3-氟鄰苯二甲酸的製備方法

2023-05-15 18:10:36 2

專利名稱：3-氟鄰苯二甲酸的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種製備3-氟鄰苯二甲酸的方法。
背景技術：
3-氟鄰苯二甲酸(結構如式A所示)是一種用途廣泛的化工和醫藥中間體，如可用於制 備第三代喹諾酮類抗菌藥物(J.Med.Chem.， 1995， 38， 4478)。formula see original document page 3迄今，已見報導的製備3-氟鄰苯二甲酸的方法主要是以1-氟萘或l-氟-2，3-二甲苯為起始 原料，經氧化(如高錳酸鉀或Ru02'H20/NaC10氧化)得目標物(Canadian Journal of Chemistry, 58(23)， 2084， 1980; Journal of Organic Chemistry, 52(1)， 129， 1987和Journal of Organic Chemistry, 39(16)， 2468， 1974)。
上述現有技術中存在的缺陷是起始原料(3-氟鄰苯二甲酸酐、1-氟萘或l-氟-2,3-二甲苯) 難於製備；目標產物(3-氟鄰苯二甲酸)收率低(最高不超過50%);製備時間過長(僅一步 反應，卻需耗時96小時)或目標產物的純度不高。因此，本領域需要一種改良的3-氟鄰苯二
甲酸的製備方法，克服現有技術中存在的不足。
本發明的目的在於，提供一種起始原料易得且價廉、目標產物純度高及目標產物收率和
製備時間能滿足商業製備要求的3-氟鄰苯二甲酸的製備方法。
本發明所說的製備3-氟鄰苯二甲酸(結構如式A所示)的方法，包括如下步驟
I. 以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質子溶劑中，將2,6-二氟苯腈進行氨化反應，得2-氨基,6-氟苯腈；
II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進行重氮化反應，再與液態HX反應反應，得式B所示化合物formula see original document page 3

發明內容
III. 在非質子溶劑中，將式B所示化合物進行氰化反應(或稱氰基取代反應，即將式B 所示化合物中X轉化為氰基)，得3-氟鄰苯二腈；
IV. 將3-氟鄰苯二腈置於無機酸的水溶液中水解，得目標物(3-氟鄰苯二甲酸)。 所說製備方法的合成路線如下所示
IV A
具體實施例方式
本發明所說的製備3-氟鄰苯二甲酸(結構如式A所示)的方法，包括如下步驟
I. 以2,6-二氟苯腈為起始原料，在非質子溶劑中，將2,6-二氟苯腈進行氨化反應(與氨氣 反應)，反應至少四小時，得2-氨基，6-氟苯腈。
其中所說氨化反應的反應溫度宜設定為100°C 130°C (更優選的反應溫度10(TC 110 °C);所說非質子溶劑可選自環丁碸、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺或N,N-二甲基甲醯胺 中一種，二種或二種以上混合物；所說非質子溶劑的用量為起始原料(2,6-二氣苯腈)重量的 2 14倍。
II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進行重氮化反應，即在50'C 7(TC條件下(最佳的溫度為60°C )， 滴加亞硝酸鈉水溶液，再與氫溴酸(HBr)反應，氫溴酸的用量大於其理論計算用量(以2-氨基，6-氟苯腈為計算基準)，得2-溴-6-氟苯腈。
本步驟的兩步反應可同時進行，即在有氫溴酸存在條件下，進行重氮化反應。且在反應 中，可採用氯化亞銅、硫酸銅或銅粉作為催化劑，如此，可提高產物(2-溴-6-氟苯腈)的純 度和收率。
III. 在非質子溶劑中，將2-溴-6-氟苯腈與氰化亞銅進行氰化反應(或稱氰基取代反應)， 氰化反應的溫度為150。C 24(TC (更優選的氰化反應的溫度為15(TC 16(TC)，色譜跟蹤分， 至原料完全反應，停止反應，加水析出3-氟鄰苯二腈(產物)或用有機溶劑(如乙酸乙酯等) 進行萃取後獲得產物。
其中所說的非質子溶劑可選自環丁碸、二甲基亞碸、N,N-二甲基乙醯胺或N，N-二甲基
甲醯胺中一種，二種或二種以上混合物。
IV.將3-氟鄰苯二腈置於無機酸(優選的無機酸為硫酸或鹽酸)的水溶液中，在13(TC 14(TC條件下水解約10小時，向反應體系中加水，再採用有機溶劑(如三氯甲垸、二氯甲烷、 乙酸乙酯或酮類溶劑等，最佳為甲基異丁基甲酮)萃取得目標物(3-氟鄰苯二甲酸)。
本發明提供了一種能滿足商業化製備要求的3-氟鄰苯二甲酸的製備方法，克服了現有制 備3-氟鄰苯二甲酸技術中存在的原料難於製備、目標產物收率低、製備時間過長或/和目標產 物的純度不高等缺陷。
下面結合實施例對本本發明作進一步說明。本發明的保護範圍不受所舉之例的不限制。
實施例
I. 氨化
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入200g (L439mo1) 2，6-二 氟苯腈和600mL 二甲基亞碸，室溫下通氨氣30min(室溫通氨氣時反應瓶內呈乳白色渾濁液)， 在繼續通氨氣的情況下升溫至100°C 110°C，反應4h後停止，加入400mL水，水汽蒸餾油 狀物(把未反應的原料蒸出來)蒸至滴出的液體呈透明狀，再往反應瓶中加水1400~1500mL 左右，冷卻析出固體，過濾，水洗滌得2-氨基-6-氟-苯腈140g，產率71.5%，含量98%。熔 點128~130°C。
iHNMR (丙酮-d6) S(ppm) : 5.82 (brs， 2H， NH2); 6.35~7.48 (m， 3H, Ph)。 19FNMR(CD3SOCD3， CFC13)， S(ppm): 108.8。
II. 重氮化及溴化
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口燒瓶中加入氫溴酸1000g，銅粉60g， 在40。C攪拌15分鐘，再加入2-氨基-6-氟苯腈130g (0.955mol)，升溫至6(TC左右滴加亞硝 酸鈉水溶液(亞硝酸鈉200g和水400g)，滴完保溫半小時，加入大量水洗，分出有機層，減壓 蒸餾得粗品，用50%乙醇重結晶，得2-溴-6-氟苯腈110g，產率58.1%，含量99%。熔點 57。C 58。C。
!HNMR (丙酮-d6) 5(ppm) : 6.60~7.72 (m， 3H, Ph)。 19FNMR(CD3SOCD3, CFC13) S(ppm): 103.5。
III. 腈化反應
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口無水燒瓶中加入乾燥的2-溴-6-氟苯腈 200g (l.Olmol)， N，N-二甲基甲醯胺400g，氰化亞銅121g，升溫回流15(TC 155。C反應2
小時，跟蹤分析，至原料完全反應，降溫加乙酸乙酯萃取，脫溶得產物3-氟鄰苯二腈90g， 產率61.0%，含量96.8%。熔點61°C。 MSEI (m/e): 146 (M+)。
13CNMR(CDC13)， S(ppm) : 104.8， 110.9， 114.2， 116.7, 121.6， 129.9， 136.2， 163.5。
IV.水解
在裝有球形冷凝管、溫度計、電動攪拌器的5L三口無水燒瓶中加入水418g，硫酸662g， 3-氟鄰苯二腈120g (0.822mol)，升溫至130°C~135°C，保溫9小時，停止反應降溫，往反應 瓶中加入1倍的水，冷卻至3(TC，分別用1000mL和500mL的甲基異丁基甲酮萃取兩次，然 後水洗有機層，洗滌後的有機層減壓脫掉大部分溶劑，冷卻析出晶體，過濾得白色3-氟鄰苯 二甲酸晶體110g，產率72.8%，含量98%以上。熔點175。C 177。C。 13CNMR(DMSO-d6)， S(ppm): 130.8， 124.8， 158.4， 119.9， 125.8， 131.3， 166.1， 165.9。
權利要求
1、一種製備結構如式A所示化合物的方法，其包括如下步驟I. 以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質子溶劑中，將2，6-二氟苯腈進行氨化反應，得2-氨基，6-氟苯腈；II. 先將2-氨基，6-氟苯腈進行重氮化反應，再與液態HBr反應，得式B所示化合物III. 在非質子溶劑中，將式B所示化合物進行氰化反應，得3-氟鄰苯二腈；IV. 將3-氟鄰苯二腈置於無機酸的水溶液中水解，得目標物。
2、 如權利要求1所說的製備方法，其特徵在於，步驟I中所說的氨化反應是2，6-二氟苯腈與氨氣反應，反應溫度為10(TC 130'C，反應時間為至少四小時。
3、 如權利要求1所說的製備方法，其特徵在於，步驟II中採用氯化亞銅、硫酸銅或銅粉 作為催化劑。
4、 如權利要求1所說的製備方法，其特徵在於，步驟III中所說的氰化反應是式B所 示化合物與氰化亞銅進行反應，反應的溫度為15(TC 24(TC。
5、 如權利要求4所說的製備方法，其特徵在於，其中反應的溫度為150°C 160°C。
6、 如權利要求1所說的製備方法，其特徵在於，步驟IV中所說的無機酸為硫酸或鹽酸， 且水解溫度130°C 140°C。
7、 如權利要求1所說的製備方法，其特徵在於，其中所說非質子溶劑選自環丁碸、二甲 基亞碸、N，N-二甲基乙醯胺或N,N-二甲基甲醯胺中一種，二種或二種以上混合物。
全文摘要
本發明涉及一種製備3-氟鄰苯二甲酸的方法。其主要步驟包括(I)以2，6-二氟苯腈為起始原料，在非質子溶劑中，將2，6-二氟苯腈進行氨化反應，得2-氨基，6-氟苯腈；(II)先將2-氨基，6-氟苯腈進行重氮化反應，再與液態HBr反應，得2-溴-6-氟苯腈；(III)在非質子溶劑中，將2-溴-6-氟苯腈進行氰化反應，得3-氟鄰苯二腈；(IV)將3-氟鄰苯二腈置於無機酸的水溶液中水解，得目標物。本發明克服了現有製備3-氟鄰苯二甲酸技術中存在的原料難於製備、目標產物收率低、製備時間過長或/和目標產物的純度不高等缺陷，是一種能滿足商業化製備要求的3-氟鄰苯二甲酸的製備方法。
文檔編號C07C63/72GK101381303SQ200710045660
公開日2009年3月11日 申請日期2007年9月6日 優先權日2007年9月6日
發明者孫華君, 松 曹, 錢旭紅, 陳衛東 申請人:華東理工大學