原人參二醇過氧化衍生物及其製備方法與應用的製作方法

2023-05-21 14:40:26

專利名稱:原人參二醇過氧化衍生物及其製備方法與應用的製作方法
技術領域：
本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及原人參二醇過氧化衍生物及其製備方法以及該衍生物的醫藥用途。
背景技術：
惡性腫瘤是危害人類健康的主要疾病之一，研究和開發抗腫瘤藥物一直是醫藥領域的重要研究內容。天然產物一直是人類尋找有效活性成分的源泉，在新藥開發過程中，一方面具有良好活性的天然產物可以直接被用於臨床；另一方面，以天然活性成分為先導化合物，通過有機合成、結構改造等方法尋找和開發新的高效低毒藥物，是被實踐證明最行 之有效的開發新藥的途徑之一。目前，臨床上常用的主流抗腫瘤藥物大多來源於天然藥物，或以天然藥物為先導化合物經結構改造後得到的產物。如植物來源的長春新鹼，鬼白毒素改造的依託泊苷，以及風靡世界的紫杉醇等，這表明天然產物仍然是抗腫瘤藥物的一個重要來源。
人參是著名的中藥，在傳統中醫藥體系中佔據了重要的地位。由於其療效確切，活性多樣，一直是研究的熱點。近年來，針對人參中主要活性成分人參皂苷進行的研究發現，該類化合物具有良好的抗腫瘤作用，無論是體外細胞試驗，還是流行病學調查，結果均表明此類化合物具有抗腫瘤和降低腫瘤風險的活性。現代的藥理研究表明，作為苷元的原人參二醇的抑瘤作用比相應的皂苷更強。但是，原人參二醇屬於四環三萜類化合物，缺乏活潑基團，反應位點少，採用常規化學反應方法難以製備出滿足要求的衍生物。
在過去的30多年中，微生物轉化技術在有機化學合成領域中取得了很大的進步。許多化學合成工藝相當複雜的藥物合成過程中的某些重要反應，已經能夠用微生物技術得以替代。微生物轉化的本質是某種微生物將一種物質(底物)轉化成為另一種物質(產物)的過程，這一過程是由某種微生物產生的一種或幾種特殊的胞外或胞內酶作為生物催化劑進行的一種或幾種化學反應，簡言之，即為一種利用微生物酶或微生物本身的合成技術。這些具有生物催化劑作用的酶大多數對其微生物的生命過程也是必需的，但在微生物轉化過程中，這些酶僅作為生物催化劑用於化學反應。由於微生物產生的這些能夠被用於化學反應的大多數生物催化劑不僅能夠利用自身的底物及其類似物，且有時對外源添加的底物也具有同樣的催化作用，即能催化非天然的反應，因而微生物轉化可以認為是有機化學反應中的一個特殊的分支。申請號為CN200510053616. 6，公開號為CN1830995的中國專利文獻公開了一類原人參二醇衍生物及其製備方法與應用，利用微生物轉化技術，對原人參二醇成功地進行了結構修飾，獲得了多種新型化合物，通過體外抗腫瘤細胞試驗證實，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。

發明內容
本發明的目的是提供一類原人參二醇過氧化衍生物及其製備方法與應用。[0006]本發明所提供的原人參二醇過氧化衍生物23，24-雙鍵-25-過氧羥基-20⑶-原人參二醇(式I )、25，26-雙鍵-24 (R)-過氧羥基-20⑶-原人參二醇(式II )和25，26-雙鍵-24 (S)-過氧羥基-20 (S)-原人參二醇(式III)，其結構式如下
權利要求
1 . 一種原人參二 醇過氧化衍生物2 3，2 4 -雙鍵-25-過氧羥基-20(S)_原人參二醇，具有式I結構
2.一種原人參二醇過氧化衍生物25，26-雙鍵-24 (R)-過氧羥基-20 (S)-原人參二 醇，具有式ii結構
3.一種原人參二醇過氧化衍生物25，26-雙鍵-24 (S)-過氧羥基-20 (S)-原人參二

醇，具有式III結構
4.如權利要求
1-3所述原人參二醇衍生物的製備方法，包括如下步驟 1)發酵培養微生物，向培養基中加入原人參二醇，接著進行轉化培養，除去菌絲體後得到發酵液，所述微生物為犁頭黴，小克銀漢黴，毛黴，鏈格孢，枝頂孢、紅酵母，共頭黴、麴黴或根黴屬的菌株； 2)將步驟(I)得到的發酵液經萃取，得到轉化物； 3)將步驟(2)得到的轉化物經過矽膠柱純化，採用二氯甲烷-無水乙醇兩相系統梯度洗脫，收集合併組分； 4)將步驟(3)得到的組分用反相高效液相色譜純化，得到結構式為式I、式II或式III的原人參二醇過氧化衍生物。
5.如權利要求
4所述的製備方法，其特徵在於所述步驟I)所述微生物為犁頭黴、枝頂抱、根黴、麴黴、毛黴屬的囷株。
6.如權利要求
4所述的製備方法，其特徵在於所述步驟I)所述微生物為傘枝犁頭黴 Absidia corymbiferaAS 3. 3387、刺囊毛黴 Mucor spinosus AS 3. 3450、總狀毛黴Mucor racemosus AS 3. 205、少根根黴 TPAzo/w/s arrhizus AS 3. 3457、頂頭抱 Jcr6 o/ i應s trie turn AS 3. 2059 或黑麴黴flavus Link AS 3.3950。
7.如權利要求
4所述的製備方法，其特徵在於所述步驟I)所述培養基中原人參二醇的濃度為 2-2000 u g/mL。
8.含有權利要求
1-3所述原人參二醇衍生物為活性成分的抗腫瘤藥物，活性成分選自結構式為式I、式II、或式III的化合物中的一種或幾種。
9.如權利要求
1-3所述原人參二醇衍生物在製備抗腫瘤藥物中的應用。
專利摘要
本發明公開了一類原人參二醇過氧化衍生物及其製備方法與應用。本發明所提供的原人參二醇過氧化衍生物，其結構式為式Ⅰ、式Ⅱ和式Ⅲ。本發明利用微生物轉化技術，對原人參二醇成功地進行了結構修飾，獲得了多種新型化合物，通過體外抗腫瘤細胞試驗證實，這些化合物具有較好的抗腫瘤活性，可以作為抗腫瘤藥物的活性成分，具有廣泛的用途。
文檔編號C12R1/785GKCN102766184SQ201210270043
公開日2012年11月7日 申請日期2012年8月1日
發明者凌勇, 楊雪, 翟旭光, 陳廣通 申請人:南通大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan