一種複方滲透泵控釋製劑及其製備方法

2023-05-22 08:01:51 1

專利名稱：：一種複方滲透泵控釋製劑及其製備方法
技術領域：
：本發明屬於藥物領域，涉及一種含煙酸類藥物和一種他汀類藥物的滲透泵控釋製劑及其製備方法，尤其是含有阿昔莫司和辛伐他汀的複方滲透泵控釋製劑及其製備方法。
背景技術：
：隨著醫藥科學的不斷發展，人們認識到膽固醇、脂肪等含量過高是發生心血管疾病的基本病因，高血脂是發生冠心病及高血壓的主要危險因素。因此，人們開始把血脂調節藥的開發作為防治心血管疾病的重點。自20世紀80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評，其臨床療效之佳是其它各類調節血脂藥物所不能相比的。十多年來，幾個國際大規模冠心病防治試驗的完成，證實他汀類藥物可以降低冠心病的發病率和死亡率，而且能使已經形成的動脈粥樣硬化斑塊發展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉的傳統觀念，由"他汀"引發的一場血脂革命正在全球興起。目前，醫藥界對調脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調脂療法將成為21世紀預防心血管疾病的主要方法。辛伐他汀為第二代他汀類調脂藥物，本品本身無活性，口服吸收後的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶。辛伐他汀(simvastatin)是國內外進行了廣泛研究並已在多國上市的羥甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血清高密度脂蛋白水平，由此可有效預防動脈粥樣硬化和冠心病。阿昔莫司(Adpimox)是一種人工合成的煙酸衍生物，能抑制脂肪組織的分解，減少游離脂肪酸自脂肪組織釋放，從而降低甘油三酯(TG)在肝臟中的合成，並通過抑制VLDL和低密度脂蛋白LDL的合成，使血清中TG和總膽固醇(TC)的濃度下降。本品還可抑制肝臟脂肪酶的活性，減少高密度脂蛋白(HDL)的分解。該藥口服吸收迅速，藥後2小時內血藥濃度即達峰值，半衰期為2小時。該藥不與血漿蛋白結合，不被代謝，主要以原形經尿排出。在臨床上，阿昔莫司可有效治療高甘油三酯症(W型)、高膽固醇血症(Ifa型)及高甘油三醋合併高膽固醇血症(lib型)，是一種安全、有效、耐受性好的調血脂藥。目前，該領域的研究趨勢是將兩種不同作用機制的調血脂藥製成複方製劑，從而使降脂作用更加全面，同時還可發揮協同作用，增強療效，減少毒副作用。美國專利US526030SA公開了HMG-COA還原酶抑制劑普伐他汀和煙酸及其衍生物的組合物，具體公開了規格為普伐他汀5mg、10mg、20mg、40mg和阿昔莫司750mg的組合物的製備，但沒有公開其有益效果及最佳配比的藥理實驗數據。中國專利申請CN1425374A公開了阿昔莫司和洛伐他汀組合物，公開的比例是阿昔莫司和洛伐他汀的重量比為2550:1，優選的比例是25:1或37.5:1，但沒有涉及阿昔莫司和辛伐他汀複方的最佳配比及相應藥理實驗數據。滲透泵技術從20世紀70年代問世以來，一直是控制給藥載體的典範，美國Alza公司於1970年首先開發了滲透泵片，將這類製劑定名為OROSS系統或OROSTM技術。自1983年以來已有十多個產品上市，例如哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、維拉帕米、鹽酸哌甲酯、依拉地平、礎苯地平、鹽酸偽麻黃鹼、硫酸沙丁胺醇、卡馬西平、溴苯那敏、依那普利、地爾硫、他克林等藥物的口服滲透泵製劑，多為一天用藥一次的產品。滲透泵片在體內釋藥的最大特點，除均勻恆定外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，而且適用於製備各種溶解度的藥物，是迄今為止口服控釋製劑中最為理想的一種。
發明內容本發明的目的是通過二系列科學的處方設計，提供一種新的治療高脂血症的滲透泵控釋藥物組合物，其優點是作用全面、毒副作用低和使用方便。本藥物含有特定比例的煙酸類和他汀類藥物，例如阿昔莫司和辛伐他汀，由於兩藥作用機制不同，組成組合物後降脂作用將更加全面，並且兩藥合用有協同作用，其降脂作用明顯優於相同劑量的單方；此外，通過合理選擇組合物中辛伐他汀的用量，使組合物在有效降低血脂水平的同時又無明顯的毒副作用。更重要的，通過動物實驗研究，我們發現應用本發明提供的滲透泵製備方法所製備的滲透泵控釋片，在預防和治療家兔的動脈粥樣硬化斑塊過程中，體現出意想不到地的藥效學作用。同時本組合物一日只需用藥一次，用藥方便，這將大大提高患者的順應性。所述煙酸類藥物與他汀類藥物的比例從5:1100:1，其中煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為辛伐他汀，其比例從5:1100:1，優選為5:1-50:1,最優選10:130:1。由於複方製劑設計為一天給藥一次，阿昔莫司的半衰期較短，僅為2h，其最小有效血藥濃度為0.2ug/ml。普通的速釋製劑很難在給藥間隔內維持有效的血藥濃度，難以使複方藥物產生更好的協同作用，採用滲透泵控釋技術，使服藥後藥物在胃腸道平穩的釋放出來，藥物從滲透泵的釋放速度使藥物吸收的限速步驟，被腸道吸收，維持穩定的血藥濃度，在一次給藥的絕大多數時間內，使阿昔莫司和他汀類藥物產生良好的協同作用。辛伐他汀消除半衰期約23h，稍長於阿昔莫司，文獻報導，辛伐他汀為前藥，其代謝產物在體內仍然有活性，因此採用了阿昔莫司在滲透泵內(控釋部分)和辛伐他汀在半透膜外形成速釋部分的雙速釋放(附圖1，2)和辛伐他汀和阿昔莫司均包裹在半透膜中的設計方案(附圖3，'4)，另外還採用的三層片芯的不對稱雙室雙速釋放設計(附圖5，6)。為達到上述目的，本發明人在滲透泵技術上採用了單室滲透泵、雙室滲透泵及微孔滲透泵技術，極大的豐富了劑型的選擇空間。具有下述三種形式(1)由煙酸類藥物和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和他汀類藥物與粘合劑組成的薄膜衣；或(2)由煙酸類藥物、他汀類藥物、滲透促進劑，填充劑，潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；或(3)由含煙酸類藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，填充劑，潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物層表面為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；上述半滲透性質的薄膜包衣一側或兩側開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。上述的煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為辛伐他汀。在半透膜所用的高分子成膜材料上，主要研究了醋酸纖維素和乙基纖維素兩種膜材。其中醋酸纖維素為國內外較常採用的滲透泵控釋膜材，由於目前國內還沒有藥用輔料級的醋酸纖維素，我們對乙基纖維素廣泛的研究，得到了與醋酸纖維素相當的體外釋放曲線和體內藥時曲線。乙基纖維素性質較醋酸纖維素穩定，且國內已有藥用輔料級乙基纖維素，對於本發明更具實用價值，且乙基纖維素溶於乙醇，在進行緩釋包衣過程中不必使用醋酸纖維素使用的丙酮-乙醇-水體系，丙酮屬於限制使用溶劑，對於藥品生產工藝中使用的丙酮需嚴格控制殘留量。此外，由於丙酮沸點低、易揮發，在包衣過程中容易發生爆炸，增加了使用時潛在的危險。因此本發明中採用的乙基纖維素製備滲透泵的方法，在工業化大生產中明顯優於醋酸纖維素，具有現實的應用價值。本發明方案(3)中採用的是雙室滲透泵雙控釋技術(附圖5，6)，利用滲透泵釋藥原理，採用的不同孔徑的釋藥孔對阿昔莫司和辛伐他汀的釋藥速率進行調節，其中阿昔莫司面孔徑為0.4-1.0mm，優選0.5mm，辛伐他汀面孔徑為0.5-1.5，優選0.8mm。可將辛伐他汀的釋藥速率控制在8h釋藥90X左右，避免多劑量給藥造成藥物的蓄積。同時採用片芯的不對稱外形設計，阿昔莫司層表面曲率較大，阿辛他汀層表面曲率較小。由於在包衣過程中由於對稱形片芯在包衣鍋中的翻滾並不是完全隨機的，小曲率面不易翻滾而使大曲率面有更多機率朝上，從而接受包衣，使其表面形成的衣膜較厚，從而在釋放過程中的衣膜的透水速率較慢，釋藥速率較慢(通常情況形滲透泵片的釋藥速率與半透膜透水的速率成正比)，與孔徑不同的釋藥孔配合，可以的得到更好的雙速控釋效果。此外，採用不對稱可以便於識別兩面以進行分別打孔。本發明的技術方案中，在壓製片芯過程時，採用三層壓片機壓片，採用不同曲率的衝頭，得到不同曲率的兩面，例如，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，曲率較大，上層為淺凹型衝，為辛伐他汀部分，曲率較小。這樣可以較容易地區分不同藥物的兩面，從而準確地打不同孔徑的孔。上述單室/不對稱雙室雷射打孔滲透泵片和單室/不對稱雙室微孔滲透泵片，具有下述三種形式(1)由阿昔莫司和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和辛伐他汀與粘合劑組成的薄膜衣；主要處方組成(按1000片計)片芯組成阿昔莫司100300g滲透促進劑50300g填充劑310g潤滑劑3~10g半透膜成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑220g辛伐他汀包衣層辛伐他汀1030g黏合劑_330g製成1000片或(2)由阿昔莫司、辛伐他汀、滲透促進劑，填充劑，潤滑劑組成的片芯，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；主要處方組成(按1000片計)片芯組成-阿昔莫司100300g滲透促進劑50300g辛伐他汀1030g黏合劑330g填充劑3~10g潤滑劑3~10g半透膜-成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑220g製成1000片或(3)由含阿昔莫司層、含辛伐他汀層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，填充劑，潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中阿昔莫司藥物層表面為曲率較大，辛伐他汀藥物層表面曲率較小，及一層含有高分子成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；主要處方組成(按1000片計)阿昔莫司層阿昔莫司100300g潤滑劑3~10g滲透促進劑50200g填充劑3~10g隔離層20~100g辛伐他汀層辛伐他汀1030g滲透促進劑20100g其他輔料-黏合劑330g成膜材料1050g增塑劑220g致孔劑_220g製成1000片上述三種形式的滲透泵控釋製劑，如果需要，均可以外包高分子材料組成的隔離薄膜衣。上述半滲透性質的薄膜包衣一側或兩側開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。上述片芯含主藥、滲透促進劑、黏合劑、潤滑劑，半透膜中含成膜材料、致孔劑及增塑劑，速釋藥物層含藥物、黏合劑、增塑劑、抗黏劑。對於雷射打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，優選15%35%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選5%8%。對於微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，優選35%45%，半透膜為片芯重量的3%15%，優選5%8%。對上述的滲透泵控釋片，其中所述的致孔劑，可以為甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化鈉、山梨醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮等可溶性物質或上述材料的混合物，優選為聚乙二醇(分子量20006000)或羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的成膜材料，可以為醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基.纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。優選為醋酸纖維素和乙基纖維素。上述的滲透泵控釋片，其中所述的滲透促進劑，可以為低分子糖類為蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；無機鹽類為氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種，優選為果糖，乳糖、氯化鈉和甘露醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的半透膜中包含增塑劑。其中，所述的增塑劑，可以為甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物，優選為癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯和聚乙二醇。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含填充劑，包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含助滲劑。其中，所述的助滲劑可以為微晶纖維素、海藻酸、海藻酸鹽、丙二醇海藻酸酯、聚乙二醇中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為微晶纖維素、海藻酸或丙二醇海藻酸酯和聚氧乙烯。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯的黏合劑為聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物等。上述的滲透泵控釋片，片芯的潤溼劑為水、乙醇或上述材料的混合溶液等。上述的滲透泵控釋片，其中所述的片芯中還可以包含潤滑劑。其中，所述的潤滑劑，可以為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、單硬脂酸甘油脂、硬脂富馬酸鈉、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂、十二烷基硫酸鎂、滑石粉中的一種或兩種以上組成的混合物，優選為硬脂酸鎂。上述的滲透泵控釋片，其中所述的半透膜包括成膜材料、增塑劑、致孔劑。成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。增塑劑包括甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物。致孔劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等可溶性物質或上述材料的混合物。上述的滲透泵控釋片，其中所述的他汀類藥物與黏合劑組成的薄膜衣層為速釋藥物層，包括他汀類藥物、黏合劑、潤滑劑、助溶劑。他汀類藥物與黏合劑的比例從1:0.11:10，優選為1:0.51:3。黏合劑包括聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或上述材料的混合物。潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉PEG、硬脂酸、富馬酸鈉或上述材料的混合物。助溶劑包括聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油，Tween-80或上述材料的混合物，優選十二垸基硫酸鈉、Tween-80，其中按1000片計，助溶劑3~10g，潤滑劑310g。上述的滲透泵控釋片，其中所述的速釋藥物層中還可以包含增塑劑，可以為檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯類、聚乙二醇中得一種或兩種以上的混合物。上述的滲透促進劑、填充劑、助溶劑、成膜材料、增塑劑以及潤滑劑等輔料，可以根據藥物性質、劑型設計要求、釋放效果以及具體應用，進行確定。對於本領域技術人員來說，可以通過常規試驗確定其適宜用量。另外，如果需要，還可以在半透膜外包裹隔離薄膜衣層。可以選用藥學上常規的高分子薄膜包衣材料，例如歐巴代n⑧，通過常規的薄膜包衣技術進行包衣。-附圖1含速釋層滲透泵製劑的結構示意圖附圖2含速釋層滲透泵製劑的結構示意圖附圖3滲透泵製劑的結構示意圖附圖4滲透泵製劑的結構示意圖附圖5不對稱雙室雷射打孔型滲透泵示意附圖6不對稱雙室微孔型滲透泵示意附圖7實施例1阿昔莫司釋放曲線(n二6)附圖8實施例l辛伐他汀溶出曲線(n==6);附圖9實施例2阿昔莫司釋放曲線(n=6)附圖10實施例2辛伐他汀溶出曲線(n二6)附圖11實施例3阿昔莫司滲透泵釋放曲線(n=6);附圖12實施例3辛伐他汀溶出曲線(n=6)附圖13實施例4阿昔莫司滲透泵釋放曲線(n=6)附圖14實施例4辛伐他汀溶出曲線(n=6)附圖15實施例5阿昔莫司/辛伐他汀滲透泵釋放曲線(n=6)附圖16實施例6阿昔莫司/辛伐他汀滲透泵釋放曲線(n=6)附圖17實施例7阿昔莫司/辛伐他汀滲透泵釋放曲線(n=6)附圖18實施例3製備的辛伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片在begle犬中的血藥濃度一時間曲線(n二6)具體實施例方式以下通過實施例來進一步解釋或說明本
發明內容。所述的實施例僅為了幫助理解本
發明內容，不應被理解為對本發明主旨和保護範圍的限定。以下實施例17為滲透泵劑型的最佳製備方法，實施例8為藥效學試驗。本發明的釋放度測定方法參見中國藥典2005年版二部附錄XD第一法，以水為釋放介質。實施例1片芯組成'_阿昔莫司100gNaCl50gPVPk302.5g硬脂酸鎂3g包衣膜組成醋酸纖維素6g聚乙二醇40001.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg速釋藥物層組成辛伐他汀10gHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代II通過如下製備方法製成1000片(l)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70W乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解後再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545。C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按辛伐他汀含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和辛伐他汀的釋放介質均為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖7，辛伐他汀溶出曲線見圖8。將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其餘操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例2片芯組成阿昔莫司150g果糖45g乳糖45gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成醋酸纖維素8g聚乙二醇40002g癸二酸二丁酯2g速釋藥物層組成辛伐他汀10gHPMC6cp6g十二垸基硫酸鈉2g鈦白粉lg滑石粉0.5g通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含8XPVPk30的70。/。乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加20ml水使其溶解後再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為1，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿託伐含量計算包衣增重，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和辛伐他汀的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖9，辛伐他汀溶出曲線見圖10。將上述工藝操作中的醋酸纖維素換成等量乙基纖維素，丙酮改成等量乙醇，其餘操作同上，所得產品釋放及溶出效果相當。實施例3片芯組成阿昔莫司200gNaCl90gPVPk30:5g硬脂酸鎂5g包衣膜組成-乙基纖維素12gHPMC6cp2g聚乙二醇4000lg速釋藥物層組成辛伐他汀10gHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層歐巴代II通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5WHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5°C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545"之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為l,孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿託伐含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重1%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，辛伐他汀的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖11。辛伐他汀溶出曲線見圖12。採用實施例3的方法製備的辛伐他汀/阿昔莫司滲透泵片與阿昔莫司速釋片進行了begle犬單次給藥的對比試驗，結果如圖18所示，阿昔莫司滲透泵片部分顯示了良好的控釋製劑特徵，血藥濃度在24h內保持平穩，並始終高於有效血藥濃度(0.2/ig/ml)，而相同劑量的速釋製劑在12h時血藥濃度就接近於0。滲透泵製劑的相對生物利用度為108.17%，與速釋片生物等效。與速釋片的延遲商(Rs)值為2.89，顯示出較強的控釋作用。實施例4片芯組成-阿昔莫司250g乳糖60g蔗糖90gPVPk305g硬脂酸鎂5g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40002.5g速釋藥物層組成辛伐他汀10gHPMC6cp6g滑石粉lg隔離薄膜衣層愛勒易普通胃溶型薄膜衣通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5WHPMC6cp的50W乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5'C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545t:之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑。將微孔滲透泵片進行速釋藥物層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入速釋藥物層包衣液。按阿託伐含量計算包衣增重，再以相同的操作包隔離衣層，平均增重2%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司的釋放介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司的溶出介質為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司累積釋放曲線見圖13。辛伐他汀溶出曲線見圖14。實施例5雙層片芯組成阿昔莫司部分阿昔莫司280g果糖U5gPVPk304g硬脂酸鎂3g辛伐他汀部分辛伐他汀10gPEG400020g甘露醇60gPVPk302g硬脂酸富馬酸鈉lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC2g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代II如圖2所示，通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5。/。HPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼齊lj，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的辛伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45。C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，50。C烘乾2h，三層壓片機壓片，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型衝，為辛伐他汀部分。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮千殘留溶劑。應用雷射打孔機將進行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.5mm，辛伐他汀面孔徑為0.8mm。以相同的操作包隔離衣層，平均増重2%即得。採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和辛伐他汀均以水為釋放介質，轉速100轉/分。累積釋放曲線見附圖15。實施例6雙層片芯組成-阿昔莫司部分-阿昔莫司300g果糖140gPVPk304.5g硬脂酸鎂3g辛伐他汀部分辛伐他汀10gPEG400015g甘露醇70gPVPk302g硬脂酸鎂lg中間層部分聚乙烯醇20g乙基纖維素20g包衣膜組成醋酸纖維素12g聚乙二醇40002.5g鄰苯二甲酸二乙酯lg隔離薄膜衣層歐巴代n如圖3所示，通過如下製備方法製成1000片(1)片芯製備取氯化鈉粉碎，過100目篩，與阿昔莫司混合均勻，以含5XHPMC6cp的50X乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45°C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻；將處方量的辛伐他汀、PEG4000、甘露醇混合均勻，以含5XPVPk30的70X的乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，45。C烘乾2h，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻；取處方量的聚乙烯醇和乙基纖維素，無水乙醇制軟材，20目篩制粒，5(TC烘乾2h，三層壓片機壓片，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型衝，為辛伐他汀部分。(2)片芯包衣取醋酸纖維素，加丙酮280ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，力H20ml水使其溶解後再100ml乙醇，混合均勻，加入到上述280ml醋酸纖維素丙酮溶液中，邊加邊攪拌，使聚乙二醇全部溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯搖勻，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重6%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑。將製備的微孔型滲透泵包隔離衣層，採用歐巴代II型薄膜包衣粉，進風溫度為45'C，片床溫度為30。C，平均增重2%即得。採用中國藥典2005年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和辛伐他汀釋放的釋放介質為水，轉速為100轉/分。累積釋放曲線見附圖16。實施例7片芯組成阿昔莫司350g辛伐他汀10g乳糖80g果糖80gPVPk303g硬脂酸富馬酸鈉4g包衣膜組成乙基纖維素12gHPMC6cp3g聚乙二醇40001.5g隔離薄膜衣層歐巴代n通過如下製備方法製成iooo片(i)片芯製備取乳糖和果糖粉碎，過ioo目篩，與阿昔莫司及辛伐他汀混合均勻，以含5XPVPk3o的50%乙醇溶液為潤溼劑，制軟材，過20目篩制粒，5'C烘乾2h，整粒，加入硬脂酸富馬酸鈉，混勻，壓片，採用常規壓片技術壓制1000片。(2)片芯包衣取乙基纖維素，加乙醇320ml，攪拌使溶解；另取聚乙二醇和HPMC置100ml的量瓶中，加80ml水使其溶解後再加入到上述320ml乙基纖維素乙醇溶液中，邊加邊攪拌，內溶物全部溶解，製得包衣液。將上述製得的片芯置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入半透膜包衣液。平均包衣增重5%，包衣完成後，放置於40°C的環境中熱處理12h，並揮幹殘留溶劑，採用雷射打孔機對製得的滲透泵片進行單面打孔，釋藥孔數為l，孔徑為0.5mm。將打好孔的滲透泵片進行隔離衣層包衣，將上述製得的滲透泵片置包衣機中，通熱風，保持溫度在3545'C之間，噴入隔離衣層包衣液，平均增重1%即得。採用中國藥典2000年版二部附錄XD第一法測定該製劑的釋放度，其中阿昔莫司和辛伐他汀的釋放介質均為水，轉速為100轉/分，阿昔莫司和辛伐他汀累積釋放曲線見圖17。實例8阿昔莫司辛伐他汀複方滲透泵製劑對模型家兔動脈粥樣硬化斑塊的影響1.動物模型的建立與分組選青壯年紐西蘭家兔24隻，隨機平均分成3組。模型對照組8隻，飼以普通飼料，另外服用空白片劑；普通製劑組8隻，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，另外服用阿昔莫司辛伐他汀複方普通片劑(含阿昔莫司250g,辛伐他汀10g);滲透泵製劑組8隻，飼以高脂飼料(5g/kg膽固醇及150g/kg蛋黃粉)，另外服用實施例4中所製備的滲透泵控釋片。本實驗採用口服給藥法給藥，給藥均在動物進食後進行，可直接將藥片塞入家兔舌根處讓其吞下，連續給藥80天，藥用劑量l片/天。動物單籠飼養，飲水不限，自由飲食，每日每隻進食150g左右。2.藥效學結果觀察與數據處理實臉結束後，採用放血法處死全部動物，剪下主動脈從心臟根部向上至左頸及無名動脈lcm，剝去動脈外膜的結締組織，從膜側縱行剖開，並用數位相機進行拍照，肉眼觀察動脈粥樣硬化斑塊的形態。用德國Leica圖像分析儀處理粥樣硬化斑塊的動脈圖像，分析斑塊面積大小。參照動脈粥樣硬化斑塊形成的分級標準，比較各組家兔的動脈粥樣硬化斑塊的大小、面積，分析結果如圖l所示。動脈粥樣硬化分級標準如下O級內膜表面光滑，無奶油變化，即無斑塊；0.5級內膜有廣泛乳白色奶油變化，但無突出於表面的斑塊；l級:有肯定的奶油斑塊，面積小於3mm;2級斑塊面積大於3mm;3級:有較多大小不同的斑塊融合成片，大斑塊的面積大於3mm;4級:動脈內膜幾乎全部被斑塊所掩蓋。圖1各組家兔動脈粥樣硬化的分級tableseeoriginaldocumentpage21#與模型對照組比較，p〈0.01;tt與普通製劑組比較，p<0.0權利要求1.一種含煙酸類藥物和一種他汀類藥物的滲透泵控釋製劑，其特徵在於，具有下述組成(1)由煙酸類藥物和滲透促進劑、填充劑、潤滑劑製成片芯，及一層含有成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和他汀類藥物與粘合劑組成的薄膜衣；或(2)由煙酸類藥物、他汀類藥物、滲透促進劑，填充劑，潤滑劑組成的片芯，及一層含有成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣；或(3)由含煙酸類藥物層、含他汀類藥物層及隔離層組成的三層片芯，片芯中同時還包括滲透促進劑，填充劑，潤滑劑，片芯的兩表面曲率不同，其中煙酸類藥物層表面為曲率較大，他汀類藥物層表面曲率較小，及一層含有成膜材料、增塑劑和致孔劑的半滲透性質的薄膜包衣，和/或由高分子材料組成的隔離薄膜衣組成；上述半滲透性質的薄膜包衣一側或兩側開有釋藥小孔，或通過半透包衣膜中的致孔劑遇水溶解形成微孔，藥物從小孔或微孔中釋放。2.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，所述的藥物活性成分一種是煙酸類藥物，一種為他汀類藥物，其煙酸類藥物與他汀類藥物的比例從5:1100:1。3.權利要求l所述的控釋製劑，其特徵在於，所述煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為辛伐他汀，其比例5:150:1。4.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，所述的煙酸類藥物為阿昔莫司，他汀類藥物為辛伐他汀，其比例從10:1-30:1。5.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，所述的滲透促進劑選自低分子糖類包括蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖和無機鹽類包括氯化鈉、氯化鉀、硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉之一種或多種。6.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，所述的填充劑包括乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、粉狀纖維素或上述材料的混合物。7.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，片芯的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素或上述材料的混合物。8.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，片芯的潤溼劑為水、乙醇或上述材料的混合溶液。9.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，片芯的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸富馬酸鈉或上述材料的混合物。10.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，半透膜包括成膜材料、增塑劑、致孔劑。11.權利要求10所述的控釋製劑，其特徵在於，成膜材料包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂類、醋酸纖維素醋酸酯、羥丙甲基纖維素醋酸酯、聚乙烯醇或上述材料的混合物。12.權利要求10所述的控釋製劑，其特徵在於，增塑劑主要包括甘油，丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯或上述材料的混合物。13.權利要求10所述的控釋製劑，其特徵在於，致孔劑包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、氯化鈉、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素，聚乙烯吡咯垸酮等可溶性物質或上述材料的混合物。14.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，他汀類藥物與粘合劑組成的薄膜衣層包括他汀類藥物、粘合劑、潤滑劑、助溶劑。15.權利要求14所述的控釋製劑，其特徵在於，他汀類藥物與黏合劑的比例從1:0.11:10。16.權利要求15所述的控釋製劑，其特徵在於，他汀類藥物與黏合劑的比例優選為1:0,51:3。17.權利要求14所述的控釋製劑，其特徵在於，粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素或上述材料的混合物。18.權利要求14所述的控釋製劑，其特徵在於，潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉PEG、硬脂酸、富馬酸鈉或上述材料的混合物。19.權利要求14所述的控釋製劑，其特徵在於，助溶劑包括十二烷基硫酸鈉、Tween-80或上述材料的混合物。20.權利要求1所述的控釋製劑，其特徵在於，所述的隔離薄膜衣層包括歐巴代。21.權利要求1所述的控釋製劑的製備方法，其特徵在於，半透膜厚度控制在0.05mm0.30mm，包衣完畢後將包衣片置於乾燥箱中乾燥，然後在包衣片上用雷射單面打一個直徑為0.4mm1.2mm的釋藥小孔。22.權利要求1所述的控釋製劑，阿昔莫司和辛伐他汀均在滲透泵內作為控釋部分，其特徵在於，為雙速釋放滲透泵製劑，應用雷射打孔機將進行雙面打孔，阿昔莫司面孔徑為0.4-1.0mm，辛伐他汀面孔徑為0.5-1.5mm。23.權利要求21所述的阿昔莫司和辛伐他汀複方的滲透泵製劑，其特徵在於，阿昔莫司面孔徑為0.5mm，辛伐他汀面孔徑為0.8mm。24.權利要求21或22任一所述的阿昔莫司和辛伐他汀複方的滲透泵製劑，其特徵在於，片芯兩面具有不同的曲率。25.權利要求21或22任一所述的阿昔莫司和辛伐他汀複方的滲透泵製劑的製備方法，其特徵在於，片芯採用三層壓片機壓片，下衝為深凹型衝，為阿昔莫司部分，上層為淺凹型衝，為辛伐他汀部分。26.權利要求1所述的滲透泵製劑，其特徵在於，對於微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的10%50%，半透膜為片芯重量的3%15%。27.權利要求26所述的滲透泵製劑，其特徵在於，對於微孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的比例優選為35%45%，半透膜為片芯重量的比例優選為5%8%。28.權利要求1所述的滲透泵製劑，其特徵在於，對於雷射打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的5%45%，半透膜為片芯重量的3%15%。29.權利要求28所述的滲透泵製劑，其特徵在於，對於雷射打孔型滲透泵，致孔劑為包衣膜重量的比例優選為15%35%，半透膜為片芯重量的比例優選為5%8%。全文摘要本發明提供一種新的治療高脂血症的滲透泵控釋藥物組合物及其製備方法，其中一種為煙酸類藥物，如阿昔莫司，另一種藥物為他汀類藥物，如辛伐他汀。其中煙酸類藥物如阿昔莫司為控釋部分，他汀類如辛伐他汀為速釋部分；或者阿昔莫司和辛伐他汀均為控釋部分。本發明的複方滲透泵製劑的優點是作用全面、毒副作用低和使用方便。文檔編號A61K31/4965GK101352425SQ20071012895公開日2009年1月28日申請日期2007年7月27日優先權日2007年7月27日發明者劉全志,楊文斌,童牛,趙志全申請人:魯南製藥集團股份有限公司