羅蘇伐他汀的製備方法
2023-05-21 20:40:36 2
專利名稱：羅蘇伐他汀的製備方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物化合物的製備方法，尤其涉及羅蘇伐他汀的製備方法。
背景技術：
血管疾病是目前嚴重危害人類健康的疾病之一，近年來，該類疾病的發病率和死亡率都呈明顯上升態勢，據世界衛生組織統計，全世界每年大約有1500萬人死於心腦血管疾病，在我國，心腦血管疾病發生率高達8%，死亡率接近總死亡率的50% ；平均每20分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要根源於動脈粥樣硬化，而80%以上的動脈粥樣硬化由高脂血症造成。據調查，15-69歲作過血脂檢查的人群中，高脂血症者佔40%。
高血脂症是指血清中膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)過高和 (或)血清高密度脂蛋白(HDL)過低的一種全身脂代謝異常。20多年以來，通過冠心病二級和一級預防的諸多臨床試驗已經證實，降低血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)能夠顯著降低心血管病發病率、病死率及總死亡率。而近年來，相繼開發上市的新型他汀類調脂藥物， 能夠有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血膽固醇，從1994年以來，相繼發表了 5項具有裡程碑意義的大規模臨床研究(4S、W0SCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS、TexsCAPS)，其結果都一致證實應用他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇(主要是LDL-C)水平，同時能顯著降低冠心病人群和非冠脈事件發生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成為冠心病防治的重要措施之一。羅蘇伐他汀(Rosuvastatin Calcium ；羅蘇伐他汀)為日本鹽野義(大阪 Shionogi公司)研製開發，1998年4月轉讓給英國kneca公司，並且命名為羅蘇伐他汀。 1999年2月在美國完成了該藥的I期，II a期與II b期臨床驗證，並加速了III期臨床驗證。 2000年12月Astrakneca將羅蘇伐他汀的商品名定為Crestortm。從其已有的臨床驗證結果和與同類產品的比較兩方面來看，羅蘇伐他汀都不愧被稱為「超級他汀」，其降脂效果非常好，是迄今為止的最強效的降脂藥物。目前，羅蘇伐他汀的合成工藝報導的早期的專利有EP0521471、JP1993178841、 US5260440，後來在原工藝上有了很大的改進，其中報導的專利有W02006/067456、 W02009/024323, W02010/086438，但都存在工藝路線步長、收率低、成本高昂，其母核的合成需要九步反應，其中有兩次氧化(DDQ和mCPBA)和一次還原反應(Dibal-H)，原子效率 (atomefficiency)差。mCPBA是過氧化物，存在嚴重安全生產隱患；Dibal-H還原需超低溫反應，設備要求高，且汙染大。因此，自主研發新的羅蘇伐他汀母核的工藝路線，對於我國開發羅蘇伐他汀的合成工藝有著非常重要的意義。
發明內容
為了解決現有技術存在的上述不足，本發明所要解決的技術問題是提供一種羅蘇伐他汀的製備方法，縮短了反應步驟，由原工藝的九步反應，縮短為五步反應，除了大幅度提高生產效率、降低成本外，還避免了強氧化劑mCPBA的使用，提高了工藝的安全性。本發明的技術方案，是這樣實現的 羅蘇伐他汀的製備方法，由下述步驟組成
步驟一 1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮的製備以4-氟苯丙酮為原料，在鹼性體系下，與異丁酸乙酯縮合得到1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3-二酮；
步驟二 4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺的製備 1-(4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮，在鹼性體系下，與1-甲基胍鹽酸鹽加熱環合反應得到4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；
步驟三N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺的制
備
4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺與甲磺醯氯，在溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃、縛酸劑為吡啶或三乙胺的條件下，反應得到N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺；
步驟四N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備
N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺經溴化劑溴化得到N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺； 步驟五羅蘇伐他汀的製備
N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺與三苯基磷反應得到羅蘇伐他汀。
具體的，本發明的化學反應如下
權利要求
1.羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於，由下述步驟組成 步驟一 1-(4-氟苯基)_2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮的製備以4-氟苯丙酮為原料，在鹼性體系下，與異丁酸乙酯縮合得到1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3-二酮；步驟二 4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺的製備 1-(4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮，在鹼性體系下，與1-甲基胍鹽酸鹽加熱環合反應得到4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺；步驟三N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺與甲磺醯氯，在溶劑為二氯甲烷或四氫呋喃、縛酸劑為吡啶或三乙胺的條件下，反應得到N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺；步驟四N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺的製備N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺經溴化劑溴化得到N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺； 步驟五羅蘇伐他汀的製備N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺與三苯基磷反應得到羅蘇伐他汀。
2.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟一中，所述鹼性體系中的鹼為乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀或者氫化鈉。
3.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟一中，所述4-氟苯丙酮與異丁酸乙酯的摩爾比為1 1 1 3。
4.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於 所述步驟一中，所述4-氟苯丙酮與鹼的摩爾比為1:1 1:3。
5.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟二中，所述鹼性體系中的鹼為甲醇鈉、乙醇鈉、異丙醇鈉、叔丁醇鈉、金屬鈉、 氫化鈉、叔丁醇鉀、甲醇鉀、乙醇鉀或異丙醇鉀。
6.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟二中，所述1-(4-氟苯基)-2，4_ 二甲基戊烷-1，3-二酮與鹼的摩爾比為 1:1 1:3。
7.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟二中，所述1- (4-氟苯基)-2，4- 二甲基戊烷-1，3- 二酮與1-甲基胍鹽酸鹽的摩爾比為1 :1 1 :2。
8.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟三中，所述4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺與甲磺醯氯的摩爾比為1 :1 1:2。
9.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟三中，所述4- (4-氟苯基)-6-異丙基-N，5- 二甲基嘧啶-2-胺與縛酸劑的摩爾比為1:1 1:3。
10.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於 所述步驟四中，所述溴化劑為N-溴代琥珀醯亞胺或液溴。
11.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟四中，N-(5-甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺與溴化劑的摩爾比為1:1 1:3。
12.如權利要求1所述的羅蘇伐他汀的製備方法，其特徵在於所述步驟五中，N-(5-(溴甲基)-4- (4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺與三苯基磷的摩爾比為1 :1 1 :2。
全文摘要
本發明公開了羅蘇伐他汀的製備方法，以4-氟苯丙酮為原料，與異丁酸乙酯縮合反應得到1-(4-氟苯基)-2，4-二甲基戊烷-1,3-二酮、與1-甲基胍環合得到4-(4-氟苯基)-6-異丙基-N，5-二甲基嘧啶-2-胺，經上甲磺醯基取代基、溴代反應得到N-(5-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺醯胺，再與三苯基膦形成wittig試劑製得本發明的羅蘇伐他汀。本發明的製備方法，縮短了反應步驟，由原工藝的九步反應，縮短為五步反應，並且避開了兩次氧化反應和一次超低溫還原反應，有效的增加了生產效率、提高了產品質量、減少了環境汙染、降低了生產成本。
文檔編號C07F9/54GK102311457SQ20111027516
公開日2012年1月11日 申請日期2011年9月16日 優先權日2011年9月16日
發明者俞菊榮, 關眾, 孫光明, 蔡傑, 顧志鋒 申請人:蘇州萊克施德藥業有限公司