一種考來維侖的幹混懸劑及其製備方法
2023-05-22 02:53:26 2
一種考來維侖的幹混懸劑及其製備方法
【專利摘要】本發明涉及一種考來維侖的幹混懸劑及其製備方法。該幹混懸劑按重量百分比計含有50～80%的考來維侖、2.0～7.0%的潤溼劑、12～35%的助懸劑、0.5～3.0%的甜味劑、1.0～3.5%的芳香矯味劑和1.0～5.0%pH值調節劑。本發明的幹混懸劑口感好，不限於溫開水服用，可與溫水、涼水、果汁、飲料一同服用，用水衝服後，穩定性好，可穩定放置48小時以上，也可冷藏保存。在獲得相同治療效果的同時降低了給藥劑量，製劑劑型適應人群更廣，既適用於成人患者，又適用於兒童、老年人和吞咽困難患者。本發明的製備工藝簡單，成本低。
【專利說明】一種考來維侖的幹混懸劑及其製備方法
【技術領域】
[0001]本發明屬於醫藥領域，涉及一種藥物新製劑，特別是涉及一種考來維侖的幹混懸劑及其製備方法。
【背景技術】
[0002]考來維侖(colesevelam,英文化學名稱1-Hexanaminium, N, N, N-trimethyl-6- (2-propenylamino)-, chloride, polymer with (chloromethyl)oxirane, 2-propen-1-amineand N-2-propenyl-l-decanamine),為 1-氯 _2，3 環氧丙烷，[6-(丙烯胺基)-己基]三甲胺氯化物和N-烯丙基癸胺氯化物的烯丙胺多聚體，是一種膽汁酸螯合劑，它是一種服用後不被吸收入血、在腸道中通過結合膽汁酸抑制其重吸收而降低血脂的多聚體。考來維侖可單獨使用或與其他降脂藥物聯合應用，用於降低原發性高血脂成人患者和家族性兒童患者的低密度脂蛋白(LDL-C)水平，也可用於提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考來維侖由於療效確切，副作用小，在國外多將其作為配合飲食和運動療法，降低中、輕度高血脂的重要藥物使用，該藥也可與常規降脂藥配合，如他汀類，聯合使用來降低血脂水平。目前，已上市的產品主要為片重為900mg的片劑。
[0003]由於考來維侖屬於膽汁酸螯合劑類血脂調節藥物，不溶於水，不易被消化酶破壞，口服不吸收，因此，在腸道中與膽汁酸陰離子形成絡合物後隨糞便排出，從而阻斷膽汁酸的重吸收，使膽固醇向膽汁酸轉化的限速酶(7 α-羥化酶)處於激活狀態，加強肝中膽固醇向膽汁酸的轉化，在減少膽固醇吸收的同時，肝膽固醇水平下降。結果肝細胞表明LDL受體數量代償性增加，促進血漿中LDL向肝轉移，導致血漿LDL-C和總膽固醇(TC)濃度降低。與傳統的膽汁酸螯合劑考來烯胺和考來替泊相比，考來維侖螯合膽汁酸的能力更強，約為前兩者的2-3倍，且胃 腸道副作用更小。
[0004]從理化性質上分析，考來維侖原料藥為可藥用的陰離子交換樹脂，其本身不溶於水，無法製成液體製劑。製成的片劑由於給藥劑量大，片重大(900mg/片)難以滿足臨床上兒童、老人和吞咽困難患者的應用。
[0005]幹混懸劑是一種比片劑等固體製劑更具優點的超細微粒劑型，幹混懸劑在胃腸道內分布面積大，起效快，生物利用度高，同時避免了片劑難以吞服的不足。幹混懸劑以固體形式儲存，以混懸液形式口服，特別適合對水不穩定和無法製成液體製劑的藥物，同時，它也特別適合兒童、老人以及有吞咽困難的患者。從製備工藝上來看，根據藥物的性質，一般是先將藥物和輔料混合加入乙醇水溶液等粘合劑後制粒得到，或藥物與部分輔料混合制粒，再與剩餘輔料混合製得。這種方法由於需要加入粘合劑制粒等，工藝操作比較複雜，而且例如乙醇等粘合劑的加入，增加了輔料的種類、生產管理也存在安全隱患，同時制粒工藝會大量的消耗原輔料增加了生產成本。
[0006]由於考來維侖原料藥的特殊性質，其本身為一種不溶於水的樹脂類高分子聚合物。大量的實驗研究表明將考來維侖加水製成混懸劑，服用時存在明顯的沙粒感，此外，由於考來維侖原料藥中含有胺基，製成的混懸劑存在胺基氣味，患者用藥時口感極差，加入甜味劑、芳香矯味劑等常規方法不能有效減少沙粒感和消除異味，這使得患者對現有考來維侖幹混懸劑的臨床用藥產生抗拒感，降低了患者臨床用藥的依從性。因而如何能夠有效減少沙粒感和掩蓋異味，是製備口服考來維侖幹混懸劑的關鍵問題。
[0007]此外，目前已上市的許多幹混懸劑需溫開水送服，開水衝後放置不能超過24小時後，放置後必須再次攪拌才能服用，對給藥帶來了大量的不便。
【發明內容】
[0008]本發明的一個目的旨在克服現有考來維侖片劑給藥劑量大、不適合兒童、老人和吞咽困難的患者服用，目前已上市的許多幹混懸劑難以有效掩蓋沙粒感和異味、大多需要溫開水衝服、衝服放置後穩定性差等問題，製備了不僅適合成年人而且也適合兒童、老年人和吞咽困難患者使用，並且穩定性更好，病人依從性更佳的口服考來維侖的幹混懸劑。本發明的另一個目的在於提供一種上述考來維侖幹混懸劑的製備方法，該製備方法簡化，原輔料損失減少，有利於改善操作環境和降低生產成本。
[0009]本發明的考來維侖幹混懸劑含有有效量的活性組分非吸收型膽汁酸螯合劑考來維侖和具有特殊潤溼效果的潤溼劑、助懸劑等。本發明解決了目前考來維侖片劑給藥劑量大，一次需口服6片、片重900mg製劑的缺陷，本發明製得的幹混懸劑一日僅需口服I次，每次I袋就可滿足病人的需要，極大地提高患者的順應性，特別適合兒童、老年人和吞咽困難的患者。同時，採用本發明製得的產品穩定性好，在達到相同效果的同時降低了給藥劑量、而且掩蓋了考來維侖由於含有結合胺而產生的不良氣味，口感更好，起效更快。本發明還提供了一種使產品生產工藝簡化，原輔料損失減小，有利於改善操作環境和降低生產成本的考來維侖幹混懸劑的製備方法。
[0010]本發明的技術方案如下:
[0011]一方面，本發明提供一種考來維侖的幹混懸劑，按重量百分比計，該幹混懸劑含有50~80%的考來維侖、2.0~7 .0%的潤溼劑、12~35%的助懸劑、0.5~3.0%的甜味劑、
1.0~3.5%的芳香矯味劑和1.0~5.0%ρΗ值調節劑。
[0012]其中，考來維侖為主藥，其餘為輔料。
[0013]優選地，按重量百分比計，該幹混懸劑含有65~75%的考來維侖、3.0~5.0%的潤溼劑、15~25%的助懸劑、1.0~2.0%的甜味劑、1.5~2.5%的芳香矯味劑和2~4%的pH
值調節劑。
[0014]優選地，所述潤溼劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、氣相二氧化矽、海藻酸丙二醇酯、泊洛沙姆、甘氨酸中的一種或多種；優選為氣相二氧化矽；更優選為粒徑為100至500納米的氣相二氧化娃。
[0015]優選地，所述助懸劑為天然高分子膠類和人工合成纖維素組成的混合物，其中，所述天然高分子膠類選自黃原膠、西黃蓍膠、瓜爾膠中的一種和多種，優選為黃原膠，所述人工合成纖維素選自微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物(Avicel CL-611)、麥芽糖糊精、聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種，優選為Avicel CL-611。
[0016]本發明中採用特殊的潤溼劑，例如氣相二氧化矽等，採用天然高分子膠類和人工合成纖維素組成的混合物為助懸劑，對降低沙粒感和掩蓋異味起到了雙重作用。
[0017]優選地，按重量份計，所述助懸劑中天然高分子膠類和人工合成纖維素的組成比為1: 5~1: 15 ;優選為1: 8~1: 12。
[0018]優選地，所述甜味劑選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴坦中的一種或多種。
[0019]優選地，所述芳香矯味劑為天然或人工合成的香精，例如可以選自蘋果、甜橙、香蕉、香草、檸檬、葡萄香精中的一種或多種。
[0020]優選地，所述pH值調節劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉中的一種或多種。 [0021]另一方面，本發明提供一種製備上述幹混懸劑的製備方法，該方法包括以下步驟:
[0022](I)稱取處方量的原輔料，過80~120目，優選為100目篩，備用；
[0023](2)將經步驟(1)過篩的考來維侖置於混合制粒機中，加入經步驟(1)過篩的潤溼劑，進行充分混合，得混合物I ;
[0024](3)將剩餘處方量的輔料加入到混合制粒機中，與步驟(2)的混合物I進行混合，得混合物II ；
[0025](4)將步驟(3)製備的混合物II過40目篩，分裝，即得。
[0026]優選地，在步驟(2)中，攪拌速度為100至200轉/分鐘，攪拌時間為5至10分鐘。
[0027]優選地，在步驟(3)中，攪拌速度為70至100轉/分鐘，攪拌時間為2至5分鐘。
[0028]該製備方法簡化了幹混懸劑的製備工藝，預處理好的原輔料在混合制粒機中一步完成，不需要多次轉移，而且省去了現有該製劑大多採用的溼法制粒過程。
[0029]採用本發明的製備工藝製得考來維侖幹混懸劑溫水、涼水、果汁、飲料都能衝服，而且可隨衝隨服，也可用水分散後放置48小時內服用，夏天還可以冷藏後48小時以內服用，大大方便了給藥。
[0030]與現有技術相比，本發明至少具備如下有益效果:
[0031](I)改善了已上市考來維侖類陰離子交換樹脂片劑的給藥劑量大、片重大(900mg/片)的缺陷，本發明為考來維侖的新型多微粒給藥體系，口服給藥後，分布廣，起效快，生物效果更好。
[0032](2)在獲得相同治療效果的同時降低了給藥劑量，製劑劑型適應人群更廣，既適用於成人患者，又適用於兒童、老年人和吞咽困難患者。
[0033](3) 口感好，有效地掩蓋了藥物異味和減小了藥物本身的沙粒感，提高了藥物的可接受性。
[0034](4)與傳統的幹混懸劑相比，不限於溫開水服用，可與溫水、涼水、果汁、飲料一同服用，用水衝服後，穩定性好，可穩定放置48小時以上，也可冷藏保存。
[0035](5)克服了傳統的潤溼劑存在的用量大，泡沫多等不足，在本發明中，我們意外地發現採用粒徑為100至500納米的氣相二氧化矽作為潤溼劑，與傳統潤溼劑相比，既降低了潤溼劑的用量又不會產生大量氣泡，同時還解決了掩蓋藥物異味，降低藥物沙粒感的技術問題，很大程度上提高了藥物的可接受性。
[0036](6)採用天然高分子膠類和人工合成纖維素輔料混合物為助懸劑，保證了混懸劑具有良好的混懸性和穩定性，獲得了具有高度穩定性的產品，並且有效地消除藥物的沙粒感，提高了考來維侖幹混懸劑的口感。[0037](7)本發明對處方組成和輔料種類進行了選擇，結果發現，採用本發明中潤溼劑和混懸劑，可使原輔料通過環保高效的粉末直接混合的方法製得幹混懸劑，本發明中的粉末直接混合的生產工藝與現有的幹混懸劑製備工藝相比操作步驟最少、最簡單，原輔料損失最少，種類減少，可很大程度地改善操作環境和降低成本，最值得推廣。目前，陰離子交換樹脂類藥物還沒有採用本發明中的潤溼劑和混懸劑通過粉末直接混合法進行幹混懸劑製備的文獻報導。
[0038](8)簡化了幹混懸劑製備的生產工藝，降低了生產成本，採用混合制粒機將原輔料直接混合的方法，該法具有類似混合研磨的作用，即在一定的轉速條件下，讓考來維侖和各種功能性輔料充分的混合均勻，並使藥物與輔料充分的研磨接觸，保證了輔料特性的發揮。該法的優點是在一個密閉容器內完成預混、研磨、總混等操作，所得最終產品流動性好，含量均勻度高，有利於後期的檢驗和包裝操作；整個過程在一個密閉容器內完成，中間無物料轉移過程，原輔料損失少，有利於改善操作環境和降低生產成本。
[0039](9)減少了保存體積、為廣品運輸提聞的便利。
【專利附圖】
【附圖說明】
[0040]以下，結合附圖來詳細說明本發明的實施方案，其中:
[0041]圖1為考來維侖幹混懸劑的製備工藝流程圖。
【具體實施方式】
[0042]下面通過實施例詳細說明本發明，應當理解，下述實施例僅用於說明本發明，而不以任何方式限制本發明的範 圍。凡基於本發明上述內容所實現的技術均屬於本發明的範圍。
[0043]以下實施例中考來維侖獲自臺耀化學股份有限公司。其餘輔料均可商購獲得。
[0044]實施例1
[0045]處方組成:
成分量(g)
考來維侖2625.50
十二烷基硫酸鈉 315.06
西黃蓍膠204.20
[0046]Avicel CL-6111633.65
木糖醇157.53
甜橙香精183.79
檸檬酸_131.28_
製成1000袋_
[0047]製備工藝如下，製備流程圖如圖1所示:
[0048]( I)稱取處方量的原輔料，過100目篩；
[0049](2)將處方量的考來維侖置於混合制粒機中，加入十二烷基硫酸鈉，調節攪拌槳速度為150轉/分鐘，攪拌時間為5分鐘進行充分混合，得混合物I ;[0050](3)將剩餘處方量的輔料加入到混合制粒機中，調節攪拌槳速度為80轉/分鐘，攪拌時間為3分鐘，與混合物I進行混合，得混合物II ；
[0051](4)將混合物II過40目篩，分裝，即得最終的幹混懸劑。
[0052]實施例2
[0053]處方組成:
【權利要求】
1.一種考來維侖的幹混懸劑，其特徵在於，按重量百分比計，含有50~80%的考來維侖、2.0~7.0%的潤溼劑、12~35%的助懸劑、0.5~3.0%的甜味劑、1.0~3.5%的芳香矯味劑和1.0~5.0%ρΗ值調節劑。
2.根據權利要求1所述的幹混懸劑，其特徵在於，按重量百分比計，含有65~75%的考來維侖、3.0~5.0%的潤溼劑、15~25%的助懸劑、1.0~2.0%的甜味劑、1.5~2.5%的芳香矯味劑和2~4%的pH值調節劑。
3.根據權利要求1或2所述的幹混懸劑，其特徵在於，所述潤溼劑選自十二烷基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、氣相二氧化矽、海藻酸丙二醇酯、泊洛沙姆、甘氨酸中的一種或多種；優選為氣相二氧化矽；更優選為粒徑為100至500納米的氣相二氧化矽。
4.根據權利要求1至3中任一項所述的幹混懸劑，其特徵在於，所述助懸劑為天然高分子膠類和人工合成纖維素組成的混合物，其中，所述天然高分子膠類選自黃原膠、西黃蓍膠、瓜爾膠中的一種和多種，優選為黃原膠，所述人工合成纖維素選自微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物、麥芽糖糊精、聚乙烯比咯烷酮中的一種或多種，優選為微晶纖維素-羧甲基纖維素鈉複合物； 優選地，按重量份計，所述助懸劑中天然高分子膠類和人工合成纖維素的組成比為1: 5 ~1: 15 ;優選為 1: 8 ~1: 12。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的幹混懸劑，其特徵在於，所述甜味劑選自木糖醇、山梨醇、甘露醇、甜菊素、阿斯巴坦中的一種或多種。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的幹混懸劑，其特徵在於，所述芳香矯味劑為天然或人工合成的香精；優選地，所述芳香矯味劑選自蘋果、甜橙、香蕉、香草、檸檬、葡萄香精中的一種或多種。
7.根據權利要求1至6中任一項所述的幹混懸劑，其特徵在於，所述pH值調節劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸、檸檬酸`鈉中的一種或多種。
8.一種製備權利要求1至7中任一項所述幹混懸劑的製備方法，該方法包括以下步驟: (1)稱取處方量的原輔料，過80~120目，優選為100目篩，備用； (2)將經步驟(1)過篩的考來維侖置於混合制粒機中，加入經步驟(1)過篩的潤溼劑，進行充分混合，得混合物I ; (3)將剩餘處方量的輔料加入到混合制粒機中，與步驟(2)的混合物I進行混合，得混合物II ; (4)將步驟(3)製備的混合物II過40目篩，分裝，即得。
9.根據權利要求8所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(2)中，攪拌速度為100至200轉/分鐘，攪拌時間為5至10分鐘。
10.根據權利要求8或9所述的製備方法，其特徵在於，在步驟(3)中，攪拌速度為70至100轉/分鐘，攪拌時間為2至5分鐘。
【文檔編號】A61K47/36GK103768023SQ201210406499
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月23日 優先權日:2012年10月23日
【發明者】陳偉, 劉萊, 吳越, 張偉強, 肖萱, 劉玉靜, 周麗瑩 申請人:北京泰德製藥股份有限公司