羅蘇伐他汀的製備方法和中間體的製作方法

2023-05-21 20:45:36 3

專利名稱：羅蘇伐他汀的製備方法和中間體的製作方法
羅蘇伐他汀的製備方法和中間體本發明涉及一種新的化學方法，更具體而言，它涉及一種製備羅 蘇伐他汀及其可藥用鹽、尤其是羅蘇伐他汀鈣鹽的新化學方法、以及 在所述方法中使用的新中間體和該新中間體的製備方法。羅蘇伐他汀及其可藥用鹽為HMG CoA還原酶抑制劑，尤其在治 療高膽固醇血症和混合型血脂障礙中有應用。羅蘇伐他汀鈣鹽(式(A)) 以商標CRESTORTM出售。歐洲專利申請公開號(EPA)0521471公開了 (E)_7_[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[曱基(曱基磺醯基)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸(羅蘇伐他汀)及其鈉鹽和鈣鹽(羅蘇伐 他汀釣鹽，如下所示)以及它們的製備方法。(A)其中羅蘇伐他汀及其可藥用鹽由(3R)-3-[(叔丁基二曱基甲矽烷基) 氧基]—5-氧代-6-三苯基亞膦基(phosphoranylidene)己酸曱酯與4-(4-氟苯 基)-6-異丙基J-(N-曱基-N-曱烷磺醯基氨基)-5-嘧啶-羧甲醛縮合、之後 經脫去3-羥基保護基、5-氧代基團的不對稱還原和水解獲得。製備羅蘇伐他汀及其可藥用鹽的其它方法描述於WO 00/49014和 WO 04/52867中。在WO 00/49104中該化合物及其可藥用鹽通過二苯 基[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺醯基)氨基]嘧啶-5-基曱基]氧 化膦與2-[(4R,6S)-6-曱醯基-2,2-二甲基-l,3-二嚅烷-4-基]乙酸叔丁酯在 鹼的存在下反應、之後除去保護基而獲得。WO 04/52867公開了 1-氰基-(2S)-2-[(叔丁基二曱基曱矽烷基)氧基-4-氧代-5-三苯基亞膦基戊烷 與4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基-N-甲烷磺醯基氨基)-5-嘧啶-曱醛 縮合、之後脫保護、不對稱還原4-氧代基團和水解。然而仍需要發現另外的製備羅蘇伐他汀及其可藥用鹽的方法。例 如，這種方法，與先前已知的方法相比，更便於應用，更適合大規衝莫 生產，得到更高收率的產物，減少所涉及的步驟，使用更容易分離的 中間體，要求較不複雜的純化技術，使用價格較低廉的試劑和/或對環 境更無害。WO 03/0643 82描述了他汀化合物如尤其是匹伐他汀和羅蘇伐他汀的製備方法，其是利用手性鈦催化劑基於不對稱的醛醇反應製備。wo03/421 80描述了合成匹伐他汀的類似方法。現在我們已經發現了一種採用WO 03/064382中的方法的變化形 式製備羅蘇伐他汀及其可藥用鹽特別有用的方法，我們已經發現其在 產物收率和/或對映體過量方面特別有利。根據本發明的第一方面，本發明提供一種式(I)化合物formula see original document page 7或其可藥用鹽的製備方法，包括a)使式(II)化合物formula see original document page 7其中每個R1獨立選自(1-6C)烷基，且R選自(1-6C)烷基、(3-6C) 環烷基或芳基(1-6C)烷基；與式(m)化合物200680024717.3說明書第3/25頁在式(iv)的鈥(iv)催化齊:(IV)(其中每個R2獨立選自(1-6C)烷基且聯萘部分為S-構型)、鹼金屬 面化物鹽和胺的存在下，在惰性溶劑中反應，得到式(V)化合物；(V)b)將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物;(VI)和c)脫除R基團得到式(I)化合物或其鹽;8任選地接著形成可藥用鹽。 該反應的適宜條件描述如下。步驟a)使用鹼金屬卣化物和胺被認為對與式(m)化合物的該反應獲得良 好的收率和對映體過量是必不可少的。最初存在於反應混合物中的式(in)醛和式(n)化合物的摩爾比適宜在1:1和1:6之間，如1:1至1:4，適宜在1:1.5和1:3之間，如1:2。最初存在於反應混合物中的式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(III)醛的摩 爾比適宜在0.01:1和0.15:1之間，如在0.01:1和0.05:1之間。最初存在於反應混合物中的鹼金屬卣化物與式(III)醛的摩爾比適 宜在0.03:1和1:1之間，尤其是在0.1:1和0.4:1之間。技術人員將會 理解所用鹼金屬卣化物的精確數量取決於使用哪一種胺和/或所用鈦催 化劑的量和/或反應溶液的濃度。當鹼金屬卣化物為氯化鋰時上面給出 的量尤其合適。最初存在於反應混合物中的胺與式(III)醛的摩爾比適宜在0.015:1 和2:1之間，尤其是在0.5:1和1.5:1之間，優選約l:l。技術人員將會 理解所用胺的精確數量取決於使用哪一種胺和/或所用鈦催化劑的量和/或所用金屬鹽的量和/或反應溶液的濃度。當胺為TMEDA時上面給出 的量尤其合適。反應可在極性非質子溶劑如四氬呋喃、二乙醚或二曱氧基乙烷、 優選四氫呋喃中進^f亍。也可以^f吏用溶劑的組合。反應可在約0'C至約70°C、如約1CTC至約6(TC和優選約15。C至約3crc的溫度下進行。優選的鹼金屬囟化物為氯化鋰。優選的胺為N,N,N,N-四曱基乙二胺(TMEDA)。可供選擇的胺包括 DABCO(l,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)、嗎啉和N,N-二曱基旅溱。 一方面 優選的胺為二齒螯合物。(l-6C)烷基的實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。(3-6C) 環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。芳基(1-6C)烷基 的實例包括節基。適宜地每個W基團為曱基。適宜地R選自(1-6C)烷基，尤其R為 乙基。式(II)化合物可按照WO03/064382和WO03/42180中、和J. Am. Chem. Soc., 1993，第830頁中描述的步驟製備。式(IV)化合物可4安照WO03/064382和WO03/42180中描述的步驟 製備。式(m)化合物可通過以下步驟方式製備，在所附實施例中舉例說明 並如下面的流程圖i所示。一、、.尿素.HCi0人zN-決代琥珀醯亞胺『、 人JHO' 、N(V川)N-甲基曱烷磺醯胺丙烯腈人I 〕 、W,人、J》ND舊ALO:.:.:S.-O騰、、, o0:4:0 S流程

圖1應當王審弒i勞曰，物並不局限於上述流程圖所示的方法。不過流程圖1所示的路線被認 為是新的，且作為本發明的其它獨立的方面被提供。在本發明的其它方面中，本發明提供一種式(III)化合物的製備方法，包括formula see original document page 11(III)i)由式(X)化合物生成式(XI)化合物；和formula see original document page 1111)將式(x)化合物轉化為式(m)化合物。化劑如4巴催化劑、如Pd[P(tBu)3]2 [由例如雙(二苯亞曱基丙酮)4巴(0) (Pd(dba)2)或三(二苯亞甲基丙酮)二釔(0)(Pd2(dba)3)和tBu3PH'BF4預先 製備或就地產生]的存在下反應。可以使用相轉移催化劑，如溴化四丁銨。適宜地，式(XI)化合物轉化為式(III)化合物可通過用DIBAL(二異 丁基鋁氫化物)還原來進行。其它適宜的還原劑包括下列物質及其絡合 物阮內鎳(與H2源一起)、氯化錫(II)、三乙基氫硼化鋰、9-仲-戊基 9-borata雙環[3.3.1]壬烷鉀、二異丙基氬化鋁、三乙氧基氫化鋁鋰、二 乙氧基氫化鋁鋰、二乙基氬化鋁鈉、氫化鋁鋰、三(二烷基氨基)氫化鋁 鋰和在適宜的路易斯酸的存在下的三烷基矽烷。更適宜地，式(XI)化合物轉化為式(III)化合物可通過用DIBAL還 原、例如在甲苯中在〈0。C還原來進行。這類反應其它適宜的條件可見於所附的實施例，或為本領域公知。式(III)化合物，即反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-1 -烯 基)嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺醯胺被認為是新的並作為本發明的其它方面被提供。式(VII)化合物，即4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇被認為是新的 並作為本發明的其它方面被提供。式(VIII)化合物，即5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇被認為是新的並作為本發明的其它方面被提供。式(IX)化合物，即5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶被認為是新的並作為本發明的其它方面被提供。式(X)化合物，即N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-曱基 曱烷磺醯胺被認為是新的並作為本發明的其它方面被提供。式(XI)化合物，即反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基 嘧啶-2-基)^-曱基曱烷磺醯胺被認為是新的並作為本發明的其它方面 被提供。製備式(III)化合物另一種方法是使式(X)化合物與適宜的乙烯硼類反應。因此按照本發明的其它方面，本發明提供一種形成式(m)化合物 (如上文中定義)的方法，包括A)使式(X)化合物(如上文中定義)與式(XII)的乙烯基硼酸酯(viny 1 boronate)反應(xn)其中BYx選自B(OH)2, B(OH)3-， B(OH)2F-， BXf (其中X-滷素), B(OR5)2, B(OR5)2F-， B(0R5)2(0H)-, B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH:r, B(OR6)(OR7)F\ BR52, BR52OH* BR5F-;R5選自(1 -6C)烷基、(3-6C)環烷基和芳基(1 -6C)烷基；R6和R7 —起在它們所連的兩個氧之間形成兩個或三個碳亞烷基橋 連，任選地被l、 2、 3或4個甲基或苯基取代；或R6和R7 —起形成苯環且W為保護基；接著脫除保護基得到式(xm)化合物formula see original document page 13(xin)和b)將式(xm)化合物氧化得到式(m)化合物。R3的適宜值包括公知的羥基保護基團，例如包括Si(R"3(其中每個 r4獨立地選自(1-6c)烷基)、四氬吡喃基、節基、對甲氧苄基、曱氧基 曱基(mom)和千基氧基甲基(bom)。優選地or3不是酯基。一方面，W為Si(R"3(例如三曱基曱矽烷基或叔丁基二曱基甲矽烷 基)。另一方面r3為四氳吡喃基。適宜地byx為b(or6)(or7)。b(or6)(or7)的實例包括formula see original document page 14一方面，B(OR6)(OR)為formula see original document page 14適宜地(xii)與(x)的反應可在鈀催化劑如(i，r-雙(二叔丁基膦基)二 茂鐵)釔(II)氯化物的存在下進行。該反應可在鹼如石灰酸鉀的存在下在乙 腈和水中進行。作為選4奪，該反應可在氟化物的存在下進行，例如參見丄Org. Chem., 1994, 59, 6095-6097。應當理解對於一些W的值(例如當R^為Si(R"3時，甲矽烷基可在 步驟A中就地脫除)。當RS為四氫吡喃基時，要求一個單獨的步驟脫 保護中間體烯丙基醚以得到醇(XIII);這可例如通過用鹽酸水溶液水解 來進行。該脫保護步驟可不分離中間體烯丙基醚而進行，如在所附實 施例中舉例說明。當RS為對甲氧千基基團時，可在氧化條件下脫除， 同時氧化羥基得到式(III)的醛。適宜地氧化(xm)得到(m)(步驟B)可使用二氧化錳來進行，例如在曱苯中進行。也可以採用本領域公知的其它氧化條件，例如在Swem 氧化中的變化形式，如採用氯和二曱硫醚將達到目的。這類反應其它適宜的條件可見於所附的實施例。式(XIII)化合物，即反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-l-烯基)-6-異 丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺醯胺被認為是新的並構成本發明的其它 方面。步驟b)式(V)化合物中的酮基的還原可在二(低級烷基)甲氧硼烷、如二乙 基曱氧硼烷或二丁基曱氧硼烷的存在下進行。適宜地使用二乙基甲氧200680024717.3說明書第10/25頁硼烷。該反應通常在極性溶劑中進行，極性溶劑如四氪呋喃或醇如甲 醇或乙醇，或這類溶劑的混合物，例如四氬呋喃和曱醇的混合物。還原劑適宜地為氫化物試劑如硼氫化鈉或硼氫化鋰，尤其是硼氫化鈉。該反應可低溫下進行，如在約-201:至約-IOO'C、尤其約-5(TC 至約-80。C下進行。類似的手性還原描述於EP0521471。步驟c)式(VI)化合物中的R基團可通過在本領域公知的條件下水解而脫 除，形成式(I)化合物或其鹽。這類鹽可以是可藥用鹽或可以轉化為可 藥用鹽。例如，R可用氫氧化鈉水溶液處理而水解形成(I)的鈉鹽。適宜的可藥用鹽包括，例如，鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，石鹹土 金屬鹽，例如，釣鹽或鎂鹽，銨鹽或與提供生理學可接受的陽離子的 有機鹼成的鹽，有機鹼例如曱胺、乙胺、二曱胺、三甲胺、嗎啉、二 乙醇胺、三(2-幾乙基)胺和三(羥甲基)甲胺。式(I)化合物以上文中描述的其鈣鹽形式出售。該鈣鹽可以以脫除R 基團的反應產物形式直接形成(例如通過用氳氧化鈣水溶液處理式(VI) 化合物，參見專利申請US 2003/0114685)或通過用適宜的4丐源水溶液處 理式(I)化合物的另 一種鹽如鈉鹽而形成。適宜的釣源包括氯化鉀和乙 酸鈣。這如流程圖2所示15formula see original document page 16例如M^Na或Liformula see original document page 16(Vl》例如C^Cl;formula see original document page 16流程圖2鈉鹽轉化為鈣鹽的適宜條件描述於EP0521471。應當理解如果需要 所得鈣鹽可以通過本領域已知的方法(例如參見國際專利申請 WO00/42024和WO2005/023779)再處理以得到不同的粒度、或不同的 物理形式(如無定形vs晶體)。在本發明的其它方面中，提供一種式(VI)化合物的製備方法包括a)使式(II)化合物formula see original document page 17其中每個R1獨立選自(1-6C)烷基，且R選自(1-6C)烷基、(3-6C) 環烷基或芳基(1 -6C)烷基； 與式(III)化合物H，C在式(IV)的鈦(IV)催化劑(其中R2為(1-6C)烷基且聯萘部分為S-構型)、鹼金屬滷化物鹽和 胺的存在下，在惰性溶劑中反應，得到式(V)化合物；和b)將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物 步驟a)和b)的適宜條件如上文中描述。在本發明的其它方面中，提供一種式(V)化合物的製備方法包括使式(n)化合物其中每個R]獨立選自(1-6C)烷基，且R選自(1-6C)烷基、(3-6C) 環烷基或芳基(1 -6C)烷基； 與式(III)化合物(III)在式(IV)的鈦(IV)催化齊,(iv)(其中R2為(1-6C)烷基且聯萘部分為S-構型)、鹼金屬面化物鹽和 胺的存在下，在惰性溶劑中反應。該反應的適宜條件如上文方法a)中的描述。在本發明的其它方面中，提供一種式(VI)化合物的製備方法，包括a) 按照在上文中的描述形成形成式(V)化合物；和進一步包括b) 將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物。
formula see original document page 19按照本發明的其它方面，本發明提供一種形成式(I)化合物或其可 藥用鹽的方法，包括a)形成式(V)化合物和b)形成如上文中描述的式(VI)化合物；和進 一步包括c)脫除R基團得到式(I)化合物或其鹽； 任選地接著形成可藥用鹽。
formula see original document page 19在一定條件下，如所附實施例中舉例說明，可進行化合物(V)還原 為化合物(VI)和隨後轉化為化合物(I)或其鹽，而不分離中間化合物 (VI)。用這種方法將兩步反應並縮為一步，將^^皮預期是有效的和經濟合 算的，所提供的產品質量不會有損害。按照本發明的其它方面，提供一種式(I)化合物或其鹽的形成方法， 其中步驟b)和c)在不分離式(VI)的中間化合物的情況下進行。實施例在下面的非限制性實施例中，除非另有說明(l)蒸發通過在真空中旋轉蒸發進行和後處理步驟在除去殘留的固體物如乾燥劑之後通過過濾進行；(ii) 操作在室溫下即在18-25 °C的範圍內和在惰性氣體如氬氣或氮 氣下進行；(iii) 收率僅供說明之用而給出，不一定是能達到的最大值；(iv) 式(I)終產物的結構由核(通常為質子)磁共振(NMR)證實；質子 核磁共振化學位移值以△度量(相對於四甲基矽烷)進行測量，峰的多重 性顯示如下s,單峰；d，雙峰；t,三重峰；m,多重峰；br,寬峰； q, 四重峰，quin， 五重峰；(v) 中間體不一定完全地表徵，純度通過薄層色語法(TLC)、熔點 (Mp)、高效液相色語(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析來評價；(vi) 色語提純 一般指在二氧化矽上的快速柱色譜分離，除非另有說 明。柱色譜分離通常採用預先裝入的二氧化矽盒體(4g直至400g)如 Biotage(Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, UK)、採用泵和級分收集器 系統洗脫來進行。(vii) 高解析度質語(HRMS)數據利用Micromass LCT飛行時間質鐠 儀產生。(viii) 熔點數據通常使用Perkin Elmer Pyris l採用差示掃描量熱法 (DSC)測量。所引用的值為開始的溫度。本發明將以下列實施例說明，其中使用下列縮寫DIBAL 二異丁基氪化鋁DCM 二氯曱烷EtOAc 乙酸乙酯CDC13 氘氯仿DMF 二曱基曱醯胺MTBE 曱基^又丁基醚實施例1 : (3R,5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基 亞磺醯氨)嘧啶-5-基)-3,5-二羥基庚-6-烯酸鈣鹽在氮氣氛下，將(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-曱基甲基 亞磺醯氨)嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(200 mg， 0.39 mmol) 和甲醇(0.67 ml)溶於5 mL四氫呋喃中並冷卻至-70°C 。向該溶液中通 過注射器(synne)在25分鐘內滴加二乙基曱氧硼烷(l M,在四氫呋喃中， 430(iL, 0.43mmo1)。將產生的淺黃色溶液在-78°C下攪拌30分鐘，然 後加入硼氳化鈉(16.3 mg， 0.43mmo1)。將混合物在-78。下攪拌兩小時， 然後用乙酸(86mg， 1.44 mmol)中止反應並4吏其溫熱至室溫。向其中加 入2ml的lMNaOH水溶液，並將所得溶液攪拌90分鐘。然後將其用 5 mL水和5 mL甲苯稀釋、攪拌30分鐘、分離，並將水溶液在真空中 濃縮得到淺白色油。將該油狀物溶於5 mL水中，加熱至40。C,然後 通過注射器滴加氯化朽水溶液(0.93 M, 300(iL, 0.28mmo1)。將產生的 漿液在60分鐘內冷卻至室溫，然後通過用1 mL水洗過濾收集固體物。 將收集的固體物在真空下乾燥過夜產生白色結晶固體(3R,5S)-反式 一7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基曱基亞磺醯氨)嘧啶-5-基)-3,5-二 羥基庚-6-烯酸釣鹽(122.6 g, 62%收率)。物理數據與現有標準及其公開 的說明完全相同。0=6=0(3R,5S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基亞磺醯氨) 嘧啶-5-基)-3,5-二羥基庚-6-烯酸乙酯formula see original document page 22在氮氣氛下，將(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基甲基 亞磺醯氨)嘧啶-5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯(506 mg, 1.00 mmol) 和甲醇(1.7 mL)溶於10 mL四氪呋喃中並冷卻至-76。C 。在30分鐘內通 過注射器向該溶液中加入二乙基甲氧硼烷(l.O M,在四氬呋喃中，1.15 mL， 1.15 mmol)。將產生的淺黃色溶液在-75 。C下攪拌30分鐘，然後 加入硼氫化鈉(43.5 mg， 1.15mmo1)。將反應物在-65°C下攪拌兩小時， 然後用乙酸(224 |LiL, 3.75 mmol)中止反應並使其溫熱至室溫。將其用 100 mL的甲基叔丁基醚和20 mL水稀釋，劇烈攪拌10分鐘，然後分 離。上層有才幾相用20mL水、20 mL^L和NaHC03水溶液洗滌，然後 用20mL水洗滌，然後在真空中濃縮得到淺白色油，經Biotage色鐠純 化(50'.50EtOAc/己烷)產生白色固體的標題產物(182mg, 36%收率)。]H NMR (400MHz) (CDC13) 5: 1.27 (6H, d), 1.28 (3H， t), 2.45 (1H, s), 2.47 (1H， d), 3.37 (1H, m), 3.52 (3H, s), 3.57 (3H， s), 3.58 (1H, br. s), 3.74 (1H, br. s.), 4.19 (2H, q), 4.22 (1H, m), 4.46 (1H, m), 5.46 (1H, dd)， 6.64 (1H, dd), 7.09 (2H， dd), 7.65 (2H, dd)。 Mp: 92-94。C。對C24H32FN306S計算 的HRMS為509.1996，實測值509.1999。No="o(S)-反式-7-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基曱基亞磺醯氨)嘧啶 _5-基)-5-羥基-3-氧代庚-6-烯酸乙酯在氮氣氛下，將反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基) 嘧啶-2-基)-N-甲基曱基磺醯胺(1.00 g, 2.65mmo1)、 (S)-(-)-l,l'-雙(2-萘 氧基)(二異丙氧基)鈥(41.8 mg, 0.093 mmol)和氯化鋰(40.2 mg, 0.94 mmol)在室溫下溶於四氬呋喃(15mL)中。將溶液攪拌10分鐘，然後通 過注射器加入N,N,N'N'-四甲基乙二胺(397 pL， 2.51 mmol),導致該溶 液由紅色變為4登色。通過注射泵在1小時內向該溶液中加入1,3-雙(三 曱基甲矽烷氧基)-1-乙氧丁-1,3-二烯(1.45 g, 5.30 mmol)。將該反應混 合物在室溫下攪拌過夜，然後在0。C下用20%三氟醋酸水溶液(2.5 mL) 中止並4吏其在1小時內溫熱至室溫。將混合物冷卻至0°C,然後加入 25y。磷酸水溶液(4mL)並使反應物溫熱至室溫。將其攪拌l小時，然後 用甲基叔丁基醚(50 mL)稀釋。讓混合物分離，並將水層用曱基叔丁基 醚(2x50 mL)萃取。將合併的有機級分用水(2xl00 mL)洗滌，乾燥 (MgS04),並在真空中濃縮得到淡黃色油狀物。經色語純化(Biotage盒 體，40:60 EtOAc/己烷)得到99.3。/。對映體過量的淺白色油狀標題化合物 (1.221 g, 91%收率)。^麗R (400MHz; CDC13) S: 1.26 (6H, d), 1.28 (3H, t), 2.65 (1H, d), 2.66 (1H, s), 2.89 (1H, br. s), 3.34 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.21 (2H, q), 4.65 (1H, m), 5.45 (1H， dd), 6.67 (1H, dd), 7.11 (2H, dd), 7.63 (2H， dd)。(S)-(-)l, 1 '-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦在氮氣氛下，將(S)-(-)-l,l'-雙(2-萘酚)(500 mg， 1.74mmo1)、四異 丙醇鈦(500 ^L, 1.69 mmol)和粉末4 A分子篩(500 mg)懸浮於二氯甲烷 (25 mL)中並在室溫下攪拌一小時。濾去固體物，並將濾液在真空中濃 縮得到暗紅色粉末(S)-(-)-l,l'-雙(2-萘氧基)(二異丙氧基)鈦(980 mg, 126%收率)，其不經進一步純化用於隨後的反應。4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇在使用之前，將用於該試驗的反應器通過曱苯蒸餾充分乾燥。將 新鮮的甲苯(IOO mL)和叔丁醇鉀(7.50 g, 64.8 mmol)裝入容器中並攪拌 形成漿液。將混合物冷卻至-9。C並加入3-曱基-2-丁酮(3.63 g， 41.7 mmol)。將反應混合物溫熱至-5。C並攪拌30分鐘。將4-氟苯甲酸乙酯 (6.25 g, 36.8mmol)溶於甲苯(4mL)中並通過注射器加入，之後用少量 的曱苯(lml)線洗滌。將混合物在0。C下攪拌10分鐘，溫熱至1(TC,然 後在此溫度下攪拌過夜。將流動的漿液溫熱至25。C並加入乙酸(4.4 mL),之後加入水(37.5mL)。將混合物充分攪拌5分鐘然後讓其靜置。 放出下層相併棄去。將5。/。碳酸氬鈉溶液(16mL)加到上層相中，攪拌5 分鐘然後讓其靜置。放出下面的水層並將上層有機相用水(5 mL)洗滌兩 次。剩下的甲苯溶液通過共沸蒸餾乾燥(用Dean Stark分離器就地回流) 並將溶液冷卻至60°C。加入尿素(5.1 g, 84.9 mmol)和異丙醇(20 mL) 並在加入鹽酸(5-6M,在異丙醇中，32.3 mL, 183mmol)過程中劇烈攪拌。將溶液加熱至80。C並在加入更多的異丙醇中的鹽酸(2 mL, 11 mmol) 之前攪拌48.5小時。在8(TC總共112小時之後，將混合物冷卻至6(TC 並加入水(50mL)。在攪拌15分鐘之後，讓混合物靜置然後放出下面的 水相併保留。攪拌水相分批加入碳酸氫鈉(6.9 g)直至pH = 7。使產物從 溶液中結晶然後冷卻至2CTC。濾出固體並用水(20mL)洗滌兩次然後在 5(TC下在真空烘箱中乾燥過夜。分離出4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(4.92g),為白色粉末，總收率56%;]H NMR (400MHz; CDC13) 5: 1.41 (6H, d), 3.08 (1H， m), 6.69 (1H， s)， 7.17 (2H, dd), 8.14 (2H, dd), 13.57 (1H, br. s). Mp: 215-217。C. 對 C13H13N2OF計算的HRMS為232.1012,實測值232.0963;不經進一步 純化用於隨後的反應。5_溴_4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇將4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(8.00 g, 34.1 mmol)加到反應器 中，接著加入DMF(100mL)中。攪拌混懸液，冷卻至-3。C並加入N-溴 代琥珀醯亞胺(6.25 g, 34.8mmo1)。將反應混合物溫熱至20°C並攪拌過 夜。將水(lOOmL)加到反應混合物中並在濾出之前將晶體混合物攪拌 1小時。將分離出的固體用水(25 mL)洗滌兩次並將固體在真空烘箱中 在5(TC下乾燥。得到白色固體5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇(10.45 g， 97%收率)；H NMR (400MHz; CDC13) S: 1.39 (6H, d)， 3.57 (1H, m), 7.16 (2H, dd), 7.66 (2H, dd)。Mp :在199。C分解。對C13H12N2OFBr計算的HRMS為310.0117, 實測值310.0116;不經進一步純化用於隨後的反應。5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶將磷醯氯(5.00mL, 53.8mmol)加入到5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基 嘧啶-2-醇(5.027 g， 15.28 mmol)中並將反應混合物加熱至內部溫度 9CTC。然後將混合物在此溫度下攪拌150分鐘，然後讓其冷卻至25。C。 通過將反應混合物滴加(用30 mL的EtOAc沖洗)到攪拌過的水(60 g)、 水(40 mL)和碳酸氫鈉(lO g)的混合物裡使其中止反應。加入完畢，加入 碳酸氫鈉(13 g)到確保中性。然後將混合物用乙酸乙酯(4x70 mL)萃取。 將有機相合併用無水硫酸鎂乾燥。將溶液通過硅藻土墊過濾、並在真 空中濃縮得到標題化合物(4.98 g， 99%收率)。'H NMR (400MHz; CDC13) S: 1.34 (6H, d), 3.64 (1H, m), 7.17 (2H, dd), 7.73 (2H， dd)。Mp: 99-101。C. 對CnHuN2FC舊r計算的HRMS為327.9778,實 測值327.9752;不經進一步純化用於隨後的反應。N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-曱基曱烷磺醯胺將氫化鈉(1.20 g, 30.0 mmol， 60%在礦物油中的混懸液)用己烷 (2xl0mL)洗滌，然後加入DMF(50mL)，接著加入5-溴-2-氯-4-(4-氟苯 基)-6-異丙基嘧啶(4.944 g, 15.Ommo1)。將產生的混懸液冷卻至-7。C並 加入N-甲基甲烷磺醯胺(2.585 g, 22.5 mmol)，用DMF(IO mL)洗滌。 將混合物攪拌17.5小時，然後用乙酸乙酯(80 mL)、曱苯(100mL)和水 (120mL)稀釋。分離出有機相，並將水相用乙酸乙酯(20mL)和甲苯(30 mL)的混合物萃取。將有機相合併，用水(2x40mL)洗滌然後用鹽水(20 mL)洗滌，並經無水硫酸鎂乾燥。將溶液在真空中濃縮(用2x20 mL己 烷共沸混合物)得到該標題化合物(5.50 g, 91%收率)。]H NMR (400MHz; CDC13) 5:1.32 (6H, d), 3.49 (3H, s), 3.55 (3H s), 3.63 (1H, m)， 7.16 (2H， dd), 7.77 (2H, dd). Mp: 122-125。C. 對 C13H17N302FSBr計算的HRMS為401.0209,實測值401.0225;不經進 一步純化用於隨後的反應。反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺醯胺將N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺醯胺 (20.0 g, 49.72 mmol)、四N-丁基溴化銨(3.24 g, 10 mmol)和雙(三叔丁 基膦)把(0)(1.48 g, 2.89 mmol)加到500ml圓底燒瓶中。將燒瓶用氮氣 衝洗5分鐘，然後通過注射器加入曱苯(200 mL)、 二環己基曱基胺(31.6mL, 147mmol)、丙烯腈(3.60mL, 54.67 mmol)並攪拌反應物。將產生 的琥珀色溶液在5(TC下油浴加熱7小時，期間米色沉澱開始形成。讓 反應物冷卻至室溫，用異己烷(200 mL)稀釋，然後進一步冷卻至-8。C。 通過過濾收集沉澱物並用異己烷(4x100 mL)洗滌得到大致由85%反式 異構體組成的粗製品(31g，溼的)。向該粗製品中加入曱醇(130 mL)並 將所得混懸液在室溫下攪拌30分鐘，然後冷卻至-8。C。通過過濾收集 白色結晶固體並在真空烘箱中乾燥過夜得到白色結晶固體的標題化合 物(13.1 g, 70%收率)。^固R (400MHz; CDC13) S: 1.32 (6H, d), 3.29 (1H, m), 3.51 (3H， s), 3.58 (3H, s), 5.31 (1H, d), 7.18 (2H, dd), 7.49 (1H, d), 7.58 (2H, dd); Mp: 134.50C。對C1SH19FN4〇2S計算的HRMS為374.1213,實測值374.1210。反式-N-(4-(4-氟笨基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基)嘧啶-2-基)-N-曱基曱烷磺醯胺將反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺醯胺(12.83 g, 34.27 mmol)溶於甲苯(750 mL)中並冷卻至 -9°C。向該溶液中通過注射泵在45分鐘內加入DIBAL(20y。的甲苯溶 液，34mL, 41.1 mmol),保持內部溫度在-6。C以下。加入完畢，使反 應物慢慢溫熱至室溫過夜然後用曱醇(3 mL)繼之以1 M HC1(41.1 mL) 中止反應。將產生的混懸液過濾並濾液的下水層分離。濾液有機層用1 MHCl(100mL)處理，並將產生的混懸液過濾。讓各層分離，有機層用 鹽水(125mL)、飽和NaHC03水溶液(125 mL)和水(125 mL)洗滌，然後 用MgS04和Novit SX 1G;友處理，過濾並在真空中濃縮得到12 g黃 色油。將該產物通過色語純化(Biotage盒體，1(X)o/DCM)得到淺黃色無 定形固體標題化合物(9.7 g， 76%收率)。& NMR (400MHz; CDC13) 5:1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53(3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d)， 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H， d); Mp: 86.5。C. 對C18H20FN3O3S計算的HRMS為 377.1209，實測值377.1196。反式_^(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-1-烯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)->^甲基曱烷磺醯胺向(l,r-雙(二叔丁基膦基)二茂鐵)釔(II)氯化物(162 mg， 0.249 mmol) 和碳酸鉀(10.3 g， 74.6 mmol)在乙腈(40 mL)和水(40 mL)的室溫溶液中 加入乙腈(35 mL)中溶液形式的反式-4,4,5,5-四曱基-2-(3-(四氫-2H-吡喃 -2-基氧基)丙-1-烯基)-1,3,2- 二氧雜戊硼烷(dioxaborolane)(參見 Synthesis, 2004,第1814- 1820頁;11.9 g(70。/。濃度)，31.1 mmol)並用 水衝冼(12.5 mL)。將混合物攪拌5分鐘，然後加入白色固體N-(5-溴 一4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-甲基曱烷磺醯胺(10.0 g, 24.9 mmol)接著加入水(12.5 mL)。將反應物加熱至回流(77。C的內部溫度)5 小時，然後讓其冷卻至室溫。將其用MTBE(150 mL)和水(150 mL)稀釋， 分離並將有機層用水(50 mL)洗滌兩次然後在真空中濃縮，得到16 g的 棕色油。將該物質在室溫下溶於150mL乙腈中，並加入10M鹽酸水 溶液(3.0mL, 3Ommo1)。將所得混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後用 碳酸氫鈉(2.52 g, 30 mmol)中止反應。將混合物用曱苯(150 mL)和水 (150 mL)稀釋、分離，並將有機層用水(40 mL)洗滌兩次。將有機層經 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，並經色語純化(l:l異己烷/EtOAc， 450 g 矽膠)得到淡黃色油狀的標題化合物(8.29 g, 72%收率)。NMR (400MHz) (CDC13) 5:1.27 (6H, d), 3.38 (1H, m), 3.51 (3H, s), 3.57 (3H, s), 4.20 (2H， d), 5.65 (1H, ddd), 6.58 (1H, ddd), 7.09 (2H, dd), 7.59 (2H, dd)。對C18H22FN303S計算的HRMS為379.1366，實測值379.1392。反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-5-(3-氧代丙-l-烯基)嘧啶-2-基)-N-曱基甲烷磺醯胺formula see original document page 30向反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-1 -烯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)—N-曱基曱烷磺醯胺(1.81 g(95。/。濃度)，4.53 mmol)在25 mL曱苯中的 室溫溶液中加入二氧化錳(IO g(85。/o濃度)，97.77 mmol)。將產生的混懸 液攪拌18小時，然後通過C鹽墊以曱苯衝冼過濾。在真空中從濾液中 除去溶劑得到黃色油狀的標題化合物(1.33 g， 75%收率)，其迅速變為 結晶固體。H NMR (400MHz) (CDC13) S: 1.32 (6H, d), 3.39 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.22 (1H, dd), 7.15 (2H, dd), 7.52 (1H, d), 7.59 (2H, dd), 9.61 (1H, d)。 Mp: 86.5°C。對C18H20FN3O3S計算的HRMS為 377.1209,實測值377.1196。
權利要求
1.一種製備式(V)化合物的方法包括a)使式(II)化合物其中每個R1獨立選自(1-6C)烷基，且R選自(1-6C)烷基、(3-6C)環烷基或芳基(1-6C)烷基；與式(III)化合物在式(IV)的鈦(IV)催化劑(其中每個R2獨立選自(1-6C)烷基且聯萘部分為S-構型)、鹼金屬滷化物鹽和胺的存在下，在惰性溶劑中反應。
2、—種製備式(VI)化合物的方法，包括a) 形成如權利要求1的式(V)化合物；和進一步包括b) 將式(V)化合物的酮基還原得到式(VI)化合物(VI)
3、—種形成式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，包括 a)形成式(V)化合物和b)形成如權利要求2的式(VI)化合物；和進 一步包括c)脫除R基團得到式(I)化合物或其鹽； 任選地接著形成可藥用鹽(I)
4. 根據權利要求3的方法，其中步驟b)和c)在不分離式(VI)的 中間化合物的情況下進行。
5. 根據權利要求1 - 4任一項的方法，其中鹼金屬滷化物為氯化鋰。
6. 才艮據權利要求1-5任一項的方法，其中胺為N,N，N,N-四甲 基乙二胺(TMEDA)。
7. 根據權利要求1-5任一項的方法，其中每個W為甲基。
8. 根據前述權利要求任一項的方法，其中R為(1-6C)烷基。
9. 根據前述權利要求任一項的方法，其中式(I)化合物以其鈣鹽的形式分離。
10. 製備權利要求l中定義的式(in)化合物的方法，包括(in)i)由式(X)化合物生成式(XI)化合物；和ii)將式(X)化合物轉化為式(III)化合物。
11. 根據權利要求10的方法，其中步驟i)通過使化合物(X)與丙 烯腈在Pd[P(tBu)3]2的存在下反應來進行。
12. 根據權利要求10或權利要求11的方法，其中步驟ii)通過與 DIBAL反應來進行。
13. —種形成式(m)化合物(如權利要求i中定義)的方法，包括 a)使式(x)化合物(如權利要求8中定義)與式(xn)的乙烯基硼酸酯反應(xn)其中BYX選自B(OH)2, B(OHV, B(OH)2F, BX3-(其中X,素), B(OR5)2, B(OR5)2F-， B(OR5)2(OH)-, B(OR6)(OR7), B(OR6)(OR7)(OH)-， B(OR6)(OR7)F-, BR52, BR52OH-和BRY;R5選自(1 -6(3)烷基、(3-6C)環烷基或芳基(1 -6C)烷基； RG和R —起在它們所連的兩個氧之間形成兩個或三個碳亞烷基橋連，任選地被l、 2、 3或4個甲基或苯基取代; 或R6和R7 —起形成苯環 且W為保護基；接著脫除保護基得到武(xm)化合物formula see original document page 5和b)將式(xni)化合物氧化得到式(iii)化合物。
14. 如權利要求13要求保護的方法，其中R"為四氬吡喃基。
15. 如權利要求13或權利要求14中要求保護的方法，其中BYx 為B(OR6)(OR7)。
16. 化合物反式-N-(4-(4-氟苯基)-6-異丙基-S-(3-氧代丙-l-烯基) 嘧啶-2-基)-^甲基曱烷磺醯胺。
17. 化合物4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇。 5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-醇。 5-溴-2-氯-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶。 N-(5-溴-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧啶-2-基)-N-曱基曱
18. 化合物
19. 化合物
20. 化合物烷磺醯胺。
21. 化合物反式-N-(5-(2-氰基乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-異丙基嘧 啶-2-基)->1-甲基曱烷磺醯胺。
22. 化合物反式-N-(4-(4-氟苯基)-5-(3-羥基丙-l-烯基)-6-異丙基 嘧啶-2-基)-1曱基曱烷磺醯胺。
全文摘要
本文描述了一種通過立體選擇性醛醇反應來製備式(V)化合物的方法，所述化合物可用於製備羅蘇伐他汀。本文還描述了製備它們的新中間體和方法。
文檔編號C07D239/42GK101218210SQ200680024717
公開日2008年7月9日 申請日期2006年7月3日 優先權日2005年7月8日
發明者D·K·科克斯, E·W·斯納佩, J·N·克拉布, M·巴特斯, P·M·默裡, S·R·倫格 申請人:阿斯利康(英國)有限公司