)的細胞水平來介導細胞效應。根據本發明的一些實施方案，5-羥色胺2A型受體是用於治療或預防與激素變化相關的症狀的靶標。5-HT水平的降低增加了下丘腦中5-HT2A亞型受體的敏感性，其參與體溫調節。因此，5-HT 2A亞型受體的調節劑在處理與激素變化相關的症狀中是有用的。 根據本發明的一個示例性實施方案，右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，可以用來治療激素變化症狀。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，是一種鎮咳藥(咳嗽抑制劑)，它通過幹擾腦內的神經之間的溝通而起作用。它提高了咳嗽的閾值，但不抑制纖毛活動。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，作為5-HT 2A亞型拮抗劑起作用，並且可以用來快速且有效地阻斷低劑量的5-HT 2A亞型激動劑的作用。右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，也是一種有效的多巴胺2型(D2亞型)和α 2腎上腺素能受體拮抗劑。然而，如在此所描述的，人們已經意外地發現右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，可以有效地減少或消除與激素變化有關的症狀。根據本發明的另一個實施方案，右啡烷可以被用作治療激素變化症狀。右啡烷是右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)的主要活性代謝物，並且它們具有對5-HT 2Α亞型受體和D2亞型受體的相似的結合特徵和親和力。如同右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)，通過它對5-HT 2Α亞型和/或多巴胺受體的拮抗活性，右啡烷可以有效地治療或預防與激素變化相關的症狀。除了右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)和右啡烷之外，其他可以結合到5-ΗΤ2Α亞型和/或D2亞型多巴胺受體的受體拮抗劑也可以用來控制與激素變化相關的症狀。這些其他的拮抗劑，例如，可以包括金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環平、HU-211、瑞馬西胺、凱託米酮、美沙酮以及曲馬多。在第二個方面，本發明涉及用於治療或預防激素變化症狀的藥物組合物。該藥物組合物包括有效量的用於治療或預防激素變化症狀的一種受體拮抗劑，其中該受體拮抗劑結合到選自5-羥色胺2Α型(5-ΗΤ2Α亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。該藥物組合物可以是一種藥學上可接受的形式，例如口服劑型、注射劑、吸入劑、和/或透皮貼劑。口服劑型，例如，可以是一種控制釋放劑型、具有一種基質組合物的一個多孔網絡的一種快速分散劑型、或者一種固體快速崩解劑型。例如，一種口服劑型可以由一種微粒組合物以及一種生物可降解的和生物相容意義上可接受的微粒聚合物載體組成。一種口服劑型可以包括至少一種持續釋放的微粒，該持續釋放的微粒是通過將其與一種生物可降解的和生物相容的聚合物一起溶解在一種溶劑中以形成一個有機相，並且提取該溶劑以形成微粒而產生的。另一種口服劑型可以包括一種微囊化的藥物組合物，該微囊化的藥物組合物具有一種選定的釋放特性，是通過一種用於製備微粒的方法製備的。該製備微粒的方法可以包括
(a)製備一種乳液，該乳液包括一個第一相以及一個第二相，其中該第一相包括該活性齊U、一種聚合物、以及用於該聚合物的一種溶劑；(b)在一種急冷液體中將該乳液進行急冷以形成含有該活性劑的微粒；(c)選擇這些微粒的有待執行的一種中間乾燥度，使得該選定的釋放特性得以實現。(d)洗滌這些微粒；並且(e)對這些微粒進行最終乾燥。該口服劑型可以是一種多相的持續釋放微粒組合物，是通過一種方法製備的，該方法涉及將該活性劑以及一種生物可降解的和生物相容的聚合物溶解在一種溶劑中以形成一個有機相；提取該溶劑以形成微粒；並且合併具有多個尺寸的微粒，由此形成一種組合物，該組合物以多相的方式遞送該活性劑。
一種藥物組合物任選地包括這些活性劉、以及至少一種物質，該物質是選自藥學上可接受的載體類、營養素類、維生素類、其他活性成分類、增甜劑類、調味劑類、著色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強劑類、以及礦物質類。如在此所使用的，「藥學上可接受的」旨在包括生物耐受的成分。如在此所使用的，「生物耐受的」表示對人無毒的物質。這些成分的使用在本領域是熟知的，因此，以有效的水平將每種成分結合在組合物中的其他實例和方法不需要在此討論。如在此所使用的，「藥學上可接受的載體」是指溶劑類、粘合劑類、崩解劑類、潤滑劑類、賦形劑類、吸收延遲劑類等等。在第三個方面，本發明是針對用於執行本發明的一種方法的藥盒。典型地，本發明的這些藥盒包括一種受體拮抗劑以及如何執行本發明的至少一種方法的說明書。通常被提供在這些藥盒中的該受體拮抗劑的量足以治療至少一位患者至少一次，以減少、消除、或預防激素變化症狀。可替代地，該藥盒可以包括一個劑量的受體拮抗劑，其中通過它本身，該劑量不足以有效地減少、消除、或預防激素變化症狀，但在稍後的時間施用另一個劑量時，它變得有效。這些藥盒中的該受體拮抗劑可以是一種溶液、凝膠、片劑、膠囊、粉末、注射劑、栓劑、難熔的藥劑(infusible)、錠劑、乳劑、藥膏、吸入劑、透皮貼劑等等。這些藥盒還包括一些或所有執行本發明的一種方法的至少一個實施方案所必需的其他試劑和輔助材料。以它的最簡單的形式，根據本發明的一種藥盒包括一個容器，該容器含有根據本發明的至少一種類型的受體拮抗劑或至少一種組合物。因此，在實施方案中，本發明的該藥盒包括一個容器，該容器含有至少一種類型的受體拮抗劑或包括一種受體拮抗劑的組合物。在其他實施方案中，該藥盒包括多個容器，每個容器可以含有至少一種受體拮抗劑、包括受體拮抗劑的組合物，或者其他用來執行本發明的一個或多個實施方案的物質。該容器可以是任何材料，該材料適合於容納本發明的一種組合物或用於執行本發明的一種方法的另一種物質。因此，該容器可以是一種小瓶或安瓿瓶。它可以由任何適合的材料製作而成，例如玻璃、塑料、金屬、或紙或一種紙製品。在實施方案中，它是一種玻璃或塑料安瓿瓶或小瓶，可以通過，例如塞子、塞子和卷邊密封(crimp seal),或者塑料或金屬蓋子進行密封。在實施方案中，該容器包括減少、消除、或預防根據本發明的激素變化症狀的有效量的受體拮抗劑。根據本發明，基於大量的相關參數，容納在該容器中的受體拮抗劑的量可以由本領域的技術人員來選擇，而不需要過度的實驗。
在實施方案中，該容器被提供為一個較大單元的一個組分，該較大單元典型地包括包裝材料(以下被稱為用於簡單性用途的藥盒)。本發明的藥盒可以包括適合的包裝以及說明書和/或與使用這些組合物有關的其他資料。典型地，該藥盒由一種結實的材料製作而成，例如紙板和塑料，並且可以包含說明書或直接印在它上面的其他信息。該藥盒可以包括多個容器，這些容器含有本發明的該組合物。在這些藥盒中，每個容器可以是相同的尺寸，並且每個容器含有相同量的組合物，如同每個其他的容器，或者不同的容器可以是不同的尺寸和/或含有不同量的組合物或具有不同組分的組合物。本領域的技術人員將立刻理解到容器尺寸和內容物的很多不同的構型可以通過本發明預見到，因此不需要在此特別地列舉所有置換。通常，該藥盒包括容器，用來容納該藥盒的組分，並且被考慮為包括多個容器的一種組合的單個包裝。因此，這些組分被說成在該藥盒之內有待處於包裝的組合。除了容納 本發明的該組合物的一個容器之外，該藥盒還可以包括另外的容器，這些另外的容器容納本發明的另外的組合物。每個容器可以容納足夠用於本發明的方法的一個實施方案的單一劑量的受體拮抗劑，或者它還可以容納足夠用於二個或多個劑量的受體拮抗劑。不同容器可以容納不同量的本發明的組合物。因此，在實施方案中，該藥盒包括足量的受體拮抗劑，用來執行根據本發明的該方法的一個實施方案。該藥盒可以進一步包括一些或所有輔助材料以及用來準備和執行本發明的一種方法所需要的材料，例如，但不限於，注射器、無菌水或一種無菌的水溶液。在一些實施方案中，這些藥盒包括用來水合這些藥盒的組合物的一種或多種液體。
顏提供了以下實例來說明本發明的實施方案可以減少激素變化症狀，包括熱潮紅、盜汗、和血壓波動。本發明的實施方案對於在不同條件下的患者是有效的。然而，本領域的普通技術人員將可以理解到這些實例僅僅是為了說明的目的，而絕不旨在限制本發明的範圍。實例I :右美沙芬，例如，氫溴酸右美沙芬，消除在涉及部分子宮切開術、激素替代療法和乳腺癌手術/治療的病例中的熱潮紅如前所述，本發明的實施方案涉及施用有效量的、5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的一種拮抗劑(如右美沙芬(例如氫溴酸右美沙芬)或右啡烷)來減輕與激素變化相關的症狀。這個實例涉及氫溴酸右美沙芬的使用，氫溴酸右美沙芬已經用於具有乳腺癌病史的患者，用來成功地減輕熱潮紅或其他激素變化症狀的發生。以下描述了給一位患者使用本發明的這些方法和組合物的一個真實的、具體的、過去的實例，說明右美沙芬，例如，氫溴酸右美沙芬減輕與激素變化有關的症狀的有效性。以下的來自一位患者的實例說明右美沙芬(例如，氫溴酸右美沙芬)減輕與激素變化有關的症狀的有效性。本領域的普通技術人員將可以理解到這個具體實例不是旨在限制本發明的範圍。例如，本發明的實施方案可以使用其他方案，包括5-HT 2A亞型和/或D2亞型多巴胺受體的其他拮抗劑。1993年9月，一位31歲的女性已經經歷嚴重的月經周期症狀，需要進行部分子宮切除術。在手術的少數幾個月之內，她開始經歷熱潮紅、盜汗和失眠。這些症狀在白天/晚上多次發生，持續數分鐘。大約在手術之後一年，她接受Cenestin (—種激素替代療法，即，HRT)。當開始服用Cenestin 時，這位患者報告她的熱潮紅的頻率和強度降低了。2006年，由於熱潮紅、盜汗和易怒的增加，停用了 Cenestin 。此時，這位患者開始服用Wellbutrin 的劑量並且接受另一種雌激素和睪酮的激素替代療法來治療熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀。當開始這種新的治療時，這位患者報告她的熱潮紅、盜汗和其他的絕經期症狀的頻率和強度明顯降低了。2008年11月，46歲，這位患者被診斷為乳腺癌二期，並且立即停止HRT。接著，該患者經受了腫塊切除術，切除了 14個淋巴結(其中一個檢測呈陽性)。此時，絕經期症狀復原了。2008年12月，該患者經歷了強化的 化療治療，化療治療持續到2009年4月。此時，繼續進行較低強度的化療治療，直到2009年11月。從2009年4月到2009年6月，該患者還接受了放射治療。在放射治療結束時，該患者開始進行Tamoxifen 方案。自從開始用Tamoxifen 進行治療，熱潮紅、盜汗以及其他絕經期症狀在強度方面增加了。2009年2月，該患者用維生素E和Clonidine 進行治療，Clonidine 是一種血壓的藥物，還被用來減少絕經期症狀。Clonidine 是一種直接作用的α 2腎上腺素能興奮劑，它用來治療若干醫學病症。Clonidine 對減少絕經期症狀沒有作用。2009年6月，Clonidine 和 ffellbutrin 都停用。2009年6月，該患者用Neurontin 進行治療(類屬稱是加巴噴丁), Neurontin 是一種癲癇發作或神經疼痛的藥物，也被用來減少絕經期症狀。它最初被研製是用來治療癲癇，而當前加巴噴丁被廣泛用來減輕疼痛，尤其是神經性疼痛。Neurontin 對減少絕經期症狀沒有作用，2009年8月停用。此時，該患者用Effexor (類屬名稱是文拉法辛)進行治療，Effexor 最初是用來於治療成人的嚴重抑鬱症、廣泛性焦慮症障礙、社交焦慮障礙、強迫性障礙、驚恐障礙、以及絕經期的熱潮紅的藥物。Clonidine 對減少絕經期症狀沒有作用，2009年10月停用。此時，該患者再次開始Wellbutrin 來治療熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀。Wellbutrin 對減少熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀沒有作用。同樣在此時，她開始服用黑升麻(一種草藥療法)來治療這些適應症，但黑升麻對減少這些適應症沒有作用。隨後，2010年I月，開始服用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，每日30mg的劑量(每12小時15mg)，該患者報告在開始服用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬二天之後，熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀的發生明顯減少。三天之後，熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀急劇減少，並且到第三天全部消失。繼續並且保持相同的劑量持續另外的5天。得到患者的許可，然後停用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬，絕經期症狀在24小時之內重新出現。在再次開始用右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬治療之後的24小時之內，這些症狀再次被消除。繼續右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬的治療，並且得到患者的許可，停用Wellbutrin ，熱潮紅、盜汗和其他絕經期症狀沒有重新出現。實例2 :右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬消除在沒有乳腺癌病史的絕經期女性中的熱潮紅下表匯總了來自未曾有乳腺癌病史，但具有可能由於進入自然絕經導致的激素變化症狀的女性測試受試者的資料。給予這些測試病例的劑量是早上15mg和晚上15mg的右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬。通過評定熱潮紅的嚴重程度和頻率，注意到激素變化症狀減少。
表I.在沒有乳腺癌病史的絕經期女性中對右美沙芬，例如氫溴酸右美沙芬的反應
權利要求
1.一種用於治療或預防激素變化症狀的方法，該方法包括 鑑定一位具有ー種或多種激素變化症狀的受試者；並且 將ー個有效量的一種受體拮抗劑施用給該受試者，其中該受體拮抗劑結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上。
2.如權利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑包括右美沙芬和右啡烷中的至少ー種。
3.如權利要求2所述的方法，其中所述右美沙芬是氫溴酸右美沙芬。
4.如權利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由右美沙芬組成。
5.如權利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由氫溴酸右美沙芬組成。
6.如權利要求I所述的方法，其中該受體拮抗劑主要是由右啡烷組成。
7.如權利要求I所述的方法，其中所述激素變化症狀包括熱潮紅和盜汗。
8.如權利要求I所述的方法，其中一種受體拮抗劑的有效量是每日從O.Img至lOOmg。
9.如權利要求I所述的方法，其中該受試者是一位女性。
10.如權利要求I所述的方法，其中該受試者是一位男性。
11.一種用於治療或預防激素變化症狀的方法，該方法包括 鑑定一位具有ー種或多種激素變化症狀的受試者；並且 將ー個有效量的一種受體拮抗劑以及已知的減少或預防這些激素變化症狀的另ー種化合物施用給該受試者，其中該受體拮抗劑結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上。
12.如權利要求11所述的方法，其中該受體拮抗劑包括右美沙芬和右啡烷中的至少ー種。
13.如權利要求11所述的方法，其中所述另ー種化合物是加巴噴丁。
14.如權利要求13所述的方法，其中所施用的一種受體拮抗劑的量是每日從O.Img至IOOmg,並且被施用的加巴噴丁的量是姆日從Img至900mg。
15.一種用於治療或預防激素變化症狀的藥物組合物，該藥物組合物包括 在一種藥學上可接受的載體中的一個有效量的一種受體拮抗劑，所述受體拮抗劑屬於以下類型，該類型結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上；並且 其中該受體拮抗劑被用來治療或預防激素變化症狀。
16.一種用於治療或預防激素變化症狀的藥盒，該藥盒包括 在一種藥學上可接受的載體中的一個有效量的一種受體拮抗劑，所述受體拮抗劑屬於以下類型，該類型結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)受體和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少ー種受體上；以及 用於執行本發明的至少ー種方法的說明書。
17.如權利要求16所述的藥盒，其中該受體拮抗劑是以下各項之ー右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺、伊波加因、氯胺酮、美金剛、利魯唑、阿替加奈、地佐環平(Dizocipline)、HU-211、瑞馬西胺、凱託米酮、美沙酮以及曲馬多。
18.如權利要求17所述的藥盒，其中所述右美沙芬是氫溴酸右美沙芬。
19.如權利要求16所述的藥盒，進一歩包括一種藥學上可接受的形式的受體拮抗劑，該形式是以下各項中的至少ー種ロ服劑型、注射劑、吸入劑、以及透皮貼劑。
20.如權利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括溶液、凝膠、片劑、膠囊、或者粉末。
21.如權利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括一種控制釋放劑型、具有ー種基質組合物的多孔網絡的ー種快速分散劑型、或者ー種固體快速崩解劑型。
22.如權利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型包括至少ー種微粒組合物以及ー種生物可降解的並且生物相容意義上可接受的微粒聚合物載體。
23.如權利要求19所述的藥盒，其中所述ロ服劑型包括至少ー種持續釋放微粒，該持續釋放微粒是通過將該受體拮抗劑與ー種生物可降解的並且生物相容的聚合物一起溶解在ー種溶劑中以形成一個有機相，並且提取該溶劑以形成微粒而產生的。
24.如權利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型包括一種微囊化的藥物組合物，該藥物組合物具有一種選定的釋放特性、是通過一種用於製備微粒的方法製備的，該方法包括 (a)製備ー種乳液，該乳液包括ー個第一相和ー個第二相，其中該第一相包括該受體拮抗劑、一種聚合物、以及用於該聚合物的一種溶劑； (b)在一種急冷液體中將該乳液進行急冷以形成含有該受體拮抗劑的微粒； (C)選擇這些微粒的有待執行的一種中間乾燥度，從而實現該選定的釋放特性。
(d)洗滌這些微粒；並且 (e)最終乾燥這些微粒。
25.如權利要求19所述的藥盒，其中該ロ服劑型是一種多相的持續釋放微粒組合物，該微粒組合物是通過ー種方法製備的，該方法包括將該受體拮抗劑以及ー種生物可降解的並且生物相容的聚合物溶解在ー種溶劑中以形成一個有機相；提取該溶劑以形成微粒；並且合併具有多個尺寸的微粒以便由此形成一種組合物，該組合物以多相的方式遞送該受體拮抗劑。
26.如權利要求16所述的藥盒，包括該受體拮抗劑以及至少ー種選自下組的物質，該組由以下各項組成營養素類、維生素類、其他活性成分、增甜劑類、調味劑類、著色劑類、表面活性劑類、防腐劑類、抗氧化劑類、粘度增強劑類、以及礦物質類。
27.如權利要求16所述的藥盒，包括多個容器，這些容器含有該受體拮抗劑。
28.如權利要求16所述的藥盒，其中該有效量的受體拮抗劑被給予一位女性。
29.如權利要求16所述的藥盒，其中該有效量的受體拮抗劑被給予一位男性。
全文摘要
本發明涉及用於治療或預防激素變化症狀的方法、組合物、以及藥盒。這種方法包括以下步驟將有效量的一種受體拮抗劑施用給具有一種或多種激素變化症狀的一位受試者。該受體拮抗劑結合到選自5-羥色胺2A型(5-HT 2A亞型)和/或多巴胺2型(D2亞型)受體的至少一種受體上。
文檔編號A61P5/00GK102858343SQ201180020427
公開日2013年1月2日 申請日期2011年3月1日 優先權日2010年3月2日
發明者小喬治·E·羅伊斯特 申請人:佛溫特製藥有限公司