多部件流體系統和在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統的製作方法

2023-05-16 00:48:41

多部件流體系統和在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統的製作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用於透析療法的多部件流體系統，其中該多部件流體系統包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。根據本發明，抗凝流體包含10-40mM檸檬酸鹽和0.1-2.0mM磷酸鹽；並且該至少一種治療流體包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0.1-2.0mM磷酸鹽；前提條件是，該至少一種治療流體在總鈣濃度為0mM時包含檸檬酸鹽；並且該至少一種治療流體在該檸檬酸鹽濃度為0mM時包含鈣。本發明還涉及一種在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統。
【專利說明】多部件流體系統和在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗 凝的系統

【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種用於透析療法的多部件流體系統。更具體地講，其涉及一種抗凝 流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。
[0002] 本發明還涉及一種在體外血液治療中用於局部抗凝的系統。

【背景技術】
[0003] 透析是患有腎功能不足的患者的指定治療。通過轉移到外部流體或通過用外部流 體替代血漿液體來實現廢物和過量流體從血液中的移除。採用相關透析流體的各種透析技 術可能有所差別。使用哪種透析技術，取決於患者的類型。
[0004] 就患有慢性腎功能不足的患者而言，患者接受約每周三次3-5個小時的透析療 法。透析療法通常在透析中心進行，但家庭透析也可以。當進行家庭透析時，患者免於更頻 繁地進行透析並且用較長持續時間更溫和地治療，即，每周5-7次治療，每次治療4-8小時。 劑量和治療持續時間可以針對各患者需求和需要來調整。
[0005] 就患有急性腎功能不足的患者而言，整天的以及在一些情況下若干周的連續治療 (連續性腎臟替代治療（CRRT))是指定治療。
[0006] 連續性腎臟替代治療（CRRT)也可通過使用可穿戴人工腎系統來用於治療慢性腎 功能不足。這種系統公開在例如US 2008/058696中。
[0007] 在透析治療中，將患者血流的一部分引入到包含半透膜的體外血液迴路中，在其 中進行廢物的移除，並隨後將清洗過的血液回引至患者。半透膜具有血液側和透析液側。
[0008] 當通過轉移到外部流體來實現廢物的移除時，廢物和過量流體通過穿過半透膜壁 擴散進入半透膜的透析液側上流動的透析流體中而轉移。在廢物從血液中穿過半透膜壁並 且轉移進入透析流體的同時，溶質和營養物質可以以與透析流體相反的方向擴散，穿過半 透膜並且進入血液中。該技術稱為血液透析。
[0009] 當通過用外部流體替代血漿液體進行廢物的移除時，藉助於穿過半透膜的對流將 血漿液體的一部分從血液中移除，並且將外部流體（也稱為輸注流體、替代流體或取代流 體）加入至血流。該技術稱為血液濾過。
[0010] 最後，廢物的移除也可通過血液透析和血液濾過的組合來實現，從而通過穿過半 透膜的擴散和對流的組合提供廢物的移除，並且通過血流中的輸注和通過從透析流體穿過 半透膜並且進入血液的擴散來添加溶質和營養物質。該技術稱為血液透析濾過。
[0011] 對於所有上述公開的技術共同的是，血液從患者連續抽取進入體外血液迴路中， 在其中發生移除，並且將"清洗的"血液返回到患者。當將血液從其血管內正常環境中移除 時，引發凝血級聯反應，並且為了不讓凝固的血液阻塞體外血液迴路，必須提供抗凝措施。
[0012] 透析治療期間使用的流體，即透析流體、輸注流體（也稱為替代流體或取代流體） 在下文中已被給定綜合性術語"治療流體"。
[0013] 所有上述透析技術中使用的治療流體主要含有電解質，如鈉、鎂、鈣、鉀、酸/鹼緩 衝體系，和任選的葡萄糖或葡萄糖類化合物。選擇治療流體中的所有組分以控制血液內電 解質的水平和酸鹼平衡。
[0014] 治療流體目前常常由不同類型的濃縮物製備。其可以是不同濃度水平的液體濃縮 物，其中將酸/電解質部分在使用前與緩衝劑部分分離。
[0015] 治療流體可以由用於床邊使用的袋中0. 5-8L的濃縮體積製備，或由也用於床邊 使用的罐中5-20L的體積製備。治療流體也可以由中心槽中300-1000L體積的濃縮物製備。
[0016] 濃縮物也可以作為乾粉濃縮物提供，以溶解和稀釋至確定濃度。
[0017] 當使用碳酸氫鹽作為治療流體中的緩衝組分時，碳酸氫鹽也可以作為用於在線制 備含飽和碳酸氫鹽的濃縮物的幹濃縮物來提供。含飽和碳酸氫鹽的濃縮物隨後與酸/電解 質濃縮物混合併且進一步用純化水稀釋以產生在線製備的治療流體。
[0018] 該治療流體也可提供於袋中。在一些情況下，治療流體提供在多隔室袋中，其中在 一個隔室中含有酸/電解質部分，並且在另一個隔室中含有緩衝劑部分，並且其中將兩部 分以保持治療流體無菌的方式在使用前混合以提供即用型治療流體。另外，治療流體可以 提供在單隔室袋中。
[0019] 當開始透析治療時，需要透析的患者常常為高血磷性（hyperphosphatemic)。然 而，在透析治療期間，從患者移除磷酸鹽並且如果無抵消作用（counteraction)發生，患者 可以變得低血磷性（hypophosphatemic)。為了抵消治療期間這種磷酸鹽的損失，已開發了 含磷酸鹽的透析流體並且投放市場。因此，患者血清磷酸鹽水平的易變性以及低磷血症的 發生率已顯著降低。
[0020] 透析患者的抗凝目前常常通過肝素注射或通過使用檸檬酸鹽輸注到體外血液中 進行局部抗凝來提供。
[0021] 檸檬酸鹽作為用於透析患者的抗凝劑的使用日益增加。含檸檬酸鈉和/或檸檬酸 的流體隨後在接近於血液離開患者並且進入體外血液迴路的血液通路處輸注。檸檬酸鹽通 過經由檸檬酸鈣絡合物的形成來降低血漿內離子化的鈣濃度而充當抗凝劑。離子化的鈣 對凝血級聯反應十分重要。如果離子化的鈣水平大大低於0. 5mM，則凝血級聯反應被阻止。 血液中存在的檸檬酸鹽迅速被代謝，並且理論上由每個檸檬酸鹽離子形成三個碳酸氫鹽離 子。隨著檸檬酸鹽濃度在代謝中降低，檸檬酸鹽絡合物結合的鈣被釋放並且變回離子化的 鈣。
[0022] 目前，檸檬酸鹽以檸檬酸鹽濃度為10_400mM的無菌化預製備抗凝流體袋遞送至 診所。取決於預製備抗凝流體的檸檬酸鹽濃度，可將許多升的該檸檬酸鹽輸注到患者中以 便在治療期間提供適當的抗凝。
[0023] 然而，使用許多升的預製備抗凝流體常常導致這樣的情況：當抗凝流體供應過多 的所需治療劑量時，留給使用其它治療流體如透析流體和/或添加的輸注流體（也稱為替 代流體或取代流體）的空間極小。因此，這限制了平衡血液內磷酸鹽的正確量以便補償半 透膜中的磷酸鹽移除的可能性。解決該問題的一個方式是在抗凝流體中包括磷酸鹽。


【發明內容】

[0024] 本發明的一個目的是提供一種用於檸檬酸鹽抗凝的多部件流體系統，採用該系 統，在整個透析治療中平衡血液內磷酸鹽的量。
[0025] 本發明涉及一種用於透析療法的多部件流體系統，其中多部件流體系統包含抗凝 流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。根據本發明，抗凝流體包含10_40mM 檸檬酸鹽和〇. 1-2. OmM磷酸鹽，並且該至少一種治療流體包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽 和0. 1-2. OmM磷酸鹽，前提條件是，當總鈣濃度為OmM時，該至少一種治療流體包含檸檬酸 鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，該至少一種治療流體包含鈣。因此，當至少一種治療流 體不含有鈣時，其包含大於（>)OmM的檸檬酸鹽，並且當至少一種治療流體不含有檸檬酸鹽 時，其包含大於（>)〇mM的鈣。
[0026] 本發明還涉及一種在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的（第一）系統，其 包含被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血液線和被設置成與用於將 血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線。根據本發明，該系統包含具有透析液側和 血液側的過濾器；所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯通；所述血液側與包含 10-40mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的抗凝流體源為流體聯通；所述透析液側與包含0-5mM 總鈣、O-SmM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的治療流體源為流體聯通；前提條件是，當總鈣濃 度為OmM時，治療流體源包含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，治療流體包含鈣。 類似地，該前提條件可表達為，當輸注流體源不含有鈣時，其包含大於（>)OmM的檸檬酸鹽， 並且當輸注流體源不含有檸檬酸鹽時，其包含大於（>)OmM的鈣。
[0027] 本發明的另一個實施方案涉及一種在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的 (第二）系統，其包含被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血液線和被 設置成與用於將血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線。根據本發明，該第一系統 包含具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯 通；過濾器前（pre-filter)輸注線，其與過濾器上遊的動脈血液線連接並且與將輸注到動 脈血液線中的血流中的含有10_40mM檸檬酸鹽和0. l_2mM磷酸鹽的抗凝流體源連接；和過 濾器後（post-filter)輸注線，其與過濾器下遊的靜脈血液線連接並且與將輸注到靜脈血 液線中的血流中的包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的輸注流體源連接； 類似地，前提條件為，當總鈣濃度為OmM時，輸注流體源包含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃 度為OmM時，輸注流體源包含鈣。類似地，該前提條件可表達為，當輸注流體源不含有鈣時， 其包含大於（>)OmM的檸檬酸鹽，並且當輸注流體源不含有檸檬酸鹽時，其包含大於（>)OmM 的鈣。
[0028] 在另一個實施方案中，本發明的另一個實施方案還涉及一種在體外血液迴路中用 於局部檸檬酸鹽抗凝的（第三）系統，其包含被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路 連接的動脈血液線和被設置成與用於將血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線。根 據本發明，第二系統包含具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜 脈血液線為流體聯通，並且所述透析液側與包含〇_5mM總鈣、0_8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷 酸鹽的透析流體源為流體聯通；類似地，前提條件為，當總鈣濃度為OmM時，透析流體源包 含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，透析流體源包含鈣。該第二系統還包含過濾器 前輸注線，其與過濾器上遊的動脈血液線連接並且與將輸注到所述動脈血液線中的血流中 的含有10_40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體源連接。
[0029] 在另一個實施方案中，本發明涉及一種在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝 的（第四）系統，其包含被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血液線和 被設置成與用於將血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線。根據本發明，該第三系 統包含具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯 通；第一過濾器前輸注線，其與過濾器上遊的動脈血液線連接並且與將輸注到動脈血液線 中的血流中的含有10-40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體源連接；和第二過濾 器前輸注線，其與過濾器上遊的動脈血液線連接並且與將輸注到動脈血液線中的血流中的 包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的輸注流體源連接；前提條件為，當總 鈣濃度為OmM時，輸注流體源包含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，輸注流體源包 含鈣。根據本發明的用於局部檸檬酸鹽抗凝的該（第四）系統在另一個實施方案中還可以 包含過濾器後輸注線，其與過濾器下遊的靜脈血液線連接並且與將輸注到靜脈血液線中的 血流內的包含〇. 1-2. OmM磷酸鹽的輸注流體源連接。
[0030] 在根據本發明的用於局部朽1檬酸鹽抗凝的該第四系統的一個實施方案中，用於所 述後輸注線的所述輸注流體源還可以包含〇_5mM總鈣和O-SmM檸檬酸鹽，前提條件是，當總 鈣濃度為OmM時，輸注流體源包含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，輸注流體源包 含鈣。
[0031] 在根據本發明的用於局部檸檬酸鹽抗凝的所述第二和第四系統的其它實施方案 中，過濾器的透析液側與包含0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體源為流體聯通。
[0032] 在根據本發明的用於局部檸檬酸鹽抗凝的所述第二和第四系統的另外的實施方 案中，所述透析流體源還可以包含〇_5mM總鈣和O-SmM檸檬酸鹽，前提條件是，當總鈣濃度 為OmM時，透析流體源包含檸檬酸鹽；並且當檸檬酸鹽濃度為OmM時，輸注流體源包含鈣。
[0033] 在根據本發明的用於局部檸檬酸鹽抗凝的所述第二、第三和第四系統的甚至又一 實施方案中，各所述系統還可以包含控制單元，該控制單元適於與血液流速相關地控制抗 凝流體流速。
[0034] 在本發明的另一個實施方案中，系統包含本文所定義的多部件流體系統。
[0035] 在本發明的一個實施方案中，所述抗凝流體或所述抗凝流體源包含0. 5-2. OmM磷 酸鹽，優選0. 6-1. 5mM磷酸鹽，並且更優選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。
[0036] 在本發明的另一個實施方案中，所述抗凝流體或抗凝流體源包含10_40mM檸檬酸 鹽，優選15_40mM朽 1檬酸鹽，並且更優選20-30mM朽1檬酸鹽。
[0037] 在一個實施方案中，所述抗凝流體（或抗凝流體源）還可以包含I. 5_4mM總鈣，優 選2-3mM總鈣，更優選2. 2-2. 4mM總鈣。
[0038] 在本發明的另一個實施方案中，所述抗凝流體或所述抗凝流體源還包含0-1. 5mM 鎂、0-5. OmM鉀、O-IlmM葡萄糖、130-150mM鈉。抗凝流體還可以包含氯化物離子，例如，含量 為O-HOmM的氯化物。
[0039] 在本發明的一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）包含 0. 5-2. OmM磷酸鹽，優選0. 6-1. 5mM磷酸鹽，並且更優選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。
[0040] 在本發明的另一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）包含 2. 0-8. OmM檸檬酸鹽。
[0041] 在本發明的又另一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）包 含2. 0-7. OmM檸檬酸鹽和I. 8-2. 4mM總鈣。
[0042] 在本發明的還另一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）包 含3. 5-5. 5mM檸檬酸鹽和I. 5-2. 4mM總鈣。
[0043] 在本發明的一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）還包含 O-L 5mM 鎂、0-5. OmM 鉀、O-IlmM 葡萄糖、130-150mM 鈉。
[0044] 治療流體還可以包含氯化物離子，例如，含量為80_150mM的氯化物。
[0045] 在還另一個實施方案中，所述至少一種治療流體（或治療流體的源）還包含生理 緩衝劑，並且在一個實施方案中該緩衝劑為碳酸氫鹽，並且在另一個實施方案中碳酸氫鹽 以<40mM的濃度存在。例如，治療流體中碳酸氫鹽的濃度為10-40mM，例如約10、15、20、25、 30、35和40mM碳酸氫鹽。
[0046] 在用於CRRT的多部件系統的一個實施方案中，所述多部件流體系統包含抗凝流 體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體，其中所述抗凝流體包含10_40mM檸檬 酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽，並且所述至少一種治療流體包含2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM 磷酸鹽。
[0047] 在另一個實施方案中，多部件流體系統包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流體 的至少一種治療流體，其中所述抗凝流體包含10_40mM檸檬酸鹽，並且所述至少一種治療 流體包含l_5mM總鈣和/或2-8mM檸檬酸鹽；並且其中至少一種抗凝流體和/或至少一種 治療流體包含〇. 1-2. OmM磷酸鹽。
[0048] 在又另一個實施方案中，多部件流體系統包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流 體的至少一種治療流體，其中所述抗凝流體包含10-40mM檸檬酸鹽，並且所述至少一種治 療流體包含l_5mM總鈣和/或2-8mM檸檬酸鹽；並且其中抗凝流體包含0. 1-2. OmM磷酸鹽。 [0049] 採用根據本發明的多部件流體系統和根據本發明的在體外血液迴路中用於局部 檸檬酸鹽抗凝的系統，意外地顯示，可以避免單獨的磷酸鹽輸注，並且在整個透析療法中使 磷酸鹽水平平衡。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0050] 圖1-8示出在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統的不同實施方案。
[0051] 圖9示出當改變檸檬酸鹽的濃度時的所需碳酸氫鹽的水平。
[0052] 圖10示出治療過的血液中碳酸氫鹽等同物的改變。
[0053] 定義
[0054] 術語"透析療法"是指用於慢性腎功能不足和急性腎功能不足的透析治療的所有 類型。
[0055] 術語"CRRT"是指連續性腎臟替代治療並且當使用可穿戴人工腎系統時，該類型治 療模式在急性腎功能不足的情況下或在慢性腎功能不足的情況下使用。
[0056] 術語"過濾器"是指包含半透膜的單元。該單元還可稱為半透膜、透析器、透析過 濾器或透析膜。
[0057] 術語"抗凝流體"是指意圖在體外血液迴路內提供抗凝效果並且意圖在體外血液 迴路內輸注的流體。
[0058] 術語"抗凝流體源"是指抗凝流體的源。該源可以作為流體濃縮物或以乾粉濃縮 物的形式來提供。
[0059] 術語"治療流體"是指用於灌注過濾器的透析流體或者輸注流體，即用於預輸注或 後輸注的流體。因此，治療流體包括透析流體、輸注流體、替代流體和取代流體。
[0060] 術語"治療流體源"是指治療流體的源，其可以作為流體濃縮物或以乾粉濃縮物的 形式提供。
[0061] 術語"透析流體"是指用於在過濾器的與血液側相對的透析液側上用於灌注該過 濾器的流體。
[0062] 術語"輸注流體"是指輸注到體外血液迴路中用於預稀釋（即在血液進入過濾器 之前輸注到體外血液流中）或用於後稀釋（即在血液離開過濾器之後並且在血液回到患者 之前輸注到體外血液流中）的流體。輸注流體也常常稱為替代流體、取代流體或血液濾過 流體。
[0063] 術語"總鈣濃度"是指流體中存在的鈣的總量，因此代表作為離子化的、絡合物結 合的和蛋白結合的鈣存在的鈣的總和。
[0064] 術語"檸檬酸鹽"是指檸檬酸或其任何鹽。鹽可以由鈉、鎂或鉀形成。檸檬酸鈉可 以作為檸檬酸三鈉、檸檬酸氫二鈉、或檸檬酸二氫一鈉存在。檸檬酸鹽可以被加入到抗凝流 體和/或治療流體。
[0065] 術語"磷酸鹽"是指磷酸或其任何鹽。鹽可以由鈉、鎂、或鉀形成。組分可以作為 磷酸鹽（PO43O、磷酸氫鹽（HPO42O或磷酸二氫鹽（H 2PCV)添加。鹽的實例為磷酸三鈉、磷酸 氫二鈉、磷酸二氫一鈉。磷酸鹽可以被加入到抗凝流體和/或至少一種治療流體。
[0066] 本發明的詳細說明
[0067] 當患者接受連續透析療法時，磷酸鹽會在半透膜上損耗，並且磷酸鹽通過靜脈途 徑的施用必須非常慎重地進行，因為很難確定施用給患者的磷酸鹽的正確量。如果施用過 多磷酸鹽，則可能發生高磷血症，對患者具有嚴重後果，例如低鈣血症、轉移性鈣化和低血 壓，並且如果施用過少磷酸鹽，則低磷血症未被校正。
[0068]目前用檸檬酸鹽作為抗凝劑加入到大體積抗凝流體中的局部抗凝系統限制治療 流體的可用體積的量。為了在整個腎臟替代治療中保護適當的磷酸鹽平衡，需要在儘可能 多的所用流體中平衡磷酸鹽的量。通過向至少一種流體（尤其是在抗凝流體內）添加平衡 濃度的磷酸鹽，患者中的磷酸鹽水平在整個治療中被更佳地平衡，並且磷酸鹽的靜脈施用 因此可以被省略。
[0069] 在根據本發明的多部件流體系統和用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統中，可以提供下 文的組合，其中術語"抗凝流體"除了多部件流體系統內的抗凝流體之外還包括用於局部檸 檬酸鹽抗凝的系統內的抗凝流體源，術語"治療流體"除了多部件流體系統內的治療流體之 外還包括治療流體源，術語"輸注流體"除了多部件流體系統內的輸注流體之外還包括用於 局部檸檬酸鹽抗凝的系統內的輸注流體源，術語"透析流體"除了多部件流體系統中的透析 流體之外還包括用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統內的透析流體源。
[0070] 在本發明的一個實施方案中，提供一種用於透析療法的多部件流體系統。該多部 件流體系統包含抗凝流體和選自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體，其中抗凝流體 包含10-40mM檸檬酸鹽，和0-2. OmM磷酸鹽；並且至少一種治療流體包含0-5mM總鈣、0-8mM 檸檬酸鹽和〇. 1-2. OmM磷酸鹽；前提條件是，至少一種治療流體在總鈣濃度為OmM時包含檸 檬酸鹽；並且至少一種治療流體在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0071] 在多部件流體系統的一個實施方案中，抗凝流體包含10_40mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM 磷酸鹽。
[0072] 根據本發明的一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM檸檬酸 鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體一起使用，前提條件是，該輸注流體在總鈣濃 度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0073] 根據本發明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM檸檬 酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起使用，前提條件是，該輸注流體在總鈣濃度為OmM 時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0074] 根據本發明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與兩種輸注流體一起使用，第 一輸注流體包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽，前提條件是，該輸注流體 在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣；並且第二輸注流體 包含0. 1-2. OmM磷酸鹽。在一個實施方案中，所述第二輸注流體還包含0-5mM總鈣、0-8mM 檸檬酸鹽，前提條件是，第二輸注流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃 度為OmM時包含鈣。
[0075] 根據本發明的甚至另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM 檸檬酸鹽和〇. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體以及包含0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體 一起使用，前提條件是，該輸注流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度 為OmM時包含鈣。在一個實施方案中，所述透析流體還包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽，前 提條件是，該透析流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含 鈣。
[0076] 根據本發明的甚至另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含0_5mM總鈣、O-SmM 檸檬酸鹽和〇. 1-2. OmM磷酸鹽的第一輸注流體以及包含0. 1-2. OmM磷酸鹽的第二輸注流體 以及包含〇. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起使用，前提條件是，該輸注流體在總鈣濃度為 OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。在一個實施方案中，所述第二輸 注流體還包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽，前提條件是，該第二輸注流體在總鈣濃度為OmM 時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。在另一個實施方案中，所述透析流體 還包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽，前提條件是，該透析流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬 酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。在還另一個實施方案中，所述第二輸注流體和所 述透析流體包含〇_5mM總鈣、O-SmM檸檬酸鹽，前提條件是，所述第二輸注流體和所述透析 流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽，或在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
[0077] 根據本發明的一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽的至少一 種輸注流體一起使用。
[0078] 根據本發明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽的透析 流體一起使用。
[0079] 根據本發明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含2_8mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體一起使用。
[0080] 根據本發明的另一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體一起使用。
[0081] 根據本發明的一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和 0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體；以及包含2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的 透析流體一起使用。
[0082] 根據本發明的一個實施方案，所述抗凝流體可以與包含l_5mM總鈣的至少一種輸 注流體一起使用。
[0083] 根據本發明的另一方面，所述抗凝流體可以與包含l_5mM總鈣的透析流體一起使 用。
[0084] 所述抗凝流體也可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的至少一種輸注流體一 起使用。
[0085] 所述抗凝流體也可以與包含2_8mM朽1檬酸鹽和l_5mM總I丐的透析流體一起使用。
[0086] 所述抗凝流體也可以與包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的至少一種輸注流體； 以及包含2-8mM檸檬酸鹽和l-5mM總鈣的透析流體一起使用。
[0087] 在一個實施方案中，所述抗凝流體可以包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優選0. 6-1. 5mM磷 酸鹽，並且更優選〇. 8-1. 2mM。
[0088] 在一個實施方案中，所述抗凝流體可以包含10_40mM朽1檬酸鹽，優選15_40mM朽 1檬 酸鹽，更優選20-30mM檸檬酸鹽。在一個實施方案中，所述抗凝流體可以包含1. 5-4mM總鈣， 優選2-3mM總鈣，並且最優選2. 2-2. 6mM鈣。
[0089] 在一個實施方案中，所述抗凝流體可以還包含0-1. 5mM鎂、0-5. OmM鉀、O-IlmM葡 萄糖和130-150mM鈉。另外，抗凝流體中可以包括O-HOmM氯化物。
[0090] 在一個實施方案中，所述至少一種輸注流體可以包含0.5-2. OmM磷酸鹽，優選 0. 6-1. 5mM磷酸鹽，並且更優選0. 8-1. 2mM。
[0091] 在另一個實施方案中，所述至少一種輸注流體可以還包含2. 0-8. OmM朽1檬酸鹽。 在一個實施方案中，所述至少一種輸注流體可以包含2. 0-7. OmM朽1檬酸鹽和I. 5-2. 4mM 總隹丐。在另一個實施方案中，所述至少一種輸注流體可以包含3. 0-5. OmM朽1檬酸鹽和 1. 8-2. 4mM總鈣。在又一實施方案中，所述至少一種輸注流體還包含0-1. 5mM鎂、0-5. OmM 鉀、O-IlmM葡萄糖、130-150mM鈉和O-HOmM氯化物。所述至少一種輸注流體還可以包含緩 衝劑，優選碳酸氫鹽，並且優選濃度<40mM的碳酸氫鹽。例如，碳酸氫鹽的濃度為10-40mM， 例如約10、15、20、25、30、35和40禮碳酸氫鹽。
[0092] 在一個實施方案中，所述透析流體可以包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優選0. 6-1. 5mM磷 酸鹽,並且更優選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。
[0093] 在另一個實施方案中，所述透析流體可以還包含2. 0-8. OmM檸檬酸鹽。在一個實 施方案中，所述透析流體可以包含2. 0-7. OmM檸檬酸鹽和I. 8-2. 4mM總鈣。在另一個實施方 案中，所述透析流體可以包含3. 0-5. OmM檸檬酸鹽和I. 8-2. 4mM總鈣。在又一實施方案中， 所述透析流體還包含0-1. 5mM鎂、0-5. OmM鉀、0-1 ImM葡萄糖、130-150mM鈉和O-HOmM氯化 物。所述透析流體還可以包含緩衝劑，優選碳酸氫鹽，並且優選濃度<40mM的碳酸氫鹽。例 如，碳酸氫鹽的濃度為10_40mM，例如約10、15、20、25、30、35和40禮碳酸氫鹽。
[0094] 在本發明的一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用於 局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，以及含有 2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體或至少一種輸注流體源。
[0095] 在本發明的另一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用 於局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，以及含 有2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體或透析流體源。
[0096] 在本發明的另一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用 於局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，以及含 有2-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體或至少一種輸注流體源。
[0097] 在本發明的一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用於 局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，以及含有 l-5mM總鈣和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體或至少一種輸注流體源。
[0098] 在本發明的另一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用 於局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，以及含 有l-5mM總I丐和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體或透析流體源。
[0099] 在本發明的另一個實施方案中，根據本發明的多部件流體系統或根據本發明的用 於局部檸檬酸鹽抗凝的系統包含含有10_40mM檸檬酸鹽的抗凝流體或抗凝流體源，含有 l-5mM總|丐和0. 1-2. OmM磷酸鹽的至少一種輸注流體或輸注流體源和透析流體或透析流體 源。
[0100] 本發明的一個實施方案為用於透析療法的多部件流體系統，其包含抗凝流體和選 自透析流體和輸注流體的至少一種治療流體。抗凝流體包含10_40mM檸檬酸鹽，和0. 6、 0. 7、0. 8、0. 9、1. 0、1. 1、1. 2、1. 3、1. 4、或I. 5mM磷酸鹽；並且至少一種治療流體包含0-5mM 總鈣、0-8mM 檸檬酸鹽和 0· 6、0· 7、0· 8、0· 9、1· 0、1· 1、1· 2、1· 3、1· 4、或 I. 5mM 磷酸鹽。
[0101] 磷酸鹽的濃度可經選擇為在抗凝流體和至少一種治療流體中相同；或磷酸鹽的濃 度可以經選擇為不同。
[0102] 本文所述的用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統可以包含本文所定義的任何多部件流 體系統。
[0103] 附圖的詳細描沭
[0104] 在圖1中示出在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的第一系統，其包含被設 置成與用於從患者抽取血液的血管通路（未示出）連接的動脈血液線1和被設置成與用於 將血液回送至患者的血管通路（未示出）連接的靜脈血液線2。該系統包含：具有透析液側 和血液側的過濾器3,所述血液側與動脈血液線1和靜脈血液線2為流體聯通；過濾器前輸 注線4,其與過濾器3上遊的動脈血液線1連接，用於將含有10-40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM 磷酸鹽的抗凝流體5輸注到動脈血液線1的血液中；和過濾器後輸注線6,其與過濾器3下 遊的靜脈血液線2連接，用於將治療流體輸注到靜脈血液線2中的血液中，所述治療流體為 含有0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的輸注流體7。提供流出物袋8,其 與過濾器3的透析液側為流體聯通，以收集從通過過濾器3的血液中抽取的血漿水（超濾 液）。
[0105] 在圖2中示出圖1中系統的另一個實施方案，另外過濾器3的透析液側與包含 0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體源9為流體聯通。
[0106] 在圖3中示出在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的第二系統。該系統包 括被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血液線1和被設置成與用於將 血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線2。該系統還包含：具有透析液側和血液側 的過濾器3,所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯通，並且所述透析液側與包含 0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體源9為流體聯通；和用於用過 的透析流體和從通過過濾器3的血液中抽取的血漿水（超濾液）的流出物袋8。該系統還 包含過濾器前輸注線4,其與過濾器3上遊的動脈血液線1連接，用於將含有10-40mM檸檬 酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體5輸注到動脈血液線中的血液內。
[0107] 在圖4中示出根據本發明的在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統的 第三實施方案。該第三系統包括被設置成與用於從患者抽取血液的血管通路連接的動脈血 液線1和被設置成與用於將血液回送至患者的血管通路連接的靜脈血液線2。該系統還包 含具有透析液側和血液側的過濾器3,所述血液側被設置成與動脈血液線和靜脈血液線為 流體聯通。過濾器前輸注線4與過濾器3上遊的動脈血液線1連接，用於將含有10-40mM 檸檬酸鹽和〇. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體5輸注到動脈血液線1中的血液內。第二過濾器 前輸注線10與過濾器3上遊的動脈血液線1連接，用於將包含0_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽 和0. 1-2. OmM磷酸鹽的輸注流體11輸注到動脈血液線1中的血液內。類此地，在此提供流 出物袋8,其與過濾器3的透析液側為流體聯通，用於接收從通過過濾器3的血液中抽取的 血漿水（超濾液）。
[0108] 圖5中為圖4中所示第三系統的另一個實施方案，其還包含與過濾器3下遊的靜 脈血液線2連接的過濾器後輸注線6,用於將包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM 磷酸鹽的輸注流體7輸注到靜脈血液線2中的血液內。
[0109] 在圖6中示出圖4中第三系統的另一個實施方案，其中過濾器3的透析液側與包 含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體源9為流體聯通。
[0110] 圖7中為圖6中所示系統的另一個實施方案。該系統還包含與過濾器3下遊的靜 脈血液線2連接的過濾器後輸注線6,用於將包含0-5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM 磷酸鹽的輸注流體7輸注到靜脈血液線2中的血液內。
[0111] 圖8中為上文所示系統的另一個實施方案，其還包含控制單元12,其適應於與血 液流速相關地控制抗凝流體流速。這種控制單元可以提供在圖1-7的不同實施方案中所示 的所有系統中。通過具有這種控制單元12,該系統監測和確保血液內檸檬酸鹽的量足以在 體外血液迴路內保持抗凝。
[0112] 在根據本發明的系統中，泵被設置成泵送血液（泵13)通過體外血液迴路，泵送抗 凝流體（泵14)進入體外血液迴路，泵送輸注流體（泵15a和15b)進入體外血液迴路，泵 送透析流體（泵16)進入過濾器3的透析液側，和泵送血漿液體（超濾液）和任選的用過 的透析流體（泵17)離開過濾器3的透析液側並且進入流出物袋8。 實施例
[0113] 以實例並非限制的方式，以下實施例識別依據本發明的實施方案的多種多部件流 體系統和用於局部朽 1檬酸鹽抗凝的系統。
[0114] 實施例1
[0115] 表1:
[0116]

【權利要求】
1. 一種用於透析療法的多部件流體系統，所述多部件流體系統包含抗凝流體和選自透 析流體和輸注流體的至少一種治療流體，其特徵在於 所述抗凝流體包含10-40mM檸檬酸鹽，和0. 1-2. OmM磷酸鹽；且 所述至少一種治療流體包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽； 前提條件是 所述至少一種治療流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽；且 所述至少一種治療流體在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
2. 根據權利要求1所述的多部件流體系統，其中所述抗凝流體包含0. 5-2. OmM磷酸鹽， 優選0. 6-1. 5mM磷酸鹽，更優選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。
3. 根據權利要求1或權利要求2所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體 包含0. 5-2. OmM磷酸鹽，優選0. 6-1. 5mM磷酸鹽，更優選0. 8-1. 2mM磷酸鹽。
4. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述抗凝流體包含 10_40mM朽1檬酸鹽，優選15_40mM朽1檬酸鹽，更優選20_30mM朽1檬酸鹽。
5. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述抗凝流體包含 1. 5-4mM總鈣、優選2-3mM總鈣，更優選2. 2-2. 4mM總鈣。
6. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述抗凝流體還包含 0-1. 5mM 鎂、0-5. OmM 鉀、0-llmM 葡萄糖和 130-150mM 鈉。
7. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體包 含2. 0-8. OmM朽1檬酸鹽。
8. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體包 含2. 0-7. OmM檸檬酸鹽和1. 8-2. 4mM總鈣。
9. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體包 含3. 5-5. 5mM檸檬酸鹽和1. 5-2. 4mM總鈣。
10. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體 還包含 0-1. 5mM 鎂、0-5. OmM 鉀、0-llmM 葡萄糖和 130-150mM 鈉。
11. 根據前述權利要求中任一項所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體 還包含生理緩衝劑。
12. 根據權利要求11所述的多部件流體系統，其中所述生理緩衝劑為碳酸氫鹽。
13. 根據權利要求12所述的多部件流體系統，其中所述至少一種治療流體包含<40mM 碳酸氫鹽。
14. 一種在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統，包含被設置成與用於從患 者抽取血液的血管通路連接的動脈血液線和被設置成與用於將血液回送至患者的血管通 路連接的靜脈血液線，所述系統包含： 具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯 通； 所述血液側與所述動脈血液線和靜脈血液線為流體聯通； 所述血液側與包含10_40mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的抗凝流體源為流體聯通； 所述透析液側與包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的治療流體源為流 體聯通； 前提條件是 所述至少一種治療流體在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽；且 所述至少一種治療流體在檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
15. 根據權利要求14所述的系統，所述系統包含： 具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯 通； 過濾器前輸注線，其與所述過濾器上遊的所述動脈血液線連接並且與將輸注到所述動 脈血液線中的血流中的含有10_40mM檸檬酸鹽和0. l_2mM磷酸鹽的抗凝流體源連接；和 過濾器後輸注線，其與所述過濾器下遊的所述靜脈血液線連接並且與將輸注到所述靜 脈血液線中所述血流中的包含〇_5mM總鈣、0_8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的治療流體源 連接； 前提條件是 所述治療流體源在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽；且 所述治療流體源在檸檬酸鹽濃度為OmM檸檬酸鹽時包含鈣。
16. 根據權利要求14所述的系統，所述系統包含： 具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與所述動脈血液線和靜脈血液線為流體 聯通，並且所述透析液側與包含〇_5mM總鈣、0-8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的治療流體 源為流體聯通； 前提條件是 所述治療流體源在總鈣為OmM時包含檸檬酸鹽；且 所述治療流體源在OmM檸檬酸鹽時包含鈣；和 過濾器前輸注線，其與所述過濾器上遊的所述動脈血液線連接並且與將輸注到所述動 脈血液線中的血流中的含有10_40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體源連接。
17. 根據權利要求14所述的系統，所述系統包含： 具有透析液側和血液側的過濾器，所述血液側與動脈血液線和靜脈血液線為流體聯 通； 第一過濾器前輸注線，其與所述過濾器上遊的所述動脈血液線連接並且與將輸注到所 述動脈血液線中的血流中的含有10_40mM檸檬酸鹽和0. 1-2. OmM磷酸鹽的抗凝流體源連 接；和 第二過濾器前輸注線，其與所述過濾器上遊的所述動脈血液線連接並且與將輸注到所 述動脈血液線中所述血流中的包含〇_5mM總鈣、0_8mM檸檬酸鹽和0. l-2mM磷酸鹽的治療 (輸注）流體源連接； 前提條件是 所述治療（輸注）流體源在總鈣濃度為OmM時包含檸檬酸鹽；且 所述治療（輸注）流體源在所述檸檬酸鹽濃度為OmM時包含鈣。
18. 根據權利要求17所述的在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系統，其還包 含過濾器後輸注線，所述過濾器後輸注線與所述過濾器下遊的所述靜脈血液線連接並且與 將輸注到所述靜脈血液線中的血流內的包含〇. 1-2. OmM磷酸鹽的治療（輸注）流體源連 接。
19. 根據權利要求15、17或18所述的在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝的系 統，其中所述過濾器的所述透析液側與包含〇. 1-2. OmM磷酸鹽的透析流體源為流體聯通。
20. 根據權利要求14至19中任一項所述的在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗 凝的系統，其中所述抗凝流體包含〇. 5-2. OmM磷酸鹽、優選0. 6-1. 5mM磷酸鹽並且更優選 0. 8-1. 2mM 磷酸鹽。
21. 根據權利要求14至20中任一項所述的在體外血液迴路中用於局部檸檬酸鹽抗凝 的系統，其中所述系統還包含適於控制與所述血液流速相關的所述抗凝流體流速的控制單 J Li 〇
22. 根據權利要求14至21中任一項所述的系統，其中所述系統包含權利要求1至13 中任一項所定義的多部件流體系統。
【文檔編號】A61P7/08GK104334160SQ201480001381
【公開日】2015年2月4日 申請日期:2014年4月30日 優先權日:2013年4月30日
【發明者】P·阿爾, 甘布裡拉·戈達裡, A·尼爾森, 揚·斯坦貝, A·維斯蘭德 申請人:甘布羅倫迪亞股份公司