無機亞硝酸鹽和有機酸聯合用作局部抗病毒組合物的製作方法

2023-05-22 06:02:16

專利名稱：無機亞硝酸鹽和有機酸聯合用作局部抗病毒組合物的製作方法
技術領域：
本發明涉及亞硝酸鹽與酸相互反應形成的氧化氮複合物，被作為局部使用以治療病毒性皮膚病的抗病毒組合物。所述的氧化氮尤其指NO，被酸化時尤其重要。
在WO95／22335中，我們公開了一種藥物組合物，含藥學上認可的亞硝酸鹽源和藥學上認可的酸化劑，尤其適合局部使用直接治療疾病。這些化合物對相關生物具有直接作用，但確切作用方式尚不清楚。
US-A-4595591揭示了一種組合物，含硝酸和亞硝酸的水溶液，pH低於1，最好還含一種有機酸和銅、鈣離子，用於治療皮膚淺表損傷，例如腫瘤性生長。
US-A-5648101提供了一種血管活性組合物，含適合向身體某部位遞送的NO，尤其是通過乳膏或軟膏的方式。所述NO由硫酸亞鐵、有機酸和無機亞硝酸鹽混合產生，並在遞送部位或部位附近的水分存在下變得有活性。其中沒有談到酸化。
WO96／02268用氧化氮(NO2)抑制病毒，但其中沒有談到降低使用環境pH的優點。
WO93／25213公開了一種含氧化氮的皮膚用組合物，該組合物的主要成分包括脂肪酸或其低級烷酯，但其中沒有提到pH，尤其是使用環境的pH。
NO化合物在體外抑制病毒複製的作用已由J．B．Mannick揭示(63rdForum inImmunology and papers in Intervirology 1995；38206-213，Trends in Microbiology1995；381-82，Science，19932611445-1448和J．Clin．Investigation，1993；912446-2452)。以上論文揭示了NO對多種病毒的作用，例如單純性皰疹病毒、牛痘病毒和水皰性口炎病毒。在體外，用外源NO供體，例如S-亞硝基-N-乙醯青黴素胺(SNAP)或SIN-1，測定NO作為抗病毒化合物的作用。對實驗性病毒感染細胞使用外源NO抑制了DNA的複製。抑制機制似乎因病毒而各異。例如，以牛痘病毒為例，據信，NO抑制複製可能是通過結合非血紅素鐵或巰基，後者對牛痘複製中酶活性至關重要。在該體外模型中，NO的抗病毒作用不需要被感染細胞的免疫識別，因此在產生特異性免疫應答之前提供對病毒病原的早期防範。
病毒要生存並複製，就必需躲過宿主免疫應答的識別作用。雖然躲避機制還不十分清楚，但有效的免疫應答可消除感染。病毒是專性胞內病原。它們利用宿主的代謝機制進行複製。
目前，對病毒病的藥物治療依賴於少數抑制病毒複製的化合物。例如，對皰疹病毒有效的阿昔洛韋，它是一種脫氧鳥苷類似物，與三磷酸脫氧鳥苷是病毒胸苷激酶的競爭性底物，當它被磷酸化並進入病毒DNA時，造成DNA鏈合成提前終止。
不幸的是，抗病毒藥物只對少數病毒感染有效，而且，病毒能夠通過突變而令藥物失效。以接觸性軟疣1和2為例，它們與正天花病毒和類天花病毒有關，與牛痘病毒有部分同源性，但必需使用其他形式的治療。目前的療法包括手工擠壓進行物理破壞，液氮療法或刮除術，它們都非常痛苦但不十分有效，而且會結疤。這些療法的疼痛尤其重要，因為多數患者在10歲以下。
在頑固性性疣中，可在常規的水楊酸塗敷不能令疣消失時採用破壞性療法例如液氮。疣的一個問題是，病毒聚集在表皮底層的幹細胞中。上述治療一般去除病毒顆粒，因而消除表皮表層的感染，但它們不能充分深入以去除幹細胞，從而消除感染源。因此，疣會復發。
疣的另一種治療方法是使用二硝基氯苯。該治療的目的是使患者對二硝基氯苯過敏，患者的免疫系統於是在疣所在部位對二硝基氯苯產生免疫反應，有時，疣可能會因免疫強化而消失。免疫強化可能是一種有效的治療方法，但是，使患者發生二硝基氯苯引起的變應性反應危險、不確定、而且難以控制。
本發明目的之一是對諸如瘤、疣和接觸性軟疣等病毒性皮膚感染提供有效但不象傳統療法那樣痛苦的治療方法。
本發明另一目的是提供一套治療病毒性皮膚病的系統，它不易受病毒DNA突變的影響。
此前，我們已經提出了用某些形式的氧化氮治療被病毒感染的皮膚，例如，亞硝酸鹽和酸化劑發生如下反應NO2-+H+HNO2--------(1)]]>HNO2H2O+N2O3-----------(2)]]>N2O3NO+NO2-------------(3)]]>N203+C6H8O62NO+H2O+C6H6O6-----------(4)]]>現在，我們發現，只要是病毒而不是細菌，包含例如NO和／或NO2的氧化氮混合物雖然可能在一定程度上影響著複製，但更重要的是改變了被病毒感染的細胞，使其免疫系統能夠識別病毒顆粒。特別是以下事實支持這一觀點以上混合物在免疫抑制宿主內的效果明顯較低。通常，NO百分比越高，免疫增強越好。如果可能，可以使用100％的NO。
雖然還需要進一步研究，但據信，小分子，例如NO和NO2，通過直接擴散或穿過表皮的汗腺或毛囊透過皮膚進入汗腺細胞。已經發現，健康角化細胞雖然遭遇氧化氮的毒性但不會死亡，因為它們對它有較強抗性。但是，我們實施例中出乎意料的臨床結果使我們相信，病毒感染細胞對以上作用更敏感，從而因造成細胞程序性死亡的毒性和對病毒免疫應答增強的綜合效應而被破壞。
因此，根據本發明第一方面的內容，本發明提供一種局部製劑在製造局部藥中的用途，該局部製劑包含氧化氮源和藥學上認可的酸化劑，用於病毒在表皮內複製引起病毒性皮膚感染時體內增強免疫系統。
根據病毒感染類型，氧化氮源的組份能夠產生協同作用或單獨起效。氧化氮，例如NO和NO2，尤其能夠通過表皮擴散。以疣為例，這使得氧化氮能夠到達位於表皮基部的有成熟病毒聚集的幹細胞。一旦到達感染細胞，氧化氮就能夠在其中選擇性地加速程序性細胞死亡，然後，死細胞被吞噬細胞和抗原呈遞細胞吸收，引起對原先隱蔽的病毒抗原的免疫識別。一旦被識別，特異性免疫將通過細胞免疫和體液免疫共同破壞被感染細胞。
較好的是，在表皮內複製而引起病毒性皮膚感染的病毒選自接觸性軟疣、1型和2型單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒和乳頭瘤病毒。已經證明，以酸化氧化氮源進行的治療對上述病毒引起的病毒性皮膚感染特別有效。
氧化氮源一般含一氧化氮，還可能含NO-或NO+離子或其前體，一般當藥學上認可的酸化劑與藥學上認可的氧化氮供體或其前體在生物作用部位相互接觸時產生。
如果藥學上認可的酸化劑與藥學上認可的氧化氮供體或其前體在到達生物作用部位之前接觸，治療效果會因氧化氮隨時間失活而降低。
在一優選實施例中，藥學上認可的酸化劑和活藥學上認可的氧化氮供體或其前體包含在藥學上認可的載體或適宜的稀釋劑中。
較好的是，藥學上認可的酸化劑是有機酸，是抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、水楊酸、乳酸、檸檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸中至少一種。
酸化劑的選擇取決於病毒性皮膚感染的類型和被感染區域對治療的反應。用抗壞血酸等還原性酸可迅速生成大量NO和NO2，且NO明顯多於NO2。其他有機酸，例如水楊酸，可在一段時間內保持NO和NO2的濃度，但NO與NO2之比較低。作為藥學上認可的氧化氮供體或其前體的無機亞硝酸鹽例如亞硝酸鈉(或其他鹼金屬亞硝酸鹽)的濃度，取決於所用的酸及其濃度。還原性抗壞血酸很活潑，所以只需要1-10％與化學計量濃度的藥學上認可的氧化氮供體或其前體(例如鈉或其他鹼金屬的亞硝酸鹽)反應。棕櫚酸抗壞血酸酯較穩定，但所需濃度高於抗壞血酸，因為棕櫚酸酯的分子量更大。因此，需要3-25％棕櫚酸抗壞血酸酯。如果用水楊酸，濃度以0．5-30％為宜，檸檬酸的濃度更高，達45％(所有％都是重量百分比)。
與以上濃度的有機酸反應所需的亞硝酸鈉濃度是0．5-30％，5-20％更好。其他藥學上認可的氧化氮源或其前體需要不同的濃度範圍。
較好的是，藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體採用其化學計量濃度。
如果藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體採用其化學計量濃度，反應完全後將不殘留未反應的化合物。所以，殘留在被感染部位的任何化合物都不能造成活性藥物對健康皮膚的汙染或汙染受治部位接觸到的任何東西，例如器具和衣服。
一優選實施例中，藥物的形式是塗布劑、軟膏、蠟、藥膏或乳膏。以上實施方式使得藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體能夠直接用到被感染部位。局部使用本發明各組分的治療最好持續至少1個月，2個月更好。
本發明還提供一種有兩部分的遞送系統，用於局部給藥以體內治療皮膚病，所述系統包括第一蠟狀組分，包含藥學上認可的酸化劑；第二蠟狀組分，包含藥學上認可的氧化氮源，如果同時或緊接著用於使用環境，活性氧化氮將從中釋放出來。
另一實施例中，第一和第二蠟狀組分都含石蠟。酸化劑最好是還原性有機酸或其鹽，例如抗壞血酸或棕櫚酸抗壞血酸酯。氧化氮源可以是鹼金屬亞硝酸鹽，例如亞硝酸鈉。
使用還原性酸或其鹽可在使用部位產生大量具有顯著治療和免疫作用的NO。
因此，本發明提供氧化氮源在製藥和預防中的用途，所針對的是1型和2型單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、牛痘或乳頭瘤病毒，特別是接觸性軟疣病毒引起的病毒性皮膚感染。
本發明還提供一種局部藥體內治療皮膚病的遞送系統，包括膠粘層和被浸漬了至少一種藥物組分的支持層，其特徵在於，藥物組分是藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體，還提供將藥學上認可的酸化劑與藥學上認可的氧化氮源組合的方法。例如，所述遞送系統包括兩層，原位釋放包括一氧化氮的氧化氮。可通過加壓或皮膚出汗來激活該系統。
較好的是，在病毒複製造成病毒性皮膚感染期間，在所需位置的該遞送系統適合增強免疫系統，所述系統類似粘性石膏，因此很容易對石膏的外部施加物理壓力。
較方便的是，藥學上認可的氧化氮供體是水溶液並包含在微球或脂質體中，分散在支持體中，呈膜或紗布的形式。膜或紗布能提高藥學上認可的酸化劑的濃度。如果用水楊酸溶液，使用濃度僅20-26wt％，但如果將水楊酸浸漬在膜或紗布中，使用濃度可達26-44wt％。
用膠粘層的優點還在於，它能夠在治療期間封閉被感染區域，從而提高通過表皮吸收的氧化氮濃度。
用以上遞送系統而不是兩種乳膏或軟膏的的優點還在於，藥物組分將只塗在被感染區域，即沒有外溢。而且對可能手顫的老年人來說，用膠粘層比用塗布劑方便。就治療多發於10以下患者的接觸性軟疣來說，膠粘層可具有裝飾性花紋以吸引兒童。
如前所述，較好的是，在將膠粘層和膜或紗布貼於皮膚上病毒感染區域後，通過加壓破壞載體的完整性。如果藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體在用於生物作用部位前已相互接觸，它們將相互反應，從而降低藥物的效力。所以，在該實施例中，必需使得藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體在膜或紗布層中相互隔離。貼到生物作用部位的壓力作用於膠粘層，然後傳遞到膜或紗布層，會導致載體，例如微球或脂質體破裂，從而由藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體發生反應而治療感染部位。
該遞送系統還可以與局部藥聯用。所述局部藥是藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體。
因此，可以只提供浸漬在膜或紗布層中的藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體其中之一。另一化合物沒有浸漬在膜或紗布中，可局部使用到感染部位。這樣的優點在於膜或紗布層可比感染區域長，但藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體之間的反應只發生在局部使用了藥物的感染部位。
還可以通過改變局部使用的藥物而不改變遞送系統內的化合物來改變治療。例如，如果將藥學上認可的氧化氮供體或其前體浸漬在膜或紗布中，則可改變局部使用的藥學上認可的酸化劑，但所用膠粘層和膜或紗布不變。
以上遞送系統是治療足疣的理想形式，因為該遞送系統是隱蔽的。
以下將結合實施例和附圖描述本發明。


圖1顯示疣病程與用實施例1製劑後疣消失時間的比較，其中n=32；圖2顯示疣患者治療結果與時間的關係，其中n=32。
圖3顯示接觸性軟疣患者治療結果與時間之間關係的Kaplan Meier圖。
圖4顯示0．083g 10％Ap蠟和0．014g 10％亞硝酸鈉蠟釋放NO和NO2，得21μmoleNaNO2和25μmole棕櫚酸抗壞血酸酯。圖4中，方塊曲線表示NO值，圓點曲線表示NO2值。
實施例132名頑固性病毒性疣患者接受以特定酸酸化的不同亞硝酸鈉製劑治療。確切製劑見表1。32名患者經常規的疣局部治療和至少兩次液氮治療沒有效果。21例腳底疣，12例手疣，5例患甲下或甲周疣，1例手平面疣，1例肛周疣和1例唇疣。
疣病程平均24個月，說明患者自發緩解的機會較低(圖1)。
表1
對疣進行預處理，摩擦去除死皮，然後先塗含亞硝酸鈉的製劑，再塗特定的酸化劑。每晚對疣進行處理，每隔3天，重新摩擦疣。
不論用何製劑，平均2個月後，疣開始消失(見圖1和2)。所含銅用於催化亞硝基化的穀胱甘肽和蛋白質釋放氧化氮，以延長氧化氮的釋放。
有4例治療失敗，其中3例的患者正在因紅斑狼瘡、腎移植和皮肌炎接受免疫抑制劑治療。所以，全部受治者的治癒率為88％，若扣除免疫抑制患者，則為96％。現有治療，例如用液氮或水楊酸塗布劑的疣清除率為50-80％。
實施例230名接觸性軟疣患者參加了一個雙盲試驗。它們隨機地接受病區封閉的5％亞硝酸鈉和5％水楊酸治療或不酸化的5％亞硝酸鈉治療。受試者平均年齡為7歲(-47歲的例外未計算在平均值內)。感染時間平均已有8．23±3．959個月。兩組間就個人損傷數或治療次數沒有顯著差別。
在聯用例中，用棉球將亞硝酸鈉塗到皮膚上，然後換個棉球塗上水楊酸。在亞硝酸鈉單用例中，用棉球將亞硝酸鈉塗到皮膚上。兩種情況下，如果可能，用「粘性膜」或Sellotape_蓋住病區。
如表2所示，在積極治療組中，70％患者痊癒，對照組中有28％痊癒。平均痊癒時間為1．83±0．91個月。
表2
繪製積極治療和對照患者的Kaplan Maier圖(圖3)，並用Logrank檢驗進行分析，結果顯示，病毒存活曲線間存在顯著差異，積極治療組的治癒率更高(p=0．0183)。
實施例312名志願者當前或最近沒有皮膚病史也沒有服用過任何藥物，隨機地在他們的皮膚上塗以低劑量(0．5％亞硝酸鹽)和高劑量(5％亞硝酸鹽)的氧化氮混合物。
受試者將2％w／w抗壞血酸的水性乳膏塗在對照部位和作用部位。作用部位還塗以低劑量或高劑量的亞硝酸鹽乳膏。乳膏每天塗3次，間隔8小時，然後，用聚烯／塑料繃帶包紮封閉對照部位和作用部位。
最後一次塗乳膏後5小時再測定反應，以讓氧化氮的即時血管舒張作用減退，從而只測定殘留炎症。
用「Mitotoyu」彈簧厚度計測定對照部位和作用部位的厚度，用反射紅斑測量儀測定發紅程度。從作用或對照部位鑽取2份4mm活組織樣本；一份經福馬林固定用於組織學測評、細胞染色、中性白細胞彈性酶和原位缺口末端標記，另一份經快速冷凍和OCT植入以進行免疫組織化學染色。
用鏈黴親和素-生物素法，以表3內抗體進行DAB檢測，並用ApopTag Plus原位缺口末端標記檢測試劑盒進行免疫組織化學研究，鑑定程序性死亡的細胞。
用計算機圖象分析定量染色，以Wilcoxon檢驗分析配對樣品的數據，以Kruskal-Wallis檢驗對多份不相關樣品的差異進行非參數分析，確定劑量和療程的影響。(見圖4，5和6)。
表3
*多克隆抗體，其他都是單克隆抗體**根據以過氧化物酶顯影的剪切DNA原位檢測對氧化氮混合物治療部位的反射紅斑檢測結果是32．25±5．46(平均值±sd)，明顯高於對照部位的18．08±5．81(p=0．0022，Wilcoxon檢驗)。氧化氮混合物治療片的皮褶厚度為5．04±0．75mm，明顯高於對照皮膚的3．25±0．54(p=0．0022，Wilcoxon試驗)。劑量或接觸時間對以上測定結果沒有明顯影響，但高劑量組的皮褶厚度傾向於更厚(5．4mm±0．21對比4．7mm±0．32)。(p=0．075)。
全部積極處理部位的組織學分析都顯示角化細胞水腫、內皮腫、渾腫的明顯加劇，和混合的淋巴細胞和中性白細胞浸潤。以上改變被定量為0-4級，而且，在低劑量、高劑量、短期接觸和長期接觸試驗中都相似。Azure A染色切片中看到的肥大細胞數量與對照和氧化氮處理的皮膚中看到的相近。
所有角化細胞中都發現有細胞毒作用，表現為渾腫。渾腫擴大時在表皮上層形成泡，其中充滿了炎細胞和經細胞毒改變而發生核收縮、周圍澄清胞質渾腫的細胞。經ApopTag染色判斷，這些退化細胞中只有少數經歷程序性死亡。在活表皮中，程序性死亡的細胞也增加。這表明，沒被病毒感染的正常角化細胞比較能夠耐受已知的一氧化氮的程序性細胞死亡作用。真皮，尤其是附近結構內也檢測到了死亡的細胞。脂肪腺周圍的亞硝基酪氨酸染色陽性提示氧化氮主要通過毛囊吸收。
用氧化氮混合物處理的皮膚明顯增加表達CD3、CD8、CD68和中性白細胞彈性酶的免疫活性細胞，以及吸引這些細胞向感染部位移動的黏附分子ICAM-1和VCAM-1。這些細胞內的亞硝基酪氨酸染色說明形成了過氧化腈(ONOO-)和p53，說明混合物的部分效果是通過對細胞DNA的細胞毒性介導的。在健康皮膚中，氧化氮的確造成部分細胞死亡，但是，在所用劑量，這種作用出乎意料得小，我們估計，這種效應可能存在於被感染細胞中。我們發現，皮膚的抗原加工細胞(CDla陽性)的樹狀特性丟失，從表皮脫落，因此，在被處理皮膚內明顯較少。由於這些細胞被激活後有以上表現，並具有加工新識別抗原的功能，這似乎進一步證明了氧化氮混合物的免疫強化作用。對照和作用部位的分裂細胞Ki-67染色沒有差別。這說明，在(例如)疣中，藥物作用並不是降低細胞增殖。
用Kruskal-Wallis檢驗測定氧化氮治療時間對臨床和免疫組織化學應答的影響。劑量對皮膚反應的影響見表5。高劑量組的CD4陽性細胞少於低劑量組，CD68細胞也一樣。雖然對照部位與氧化氮混合物處理部位的Ki-67陽性細胞沒有明顯差異，但與低劑量組相比，高劑量組有明顯的增加。
與氧化氮混合物接觸24小時和48小時後測定細胞死亡程度，見表6。48小時後的死亡率明顯高於24小時後。與12小時後相比，24小時後的CD4陽性細胞數明顯增加。p53的差異在統計學意義上不十分明顯。類似的，療程越長，渾腫似乎越厲害，但在統計學上不明顯。
表4
*細胞難以計數，例如，較多擴散染色／樹狀細胞，將染色主觀分為0-4級。
計數表皮內的Ki67，計數3mm活組織樣本的ApopTag陽性細胞／標準切片。其他計數通過計算機圖象分析在固定的標準測定框上進行，表示為細胞／mm2。
表5
表6
計數表皮內的Ki67，計數3mm活組織樣本的ApopTag陽性細胞／標準切片。其他計數通過計算機圖象分析在固定的標準測定框上進行，表示為細胞／mm2。
**難以計數細胞，例如，較多擴散染色／樹狀細胞，將染色主觀分為0-4級。
本發明氧化氮混合物可通過在皮膚上混合抗壞血酸和亞硝酸鹽來形成，所述混合釋放出氧化氮，尤其是一氧化氮、一氧化二氮、二氧化氮和三氧化二氮。低劑量受試者的T輔助細胞和巨噬細胞增加更多說明氧化氮在低劑量時可能具有致炎性，而在高劑量時變得對免疫活性細胞具有細胞毒性，並開始發揮抑制效應。氧化氮混合物明顯誘導ICAM-1表達，並中等程度地增加VCAM-1表達。炎症方式不同於一般，表現在，僅24小時後就有明顯的巨噬細胞浸潤，說明活化的巨噬細胞用氧化氮吸引更多巨噬細胞殺死病原。
使用亞硝酸鹽或其氧化氮前體與酸化劑組合而成的製劑將促進所有免疫活性細胞的死亡和更新，這是宿主免疫系統有效識別病原所必需的。所以，以上發現支持亞硝酸鹽或其他NO或NO2等氧化氮前體與酸化劑組合的潛在免疫強化作用。
實施例4製備一種兩組分遞送系統。各組分的形式都是一根蠟棒，可以遵醫囑間隔一定時間塗到作用部位上。
如下製備兩組分10％棕櫚酸抗壞血酸酯組分棕櫚酸抗壞血酸酯 10％白色軟石蠟25輕液體石蠟20硬石蠟20Arlacel 165 15十六醇十八醇混合物10方法1．稱量全部組分後裝入容器。
2．加熱容器並攪拌混合物，直到所有組分熔解，混合物變得均勻。
3．將熔融蠟倒入瓶中，冷卻至室溫。
10％亞硝酸鈉蠟組分A相輕液體石蠟 7．5％白色軟石蠟20Arlacel 582 10十六醇十八醇混合物10苯氧基乙醇1
B相亞硝酸鈉 10純水 20方法1．稱量A相組分，加入容器，加熱至70℃，攪拌至均勻。
2．稱量B相組分，加入另一容器，加熱至70℃，攪拌，確保所有亞硝酸鈉溶解。
3．當兩相達到70℃時，將A相加入B相，均化5分鐘。
4．將熔融蠟倒入瓶中，冷卻至室溫。
如圖4所示，用以上混合方法似乎能由兩-部分遞送系統釋放出大大過量的NO。這可能是因為NO是小分子，治療病毒性皮膚病更有效。
權利要求
1．一種局部製劑在製造局部藥中的用途，該局部製劑包含一氧化氮源，特徵在於，當藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體在生物作用位點相互接觸時，產生所述的氧化氮源，所述的局部藥用於病毒在表皮內複製引起病毒性皮膚感染時體內增強免疫系統。
2．根據權利要求1所述的用途，其中的氧化氮主要是一氧化氮。
3．根據權利要求1或2所述的用途，其中的病毒性皮膚感染選自接觸性軟疣、1型和2型單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒和乳頭瘤病毒。
4．根據權利要求1至3中任一項所述的用途，其中的酸化劑又是還原劑。
5．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中的酸化劑在塗到使用部位上時，pH降至5以下2以上。
6．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中藥學上認可的酸化劑是有機酸。
7．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中藥學上認可的氧化氮供體或其前體是無機亞硝酸鹽。
8．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中藥學上認可的酸化劑選自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、水楊酸、乳酸、檸檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸。
9．根據權利要求7所述的用途，其中藥學上認可的氧化氮混合物供體或其前體是鹼金屬亞硝酸鹽或其前體。
10．根據權利要求8所述的用途，其中抗壞血酸的濃度是1-10wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
11．根據權利要求8所述的用途，其中水楊酸的濃度是0．5-30wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
12．根據權利要求8所述的用途，其中檸檬酸的濃度是0．5-45wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
13．根據權利要求8所述的用途，其中棕櫚酸抗壞血酸酯的濃度是3-25wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
14．根據權利要求8所述的用途，其中乳酸的濃度是0．5-20wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
15．根據權利要求8所述的用途，其中甲酸的濃度是0．5-20wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
16．根據權利要求8所述的用途，其中苯甲酸的濃度是0．5-20wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
17．根據權利要求8所述的用途，其中酒石酸的濃度是0．5-20wt％，鹼金屬亞硝酸鹽或其前體的濃度是0．5-30wt％。
18．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮源或其前體都採用其化學劑量濃度。
19．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中藥物的形式至少包括分別包含在軟膏、乳膏、蠟、塗劑或塗布劑中的兩種活性成分。
20．根據前述權利要求中任一項所述的用途，其中的局部藥適合連續使用至少一個月。
21．酸化氧化氮源在製造局部藥中的用途，所述局部藥用於治療或預防選自接觸性軟疣、1型和2型單純性皰疹、水痘帶狀皰疹和乳頭瘤病毒引起的病毒性皮膚感染。
22．根據權利要求21所述的用途，其中的病毒是接觸性軟疣病毒。
23．一種局部藥體內治療皮膚病的遞送系統，包括膠粘層和浸漬了至少一種藥物組分的支持層，其特徵在於，藥物組分是藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮源或其前體，以及將藥學上認可的酸化劑與氧化氮源混合的方法。
24．根據權利要求23所述的遞送系統，其中的遞送系統包含微球。
25．根據權利要求23所述的遞送系統，其中的遞送系統包含脂質體。
26．根據權利要求23至25中任一項所述的遞送系統，它與局部藥聯用。
27．根據權利要求26所述的遞送系統，其中的局部藥是藥學上認可的酸化劑或藥學上認可的氧化氮源或其前體。
28．根據權利要求26或27中任一項所述的遞送系統，其中局部藥的形式是軟膏、乳膏、塗劑、蠟、膏藥或塗布劑。
29．根據權利要求23至28中任一項所述的遞送系統，其中藥學上認可的酸化劑選自抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、水楊酸、乳酸、檸檬酸、甲酸、苯甲酸和酒石酸。
30．根據權利要求23至29中任一項所述的遞送系統，其中水楊酸在微球體中的濃度是0．5-45％。
31．一種包含兩部分的遞送系統，用於局部用藥以體內治療病毒性皮膚感染，該系統分別包括(a)第一蠟組分，包含藥學上認可的酸化劑；和(b)第二蠟組分，包含藥學上認可的氧化氮源，當同時或緊接著局部用於作用部位時，將釋放活性氧化氮。
32．根據權利要求31所述的遞送系統，其中的第一和第二蠟組分包含石蠟。
33．根據權利要求31或32所述的遞送系統，其中是酸化劑是還原性有機酸或鹽。
全文摘要
本發明提供一種局部製劑在製造局部藥中的用途,該局部製劑包含氧化氮源,特徵在於,當藥學上認可的酸化劑和藥學上認可的氧化氮供體或其前體在生物作用部位相互接觸時,產生所述的氧化氮源,所述的局部藥用於病毒在表皮內複製引起病毒性皮膚感染時體內增強免疫系統。本發明還提供局部藥遞送系統。
文檔編號A61P17/00GK1291897SQ99803586
公開日2001年4月18日 申請日期1999年3月1日 優先權日1998年3月2日
發明者A·奧默羅德, N·班傑明 申請人:阿伯丁大學