氨基羰基氨基甲酸酯化合物的製作方法
2023-05-15 13:58:11
本公開內容總體上涉及具有抑制活性的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，使用所述化合物用於治療疾病的方法和用於製備所述化合物的方法。更具體地，本公開內容涉及可用作多巴胺再攝取抑制劑和/或精神興奮劑（psycho-stimulant）的氨基羰基氨基甲酸酯化合物和其可藥用鹽。
背景技術：
：：多巴胺是一元胺神經遞質，其在下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能方面和在感官、邊緣和運動系統中的信息整合方面起重要作用。多巴胺神經傳遞的終止的主要機制是通過由Na+/Cl--依賴的質膜轉運體（plasmamembranetransporter）釋放的多巴胺的再攝取(Hoffman等,1998,Front.Neuroendocrinol.19(3):187-231)。取決於周圍的離子條件，多巴胺轉運體可充當向內指向的多巴胺轉運（即「再攝取」）和向外指向的多巴胺轉運（即「釋放」）兩者的介體（mediator）。多巴胺轉運體的功能意義是其通過經由再攝取終止多巴胺在突觸中的作用來調節多巴胺神經傳遞(Hitri等,1994,Clin.Pharmacol.17:1-22)。抑制多巴胺再攝取的結果是突觸間隙中多巴胺和3-甲氧基酪胺(3MT)濃度增加，而未改變3,4-二羥基苯基乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA)的濃度。該性能體現在中樞多巴胺能通路機能的增加（通過行為修正，例如刻板性運動的出現對其進行客觀評價）、自主活動（locomotoractivity）的增加和經歷「行為絕望」測試的動物中靜止時間的減少。由於化合物抑制多巴胺再攝取的性質，其可用於各種適用症（indication），包括多動性障礙，例如注意力缺陷多動障礙(ADHD)。在許多情況下，這些適用症涉及中樞多巴胺能系統機能不足。因此，多巴胺再攝取抑制可帶來對合成/釋放的多巴胺的經濟使用，這可導致多巴胺能傳遞的改進。InternationalStatisticalClassificationofDiseasesandRelatedHealthProblems(ICD-10),2010的第十版在第五章提供了精神和行為障礙的分類，其中ADHD體徵分類在「多動性障礙」下。在其中多動性障礙定義為以早發性、在需要認知介入（cognitiveinvolvement）的活動中缺乏持久性和從一個活動移到另一活動而不完成任何一個的趨勢，連同紊亂的、難以調節且過度活躍為特徵的一組障礙。多動性障礙(F90)包括以下的障礙的子類：F90.0活動與注意力失調（Disturbanceofactivityandattention），F90.1多動症合併品行障礙（Hyperkineticconductdisorder）F90.8其它多動性障礙F90.9未指明的多動性障礙。苯乙胺衍生物是一類可用於應對中樞神經系統(CNS)疾病的治療藥物。例如，美國專利第5,705,640和5,756,817號描述了由下式表示的氨基甲酸酯化合物在治療CNS障礙方面是有效的。美國專利第5,077,289號提及了可用於增強膽鹼能功能和用作止痛劑的氨基羰基氨基甲酸酯化合物。發明公開內容技術問題本公開內容的目的是提供可用作多巴胺再攝取抑制劑和/或精神興奮劑的化合物，包含所述化合物的藥物組合物，使用所述化合物用於治療疾病的方法和用於製備所述化合物的方法。問題解決方案本公開內容提供由式(I)表示的新型化合物和其可藥用鹽：其中：X獨立地為滷素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4n是1或2；R1和R2獨立地為H-或烷基；R3是H-、烷基或芳烷基；和R4是H-或芳基，其中R1、R2、R3和R4中至少一個不為H-。式(I)的化合物可用於抑制多巴胺再攝取。在一些實施方案中，式(I)的化合物選自式(II)的化合物及其可藥用鹽：其中X、m、n、R1、R2和R4如上文定義。在一些實施方案中，式(I)的化合物選自式(III)的化合物及其可藥用鹽：其中X、m、n、R1、R2和R3如上文定義。在另一實施方案中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的本文描述的一種或多種化合物和可藥用載體。在又一實施方案中，提供治療有此需要的哺乳動物中與多巴胺再攝取相關的疾病的方法，所述方法通過給藥治療有效量的由式(I)、(II)或(III)表示的化合物。在一個實施方案中，與多巴胺再攝取相關的疾病是注意力缺陷多動障礙(ADHD)。下面的描述本質上僅為示例性的且不意在限制本公開內容、應用或用途。定義「烷氧基」是RO-，其中R是烷基。烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。「烷基」是指直鏈或支鏈飽和烴基。在一個實施方案中，烷基具有1至12個碳原子。在一些實施方案中，烷基是C1-C10烷基或C1-C4烷基。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。「芳基」是指單環、雙環或三環碳環，其中至少一個環是芳族的。在一個實施方案中，芳基具有6至12個碳原子。在一些實施方案中，芳基是C6-C10芳基。「芳烷基」是指被芳基取代的烷基。「滷素」是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。「可藥用」表示適合用於藥物配製劑中，通常認為其對於此類用途而言是安全的，由國家或州政府的監管機構針對此類用途官方批准，或列於美國藥典或其他公認藥典中用於動物，且更特別是用於人類中。「可藥用載體」是指稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體，其單獨或一起提供載體或媒介物（vehicle），本公開內容的一種或多種化合物與其一起配製和/或給藥，且其中每種成分或載體作為整體是可藥用的。「可藥用鹽」是指可增強所需藥理活性的鹽。可藥用鹽的實例包括用無機或有機酸形成的酸加成鹽、金屬鹽和胺鹽。用無機酸形成的酸加成鹽的實例包括具有鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸的鹽。用有機酸形成的酸加成鹽的實例，所述有機酸例如為乙酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基-苯甲醯基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基-雙環[2.2.2]辛-2-烯1-甲酸、葡庚糖酸、4,4』-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)（4,4'-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthoic)acid）、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、穀氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸以及粘康酸。金屬鹽的實例包括具有鈉、鉀、鈣、鎂、鋁、鐵和鋅離子的鹽。胺鹽的實例包括具有足夠強以與羧酸形成鹽的氨和有機含氮鹼的鹽。「治療有效量」是指當給藥至對象用於治療疾病時化合物的量足以達到治療疾病的目的。「治療有效量」可根據化合物、疾病及其嚴重性、待治療的對象的年齡、體重等而變化。如適用，本文包括可允許的異構體，例如互變異構體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、阻轉異構體以及同位素變體。在各種實施方案中，式(I)的化合物是對映異構體。化合物本公開內容提供由式(I)表示的化合物及其可藥用鹽：其中：X獨立地為滷素、烷基、烷氧基或硝基；m是0、1、2、3或4；n是1或2；R1和R2獨立地為H-或烷基；R3是H-、烷基或芳烷基；和R4是H-或芳基，其中R1、R2、R3和R4中至少一個不為H-。在一個實施方案中，X是滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2獨立地為H-或C1-C4烷基；R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。X是與式(I)的苯基相連的一個或多個取代基，其中m是X取代基的數量。因此，苯基具有多至4個選自X的取代基。在一個實施方案中，X獨立地選自滷素、甲基、叔丁基、乙氧基和硝基。n表示亞烷基連接體的碳原子的數量；換言之，n=1和n=2分別表示–CH2–和–CH2CH2–。在一個實施方案中，R1和R2獨立地為H-、甲基或異丙基。在一個實施方案中，R3是甲基、乙基或苄基。在一個特定實施方案中，R3是甲基。在一個實施方案中，R4是H-或苯基。在一個特定實施方案中，R4是H-。在特定的實施方案中，式(I)的化合物包括但不限於以下化合物。2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；和2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。式(I)的化合物包括全部可允許的異構體，例如外消旋體、對映異構體、非對映異構體和同位素變體。在一些實施方案中，式(I)的化合物是立體異構體。在一個特定實施方案中，該立體立構體為基本上對映純的，例如基本上由化合物的R對映異構體組成。對映異構體化合物的實例包括但不限於以下化合物：(2R)-2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；和(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。在另一實施方案中，提供式(II)的化合物或其可藥用鹽：其中X、m、n、R1、R2和R4如上文定義且R1、R2和R4中至少一個不為H-。在一個實施方案中，X是滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2獨立地為H-或C1-C4烷基；且R4是H-或C6-C10芳基。在一個實施方案中，X獨立地為滷素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一個特定實施方案中，X是氯、氟、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一個實施方案中，R1和R2獨立地為H-、甲基或異丙基。在特定實施方案中，R1是甲基且R2是H-；R1是甲基且R2是甲基；或R1是異丙基且R2是H-。在一個實施方案中，R4是H-或苯基。式(II)的實例包括但不限於以下化合物：2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；和2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。式(II)的化合物包括全部可允許的異構體。在一些實施方案中，式(II)的化合物是對映異構體。在一個特定實施方案中，立體異構體是基本上對映純的，例如基本上由化合物的R對映異構體組成。對映異構體的實例包括但不限於以下化合物：(2R)-2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；和(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯。在又一實施方案中，提供式(III)的化合物或其可藥用鹽：其中X、m、n、R1、R2和R3如上文定義且R1、R2和R3中至少一個不為H-。在一個實施方案中，X是滷素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或硝基；R1和R2獨立地為H-或C1-C4烷基；且R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基。在一個實施方案中，X獨立地為滷素、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一個特定實施方案中，X是氯、氟、甲基、叔丁基、乙氧基或硝基。在一個實施方案中，R1和R2獨立地為H-、甲基或異丙基。在一個實施方案中，R3是H-、C1-C4烷基或C6-C10芳基-C1-C4烷基，特別是甲基、乙基或苄基。在一個特定實施方案中，R3是甲基。式(III)的實例包括但不限於以下化合物：2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯；2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；和2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯。式(III)的化合物包括全部可允許的異構體。在一些實施方案中，式(III)的化合物是對映異構體。在一個特定實施方案中，立體異構體是基本上對映純的，例如基本上由化合物的R對映異構體組成。對映異構體的實例包括但不限於以下化合物：(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；和(2R)-2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯。在又一實施方案中，提供2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯或其可藥用鹽。在一些實施方案中，該化合物是2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯的對映異構體，例如(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯。化合物的合成在一些實施方案中，式(I)的化合物可通過如下所述的方案I或II的合成方法來製備。應注意的是，最終產物(I)的立體化學僅取決於起始材料(II)的立體化學；具有S-對映異構體的起始材料(II)僅生成具有S-對映異構體的產物(I)，且具有R-對映異構體的起始材料(II)僅生成具有R-對映異構體的產物(I)。當R3和R4為H-時，所需產物可通過方案I中描述的合成方法來製備：如方案I中所示，使2-氨基-3-苯基丙-1-醇(II)與氰酸鈉和甲磺酸在二氯甲烷中反應以產生2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯(III)。方案I中描述的反應條件細節如下：對於化合物(II)至化合物(III)的轉化，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1摩爾，且氰酸鈉為約6當量，和甲磺酸為約7當量。該反應優選在0oC至室溫的溫度下在二氯甲烷中進行。在方案I中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理上可用的鹽的酸。用於由化合物(III)製備化合物(IV)的無水酸的特定實例包括鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、乳酸、葡糖酸、抗壞血酸、馬來酸、天冬氨酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基甲磺酸和羥基乙磺酸等。另外的酸可參考「PharmaceuticalSalts」,J.Pharm.Sci.,1977;66(1):1-19。該製備在反應介質中進行，所述反應介質的實例可為醚類溶劑，例如THF，醇類溶劑，例如甲醇，酯溶劑，例如乙酸乙酯，以及芳族溶劑，以及其任何組成的混合物。推薦醚類溶劑作為加成溶液（additionsolution），其包括乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚。當R3不為H-且R4是H-時，所需化合物可通過方案II中描述的合成方法來製備：如方案II中所示，2-氨基-3-苯基丙醇氨基甲酸酯(V)與氰酸鈉和甲磺酸在二氯甲烷中反應，以產生2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯(VI)。方案II中描述的反應條件細節如下。對於化合物(V)至化合物(VI)的轉化，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1摩爾，且氰酸鈉為約4當量，和甲磺酸為約5當量。該反應優選在0oC至室溫的溫度下在二氯甲烷中進行。在方案II中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理上可用的鹽的酸。當R3和R4不為H-時，所需化合物可通過方案III中描述的合成方法來製備：如在方案III中所示，2-氨基-3-苯基丙醇氨基甲酸酯(V)與式R4NCO的異氰酸酯反應以產生2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯(VIII)。方案III中描述的反應條件細節如下。對於化合物(V)至化合物(VIII)的轉化，起始材料(II)的濃度為約0.05至0.1摩爾，且異氰酸酯R4NCO為約6當量，和甲磺酸為約3當量。該反應優選在0oC至室溫的溫度下在二氯甲烷中進行。在方案III中，HX表示能夠與鹼性氮原子形成藥理上可用的鹽的酸。藥物組合物在一個實施方案中，提供藥物組合物，除了本文描述的一種或多種化合物以外，所述藥物組合物還包含可藥用載體。在各種實施方案中，所述載體包括稀釋劑、佐劑、賦形劑、其它添加劑或添加劑的組合，其單獨或一起提供組合物可在其中配製或給藥的載體。對於所需的給藥途徑，所述組合物可採取任何合適的形式。當組合物口服給藥時，可使用任何合適的可口服遞送的劑型，包括但不限於片劑、膠囊（固體或液體填充）、粉末、顆粒、糖漿及其它液體、酏劑、吸入劑、錠劑、糖錠以及溶液。可注射組合物或iv注射液也以溶液、懸浮液和乳液形式提供。在特定實施方案中，藥物組合物是口服製劑。由於式I化合物被很好地口服吸收，通常不必採取腸胃外給藥。對於口服給藥而言，化合物優選與可藥用載體一起配製。載體與化合物的比率對於製劑的藥理作用而言將不是關鍵的，且該比率可根據配製條件顯著變化。在製片（tableting）中，可使各種可食用藥物載體或其混合物包含在其中。例如，合適的載體是乳糖、磷酸氫鈣和/或玉米澱粉的混合物。可進一步添加其它可藥用成分，包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂。根據本公開內容的藥物組合物可含有一種或多種另外的治療劑，例如以增加效力或降低副作用。在一個實施方案中，藥物組合物包含一種或多種對於治療ADHD而言有效的活性成分，例如Adderall、Concerta、Dexedrine、Focalin、Metadate、Methylin、Ritalin、Vyvanse、Daytrana和Quillivant。醫療功用本公開內容的又一方面是提供抑制或治療動物中與多巴胺再攝取相關的疾病的方法，所述方法包括向所述動物給藥治療有效量的一種或多種式(I)的化合物及其鹽。與多巴胺再攝取相關的疾病包括例如多動性障礙，如ADHD。在一個實施方案中，抑制或治療疾病的方法包括向動物給藥包含有效量的一種或多種式(I)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。本公開內容的方法特別適合用於人，但可用於其他動物，特別是哺乳動物。在ADHD治療方法中，精神興奮劑減少過度的肌動活動並增強專注。在精神興奮劑治療後ADHD患者的身體活動的減少得到研究支持，所述研究使用主觀等級評定法（subjectiveratingscales）和客觀措施（objectivemeasures），如活動度測量計（actometer）、呼吸測熱法（respirationcalorimetry）、微波肌動活動檢測器（microwavemotoractivitydetector）。ADHD的主要治療是給藥興奮劑藥物，且研究已經集中在多巴胺控制上。成像實驗已經將主要在尾核殼中的多巴胺轉運體確認為哌醋甲酯的作用位點。在ADHD患者中的單光子發射計算機斷層成像(SPECT)和正電子發射斷層成像(PET)研究也已經證明了基底神經節中降低的代謝活性，所述基底神經節是含有高濃度的多巴胺和多巴胺受體的區域。對ADHD兒童的腦脊液中兒茶酚胺代謝物的評估支持了成像研究，證明了多巴胺代謝物高香草酸和多動程度之間的正相關性。中樞多巴胺能活性對於運動和認知系統兩者的機能而言是重要的。在作為多巴胺再攝取抑制劑的治療用途中，以0.7至7,000毫克/天的劑量將本公開內容的化合物（單獨或與可藥用載體組合）給藥至患者。對於體重約70kg的普通成人而言，將給藥量轉換為每千克體重0.01至100毫克的日劑量。然而，所使用的具體劑量可根據患者需要、患者病況嚴重程度和化合物的活性而變化。對於特定情況，最佳劑量的確定必須臨床完成且在本領域技術範圍內。發明有利效果本公開內容的化合物具有精神興奮劑功效，其可用於治療與多巴胺再攝取相關的疾病，例如ADHD。發明模式根據以下實施例可獲得對本發明的更好理解，闡述所述實施例以舉例說明本發明，而非將其解釋為限制本發明。實施例實施例1：2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽在冰浴中將2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1.984mmol)溶解在二氯甲烷中並添加甲磺酸(0.9ml,7當量)和氰酸鈉(774mg,6當量)。攪拌得到的反應混合物1天。添加水以終止反應並用1NNaOH溶液將反應混合物中和至pH7-8。用二氯甲烷萃取有機層3次，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，以產生油。將其溶解在二氯甲烷中並用HCl在乙醚中的溶液處理該溶液。將得到的沉澱物過濾以產生2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.79(br,1H),8.26(br,3H),7.33(m,5H),7.18(br,2H),4.19(m,1H),3.98(m,1H),3.68(m,1H),2.93(m,2H)。實施例2:(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.19(br,3H),7.33(br,5H),7.17(br,2H),4.18(m,1H),3.97(m,1H),3.65(m,1H),2.94(m,2H)。實施例3:(2R)-2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-(異丙基氨基)-3-苯基丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-(異丙基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.87(s,1H),9.64(br,1H),9.10(br,1H),7.33(m,5H),7.16(br,2H),4.25(dd,1H),4.04(dd,1H),3.67(br,1H),3.51(br,1H),2.92(dd,1H),2.49(dd,1H),1.25(s,6H)。實施例4：(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.29(br,1H),10.05(s,1H),7.34(m,5H),7.23(br,2H),4.33(dd,1H),3.99(dd,1H),3.84(br,1H),3.41(s,6H),2.97(dd,1H),2.94(dd,1H)。實施例5：(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.71(br,1H),8.50(br,3H),7.48(m,2H),7.34(m,2H),7.15(br,2H),4.22(m,1H),4.02(m,1H),3.70(m,1H),3.14(m,2H)。實施例6：(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.23(br,3H),7.66(s,1H),7.49(m,2H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.64(m,1H),3.09(m,2H)。實施例7：(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽遵照實施例1中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇作為反應物代替2-氨基-3-苯基丙-1-醇，以產生(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.25(br,3H),7.65(s,1H),7.62(d,1H),7.34(d,1H),7.18(br,2H),4.26(m,1H),4.00(m,1H),3.72(m,1H),2.96(m,2H)。實施例8：(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽在冰浴中將(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯(11.932mmol)溶解在二氯甲烷中並添加甲磺酸(3.1ml，4當量)和氰酸鈉(5.39g，3當量)。將得到的反應混合物攪拌1天。添加水以終止反應並用1NNaOH溶液將反應混合物鹼化至pH8-9。用二氯甲烷萃取有機層3次，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，以產生油。將其溶解在二氯甲烷中並用HCl在乙醚中的溶液處理該溶液。將得到的沉澱物過濾以產生(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。實施例9：2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br,1H),8.41(br,3H),7.38(m,4H),7.16(br,2H),4.23(m,1H),3.99(m,1H),3.62(m,1H),2.96(m,2H)。實施例10：2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(3-氯苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.82(br,1H),8.20(br,3H),7.37(m,6H),4.26(m,1H),3.96(m,1H),3.70(m,1H),2.95(m,2H)。實施例11：2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.81(br,1H),8.37(br,3H),8.22(d,2H),7.63(d,2H),7.18(br,2H),4.24(m,1H),4.03(m,1H),3.75(m,1H),3.11(m,2H)。實施例12：2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(4-叔丁基苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.78(br,1H),8.33(br,3H),7.25(m,5H),4.21(m,1H),3.99(m,1H),3.60(m,1H),2.92(m,2H),1.27(s,9H)。實施例13：2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(2-氟苯基)丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.77(br,1H),8.34(br,3H),7.26(m,6H),4.24(dd,1H),4.01(dd,1H),3.65(m,1H),3.00(m,2H)。實施例14：(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-(甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ9.88(br,1H),9.32(br,2H),7.29(m,7H),4.32(m,1H),3.96(m,1H),3.66(m,1H),3.20(m,1H),2.91(m,1H),2.65(s,3H)。實施例15：(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-(二甲基氨基)-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ11.20(br,1H),7.82(br,1H),7.34(m,6H),4.24(m,2H),3.92(m,1H),3.09(s,3H),2.92(m,2H),2.87(s,6H)。實施例16：(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇苄基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)苄基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.15(br,3H),7.92(br,1H),7.58(br,1H),7.28(m,8H),6.93(m,2H),5.03(m,2H),4.22(m,1H),3.89(m,1H),3.62(m,1H),2.84(m,1H),2.65(m,1H實施例17：(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇乙基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)乙基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.31(br,3H),7.80(br,1H),7.31(m,6H),4.30(m,1H),4.06(m,1H),3.75(m,3H),3.00(m,2H),1.08(t,3H)。實施例18：(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(2-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.54(br,3H),7.80(br,1H),7.40(m,6H),4.20(m,2H),3.78(m,1H),3.16(m,2H),3.12(s,3H)。實施例19：2-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-(4-氟苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d,2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16(s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)。實施例20：(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ7.10(d,2H),6.92(d,2H),6.01(br,2H),4.3(d,2H),3.6(dd,1H),3.16(s,3H),2.77(d,2H),2.0(br,2H)。實施例21：(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(2,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.52(br,3H),7.82(br,1H),7.64(s,1H),7.48(m,3H),4.26(m,1H),4.16(m,1H),3.76(m,1H),3.18(m,5H)。實施例22：(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(3,4-二氯苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.36(br,3H),7.84(br,1H),7.52(m,4H),4.20(m,2H),3.82(m,1H),3.14(s,3H),3.09(m,2H)。實施例23：(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2S)-2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。實施例24：2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生2-氨基-3-苯基丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.55(br,3H),7.84(br,1H),7.32(m,6H),4.30(dd,1H),4.06(dd,1H),3.72(m,1H),3.18(dd,1H),3.14(s,3H),2.90(dd,1H)。實施例25：(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(4-硝基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.39(br,3H),8.22(d,2H),7.82(br,1H),7.62(d,2H),7.46(br,1H),4.32(m,1H),4.16(m,1H),3.84(m,1H),3.18(m,2H),3.12(s,3H)。實施例26：(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(4-甲基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.34(br,3H),7.82(br,1H),7.42(br,1H),7.16(s,4H),4.26(m,1H),4.05(m,1H),3.65(m,1H),3.13(s,3H),3.04(m,1H),2.82(m,1H),2.28(s,3H)。實施例27：(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-3-(4-乙氧基苯基)丙醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.45(br,3H),7.84(br,1H),7.24(br,1H),7.19(d,2H),6.89(d,2H),4.26(m,1H),4.01(m,3H),3.66(m,1H),3.14(s,3H),3.08(m,1H),2.82(m,1H),1.31(t,3H)。實施例28：(2R)-2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯及其鹽酸鹽遵照實施例8中給出的程序使用(2R)-2-氨基-4-苯基丁醇甲基氨基甲酸酯作為反應物代替(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇甲基氨基甲酸酯，以產生(2R)-2-氨基-4-苯基丁醇(氨基羰基)甲基氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ8.41(br,3H),7.85(br,1H),7.42(br,1H),7.27(m,5H),4.42(dd,1H),4.24(dd,1H),3.42(m,1H),3.14(s,3H),2.74(t,2H),1.96(m,2H)。實施例29：(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯及其鹽酸鹽在冰浴中將(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇氨基甲酸酯(2.397mmol)溶解在二氯甲烷並添加甲磺酸(0.47ml，3當量)和異氰酸苯酯(1.56ml，6當量)。將得到的反應混合物攪拌1天。添加水以終止反應並用1NNaOH溶液將反應混合物中和至pH7-8。用二氯甲烷萃取有機層3次，經硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮，以產生油。將其溶解在二氯甲烷中並用HCl在乙醚中的溶液處理該溶液。將得到的沉澱物過濾以產生(2R)-2-氨基-3-苯基丙醇(苯胺基羰基)氨基甲酸酯；鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)δ10.29(br,1H),9.79(br,1H),8.46(br,3H),7.34(m,10H),4.32(m,1H),4.05(m,1H),3.70(m,1H),3.04(m,2H)。實施例30：多巴胺轉運體結合測定通過斷頭術處死大鼠(SD大鼠,OrientKorea，雄性，200-250g)。立即移除紋狀體（striata）並然後在-80˚C下儲存直至使用。在操作當天，將紋狀體解凍並使其懸浮在20體積的含有50mMTris-HCl和120mMNaCl的緩衝液(pH7.7)中。然後在17,700rpm下將懸浮液離心20分鐘。將顆粒狀物（pellet）重新懸浮在20體積的緩衝液中並在17,700rpm下離心20分鐘。再一次重複該程序。將獲得的顆粒狀物重新懸浮在幾毫升的緩衝液中並然後均化。受體源的濃度通過Lowry等,1951,J.Biol.Chem.193:265-275來確定。多巴胺轉運體測定實施方案根據在Madras等,1989,Mol.Pharmacol.36(4):518-524和Javitch等,1984,Mol.Pharmacol.26(1):35-44中描述的方法進行多巴胺再攝取轉運體結合測定。受體源為大鼠紋狀體膜；放射性配體為GBR12935[prolyene-2,3-3H](DuPont-Nen,Boston,Mass.)(250μCi)，在1.0nM的最終濃度下；對於非特異性結合，使用在10μM下的1-[2-[雙(4-氟苯基)甲氧基]乙基]-4-[3-苯基丙基]哌嗪二鹽酸鹽(GBR12909)(ResearchBiochemicalsInternational,USA)，高親合力的多巴胺攝取抑制劑；參比化合物是諾米芬新馬來酸鹽(ResearchBiochemicalsInternational,USA)。反應在含有120mMNaCl的50mMTis-HCl(pH7.7)中在25˚C下進行45分鐘。然後通過快速真空過濾至玻璃纖維過濾器上來終止反應。測量過濾器中捕獲的放射性（radioactivity）並與對照值相比確定測試化合物與多巴胺攝取位點的特異性相互作用。結果示於表1中。表1實施例%抑制(10μM)實施例250.1%實施例340.1%實施例438.4%實施例620.4%實施例741.2%實施例820.3%實施例942.8%實施例1435.9%實施例1555.5%實施例1620.8%實施例1741.2%實施例1817.5%實施例1934.3%實施例2131.5%實施例2237.0%實施例2445.0%實施例2950.7%如本文所描述的，觀察到本公開內容的化合物具有對多巴胺轉運體的結合親合力。結果表明所述化合物可用於治療或抑制由異常的多巴胺再攝取導致的疾病。實施例31：自主活動測試通過自主活動測試(LMA)來檢測精神興奮劑活性（psychostimulantactivity）。LMA是開發用來預測精神興奮劑效力的行為測試。對於精神興奮劑而言LMA是有吸引力的測試，這是因為其是敏感和特異性的。在LMA中全部的主要類型的精神興奮劑，包括哌醋甲酯、安非他明和許多其它精神興奮劑均增強運動活動（ambulatoryactivities）。從OrientBioInc.(Gyeonggi-do,Korea)採購十六(16)只小鼠(3周CrjBgi:CD-1(ICR)和8周C57BL/6)。通過區組隨機化方法將小鼠分成對照組和藥物治療組（每組八(8)只小鼠）。將各組置於空籠子中並在19-25℃和40-60%的相對溼度以及12hr光/12hr黑暗的光照循環的環境條件下飼養。隨意供應食物和水。在一周的適應環境後，進行LMA測試。在開始LMA測試前在LMA室中將小鼠馴化（habituate）超過1小時。在馴化後，通過腹腔內注射將測試化合物(10或30mg/kg)給藥至藥物治療組。在腹腔內給藥後30分鐘時，使用自動化光束（photobeam），Opto-Varimax®(ColumbusInstruments,Ohio,US)測量LMA，並在計算機上進行記錄。對於每隻小鼠記錄經10分鐘的總的運動計數（locomotercount）。計算對照和藥物治療組的統計平均值，並確定與對照的百分比變化。本公開內容的一些化合物與對照的百分比變化（表示為%降低）示於表2中。表2實施例%運動實施例2118.7%(30mg/kg,ip)實施例3291.5%(30mg/kg,ip)實施例4242.6%(30mg/kg,ip)實施例8186.4%(30mg/kg,ip)實施例15202.2%(10mg/kg,ip)如上所述，觀察到本公開內容的化合物具有精神興奮劑功效，其可用於治療與多巴胺再攝取相關的疾病，例如ADHD。當前第1頁1 2 3 當前第1頁1 2 3