一種2‑氨基‑9‑芴酮的改良合成方法與流程
2023-05-22 02:02:11 1
本發明涉及化工和製藥中關鍵性中間體合成領域，尤其涉及一種2-氨基-9-芴酮的改良合成方法。
背景技術：
9-芴酮是一種重要的有機和藥物合成中間體，部分衍生物表現出潛在的抗菌(bioorgmedchemlett,2016,26(8):1997-1999.)，抗腫瘤(bioorgmedchem,2013,21(22):7125-7133；chemmedchem,2010,5(4):575-583)和抗心肌缺血(archpharmres,2009,32(4):521-526)等活性。9-芴酮衍生物亦可作為功能性高分子，其獨特的光化學性質引起了人們的廣泛關注(photochemphotobiol,2014,90(1):29-34；jfluoresc,2006,16(4):501-510)。其中2-氨基-9-芴酮為合成得到9-芴酮眾多衍生物中的關鍵中間體，由於2-位氨基的存在為進一步的結構修飾提供了可能；但是2-氨基-9-芴酮價格不菲，每克2-氨基-9-芴酮的價格約400～600rmb。2-氨基-9-芴酮傳統的合成方法主要有如下兩種：
方法一：以2-硝基-9-芴酮為原料，以氫氣為還原劑，產率可達到90％以上(science,2013,342(6162):1073-1076；jmolcatala-chem,420,56-65；2016)，其反應式如下：
但是此法存在明顯缺陷：
(1)原料2-硝基-9-芴酮價格也昂貴：每克約300～500rmb，因此，以2-硝基-9-芴酮為原料是很不經濟的。
(2)操作具有較高的危險性，比如需在高壓下反應方可發生，氫氣易發生爆炸。
(3)如果換用其它的還原劑，如甲酸(greenchemistry,2015,17(2):898-902.)，二氯化錫(cn104557862；syntheticcommun,1976,6(5):371-376。合成路線如下所示：
該步驟較複雜，合成過程中使用的酸(如鹽酸，醋酸)不利於後處理，且對環境可能造成破壞，難以工業化生產。而以硫化鈉，硫化銨，硫氫化鈉(jmedchem,1999，42(14):2679-2684；bioorgmedchem,2013,21(22):7125-7133；medchemcomm,2015,6(7):1278-1284；jphysorgchem,2011,24(11):1119-1128；optmater,2004,27(1):91-97)，或鋅粉替代二氯化錫(cn103819347)，產率有所降低(<90％)，且上述合成方法均存在原料價格昂貴的問題。如果以2-硝基芴為原料，先氧化得到2-硝基-9-芴酮，再還原(cn104557862.)，此法合成過程更為複雜，還原過程同樣需要在強酸鹽酸中進行，後處理麻煩，工業化仍然困難。
方法二：較2-硝基-9-芴酮，以2-氨基芴(化合物a)為原料，價格則便宜許多，2-氨基芴的價格約20～40rmb/g。在鹼性條件下，2-氨基芴長時間(≥5天)與dmso接觸，從而被氧化得到2-氨基-9-芴酮(span,2461354；polymerchem-uk,2011,2(5):1129-1138；reactfunctpolym,2014,79:14-23)。如下式所示：
此法的缺陷：需要反應很長時間內才能獲得較好的產率。我們採用此法，發現7天後產率≤65％，而且隨著時間的延長，副產物明顯增多。在文獻jphyschemb,2009,113(47):15541-15549中，雖然進行了改進，如通入氧氣，以88％的收率得到產品，但是，產率依然不夠高，而且氧氣的通入量和時間較難控制。如以過氧叔丁醇替換氧氣(eurjorgchem,2016(28):4872-4880)，合成過程依然複雜，難以實現工業化。採用其它方法，如加入重金屬如銦(organicsyntheses,2005,81:188-194；heterocycles,2004,63(2):283-296；syntheticcommun,2000,30(20):3745-3754)，釤(us6015811)等，產率都較低，且重金屬來源稀少，價格昂貴。
技術實現要素：
針對現有技術的不足，本發明解決的技術問題是找到一種經濟，實用，操作簡便，能夠高效製備2-氨基-9-芴酮的合成方法。
為解決上述技術問題，本發明採用的技術方案是一種2-氨基-9-芴酮的改良合成方法，包括以下步驟：
(1)在鹼性條件下，在反應器中加入二甲基亞碸(dmso)為溶劑，2-氨基芴為溶質，並加入氧化劑；
優選地，2-氨基芴、鹼和氧化劑的摩爾比為1：(0.5～3)：(0.5～3)；
所用的氧化劑為次氯酸鈉或二氧化錳，更進一步地，二氧化錳為新制二氧化錳；
鹼性條件是指加入無機鹼或有機鹼；
所述無機鹼為碳酸鉀或碳酸鈉或碳酸銫或氫氧化鈉或氫氧化鉀；所述有機鹼為叔丁醇鉀或甲醇鈉或乙醇鈉；
作為本發明的最優選，所述氧化劑選用二氧化錳，進一步為新制二氧化錳，鹼性條件是指加入碳酸銫，所述2-氨基芴、碳酸銫及新制二氧化錳的摩爾比為1：1.2：2時，產率最高；
(2)在室溫下進行攪拌，攪拌時間為1小時至5天；
進一步，室溫為20～25℃，攪拌時間為4～12小時，攪拌時，採用薄層色譜法(tlc)跟蹤監測至原料點完全消失；
(3)分次過濾，得到褐色固體2-氨基-9-芴酮產品；
分次過濾中，採用95％乙醇洗滌濾渣；將濾液倒入大量的水中，得到不溶物，再次過濾，收集褐色固體，即產品2-氨基-9-芴酮。
相比於現有技術，採用本發明的技術方案簡單，經濟，原料易得，製備時間短，產率高達98％,副產物的含量≤2％，特別適宜於中試和規模化生產2-氨基-9-芴酮，具有良好的工業化應用前景。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明的具體實施方式作進一步的說明，但不是對本發明的限定。
在本發明2-氨基-9-芴酮的改良合成方法中，為了得到活性高氧化劑，提高產品，需製備新制二氧化錳備用。
實施例1：新制二氧化錳的合成
室溫下，一水合硫酸錳16.9g和高錳酸鉀10.5g分別溶於適量蒸餾水中，待完全溶解後，將硫酸錳溶液緩慢倒入到高錳酸鉀溶液中，攪拌20min，反應完全，加入10ml的無水乙醇，繼續攪拌20min，以淬滅過量的高錳酸鉀。過濾，濾渣黑色固體用少許乙醇洗滌，收集黑色固體，120℃下乾燥12小時，即新制二氧化錳，置於乾燥器中，備用。
實施例2～15中列舉了合成2-氨基-9-芴酮時所篩選的反應條件，包括氧化劑，所用的酸或鹼，反應時間和產率對比。為了更方便地比較不同反應條件下產率的差異，列出如表1所示的簡表，第三列中不同反應時間分別對應於第四列中不同的產率。
從表1中數據可知：
(1)此氧化反應需要在鹼性條件下進行，酸性條件下產率極低，或無產品生成。
(2)氧化劑的種類和鹼性強弱對產率影響很大，碳酸銫為鹼，新制二氧化錳為氧化劑時，反應8小時，產率最高，達到98.0％(實施例7)。當次氯酸鈉為氧化劑，氫氧化鈉和碳酸銫為鹼時，反應較長時間(72小時)也能得到較高的產率(84.3％，實施例2)。
詳見表1。
表1
實施例2：以次氯酸鈉為氧化劑合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，次氯酸鈉(1.49g,20mmol)和氫氧化鈉(0.4g,10mmol)，碳酸銫(0.65g,2mmol)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，反應畢，過濾，95％乙醇洗滌濾渣；將濾液倒入大量的水中，得到不溶物，再次過濾，收集固體，柱色譜分離(展開劑比例：v石油醚：v乙酸乙酯＝3:1)，得到褐色固體，即產品2-氨基-9-芴酮，不同反應時間下的產率如表1所示。
實施例3：h2o2為氧化劑合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，30％的h2o2溶液(含h2o20.68g,20mmol)和30ml的dmso。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測。後處理同上實施例2，得到褐色固體，即產品2-氨基-9-芴酮。
實施例4～5：無氧化劑條件下合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸鉀(1.66g,12mmol，實施例4)或碳酸銫(3.91g,12mmol，實施例5)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測。後處理同上實施例2，得到褐色固體，即產品2-氨基-9-芴酮。
實施例6～9：鹼性條件下，新制二氧化錳為氧化劑合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，鹼(投料量為2-氨基芴的1.2eqv.，所用的鹼列於表1中)和新制二氧化錳(1.74g,20mmol)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，然後分三次過濾，95％乙醇洗滌濾渣；將濾液倒入大量的水中，得到大量不溶物，再次過濾，收集褐色固體，即產品2-氨基-9-芴酮。當鹼為碳酸銫時，產率最高，為98.0％，反應時間為8小時(實施例7)。
實施例10：鹼性條件下，三氧化鉻為氧化劑合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸銫(3.91g,12mmol)和三氧化鉻(2.00g,20mmol)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測48小時內沒有產品2-氨基-9-芴酮生成。
實施例11～12：酸性條件下合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，氧化劑(投料量為2-氨基芴的2eqv.，所用的氧化劑列於表1中；另實施例11中加入乙酸5ml)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測48小時內沒有產品2-氨基-9-芴酮生成。
實施例13～14：六水三氯化鐵為氧化劑合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)和六水三氯化鐵(5.41g,20mmol；另實施例14中加入碳酸銫3.91g,計12mmol)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測48小時內沒有產品2-氨基-9-芴酮生成。
實施例15：強氧化劑高錳酸鉀條件下合成2-氨基-9-芴酮
燒瓶中依次加入2-氨基芴(1.81g,10mmol)，碳酸銫(3.91g,12mmol)和高錳酸鉀(3.16g,20mmol)，最後倒入30ml的dmso，反應器上端加裝填充有無水氯化鈣的乾燥管。室溫下攪拌，tlc跟蹤監測1小時後即有產品2-氨基-9-芴酮生成，4小時時產率為58.2％(還有原料未反應完全)。但是繼續延長反應時間時，由於高錳酸鉀氧化性太強，芳香環被破壞，產率反而下降，反應被迫在8小時時終止。
採用本發明的技術方案簡單，經濟，原料易得，製備時間短，產率高達98％,副產物的含量≤2％，特別適宜於中試和規模化生產2-氨基-9-芴酮，具有良好的工業化應用前景。
以上結合實施例對本發明的實施方式做出了詳細說明，但本發明不局限於所描述的實施方式。對於本領域技術人員而言，在不脫離本發明的原理和精神的情況下，對這些實施方式進行各種變化、修改、替換和變型仍落入本發明的保護範圍內。