鹽酸阿齊利特的晶型Ⅲ及其製備方法和用途的製作方法

2023-05-22 03:20:06

專利名稱：：鹽酸阿齊利特的晶型Ⅲ及其製備方法和用途的製作方法
技術領域：
：本發明屬於抗心律失常藥物領域，更具體地說，是涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)或式(I)的卜{[5-(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}_3-[4-(4_甲基4-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽的晶型III及其製備方法、含有它的藥物組合物及其在製造抗心律失常藥物中的用途。
背景技術：
：心律失常是一類嚴重的致死性疾病，據不完全統計，美國因心室性纖維性顫動導致的心臟猝死人數每年大約為4060萬。目前國際公認的VaughanWilliams分類法按電生理學特性將抗心率失常藥物分為IIV類。基於國外大型臨床實驗結果可知，I類藥物較易誘發嚴重的室性心律失常，同時在療效及患者耐受性方面也均有不盡如人意之處。因此，近年來抗心律失常藥物治療有從應用I類藥物向III類藥物轉變的傾向。II:I類抗心律失常藥物的共同作用機制是特異性阻斷延遲整流鉀通道電流(]:K),延長心肌動作電位時程(APD)和有效不應期(ERP)，從而延長心肌復極。但是，其中以胺碘酮(Amiodarone)、索他洛爾(Sotalol)為代表的第一代藥物和以伊布利特(Ibutilide)、多非利特(Dofetilide)為代表的第二代藥物已經發生了不良反應且存在逆向心率依賴性(reverserated印endence)，而且因長期使用已產生耐受性，臨床應用受到很多限制。鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)，化學名為1-{[5_(4_氯苯基)呋喃甲叉基]氨基}-3_[4-(4-甲基-l-哌嗪基)丁基]海因二鹽酸鹽，是第三代複合型III類抗心律失常藥物。由美國寶潔公司(Procter&Gamble)研製開發，目前在美國、德國、加拿大已處於臨床研究之中。它既可以阻斷快速延遲整流外向鉀通道(I:J，也可以阻斷慢速延遲整流外向鉀通道(IKs)，目前市場上尚沒有一個藥物具有這種新穎的作用機制。其不良作用相對於許多其他的傳統抗心律失常藥物顯現出較低的發生率，耐受性好，且不存在逆向心率依賴性。在臨床上用於室性心動過速、室上性心律失常的治療、心房顫動及心肌梗死後猝死的預防，也用於預防埋藏式心臟轉復除顫器(]:CD)病人的室性心動過速。臨床研究表明，該藥具有以下特點對血壓和心率的影響較低；對人體心電圖的PR或QRS間期無影響；口服能完全吸收，不受食物影響；可每天服用一次；使用劑量與年齡、性別、肝、腎功能無關等，因此成為國內外抗心律失常藥物研究的熱點。化學結構Cl、(I)分子式C23H28C1N5032HC1分子量:450.5CAS#:149888-94-8該產品的製備方法國內外已有報導，如文獻US5462940和文獻W09955700。文章《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜誌，206:16(4):226-228中也記載了鹽酸阿齊利特的製備方法，但均未涉及鹽酸阿齊利特的晶型。鑑於該化合物的藥學價值，獲得純度高、具有很確定晶型且重現性好的化合物是重要的。本發明人重複了《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜誌，2006:16(4):226-228中記載的純化方法，即無水乙醇-水(9:2)進行精製。或使用丙酮代替無水乙醇，於丙酮-水(75:24)範圍內進行嘗試，均得到單一的晶體X-粉末衍射數據，特徵如下(見附圖1):tableseeoriginaldocumentpage6tableseeoriginaldocumentpage7紅外光譜顯示的特徵吸收如下(見附圖2):3435cm\2940cm、2834cm\l777cm\l731cm入1516cm\l417cm\l235cm入798cm—、69cnr1。
發明內容本發明的一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型III。本發明的另一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型in:的製備方法。本發明還有一個目的是提供鹽酸阿齊利特晶型III作為有效成分，以及含有-種或多種藥學--匕可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在抗心律失常藥物方面的應用。現結合本發明目的對本
發明內容進行具體描述。本發明的鹽酸阿齊利特具有下述結構式鹽酸阿齊利特晶型111具有以下特徵用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件CuKa,40KV,100mA，其圖譜具有下列衍射角(29)，晶面間距(d值)和強度(％)，2e的誤差為0.2。7tableseeoriginaldocumentpage8tableseeoriginaldocumentpage9鹽酸阿齊利特晶型III，用溴化鉀(KBr)壓片，測得的紅外光譜圖具有如下的特徵吸收峰:3459cra—、2980cm—\2444cnr\l769cm—\171lcm—1、1451cra—1、1253cm—\949cm—、755cm—'、698cm—'。用於製備鹽酸阿齊利特晶型III的鹽酸阿齊利特，可由三種合成方法製得。—種為專利US5462940中報導的方法，反應路線如下formulaseeoriginaldocumentpage10(I)本發明使用的鹽酸阿齊利特採用了發明人發表的論文《鹽酸阿齊利特的合成》，中國藥物化學雜誌，26:16(4):226-228中介紹的鹽酸阿齊利特的合成工藝，用反應式表示如下formulaseeoriginaldocumentpage10formulaseeoriginaldocumentpage11合成的鹽酸阿齊利特用乙醇-水精製，並經核磁共振氫譜Cl卜醒R)、核磁共振碳譜(13C-NMR)、:[)EPT135。碳譜確證其化學結構(見附圖3，4,5)。測試儀器為BrukerAV400型核磁共振儀，氖代試劑為CambridgeIsotopeLaboratories公司的020。高效液相色譜(HPLC)測得的最大單一雜質為1.135%。但上述產物，即使用混合溶劑乙醇-水再精製兩次，最大單一雜質仍不低於0.3%。鹽酸阿齊利特的晶型III是通過酸鹼成鹽的方法得到的。中和使用的氫氧化鈉或氫氧化鉀水溶液的濃度為10%(w/V)至常溫下的飽和溶液濃度(氫氧化鈉約為40%，氫氧化鉀約為30%)。用於成鹽反應溶劑的3-戊酮體積為相應阿齊利特質量的48倍(niL/g)。兩步反應均於低溫條件下進行，溫度為普通冰水浴和冰鹽浴即可達到的-iot:5°C。具體操作過程為取一定量的鹽酸阿齊利特溶解在水中，溶清後，低溫下滴加氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液至溶液pH為910。析出固體，過濾，濾餅乾燥。將所得阿齊利特固體溶解在3_戊酮中，溶清後，低溫下滴加鹽酸的3-戊酮溶液,至pH為12，析出固體，過濾，乾燥，即得鹽酸阿齊利特晶型III。然後經X-粉末衍射法，紅外吸收光譜法測定了特徵。熱重分析顯示鹽酸阿齊利特晶型III中不含結晶水和結晶溶劑。該方法製得的晶型III純度高，單-雜質小於1%。，達到了美國食品藥品監督管理局(FDA)的有關要求，對製得高品質的藥品極為重要。在該方法所述的工藝參數範圍內，重本發明鹽酸阿齊利特晶型III藥物組合物的製備方法如下使用標準和常規的技術，使本發明化合物與製劑學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與製劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合製備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少-種物質，其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、澱粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份的量可以根據患者的病情、醫生診斷的情況特定地加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的範圍內調節，通常，活性化合物的量範圍為組合物的.5%90%(重量)。另一優選的範圍為0.5%70%。說明書附圖圖1為對照鹽酸阿齊利特的X-粉末衍射圖。圖2為對照鹽酸阿齊利特的紅外光譜圖。圖3為鹽酸阿齊利特的核磁共振氫譜圖。圖4為鹽酸阿齊利特的核磁共振碳譜圖。圖5為鹽酸阿齊利特的DEPT135。碳譜圖。圖6為鹽酸阿齊利特晶型III的X-粉末衍射圖。圖7為鹽酸阿齊利特晶型III的紅外光譜圖。具體實施例方式下面結合實施例對本發明做進一步地說明，實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發明的範圍。實施例1:稱取鹽酸阿齊利特20.Og，加入60mL蒸餾水，攪拌使溶清。冰水浴降溫至5°C，緩慢滴加10%氫氧化鈉水溶液至反應液pll為9,析出固體。繼續攪拌lh,過濾，濾餅真空乾燥約24小時。將阿齊利特乾燥固體溶解在8(ML3-戊酮中，溶清後，冰水浴5"C下滴加鹽酸_3-戊酮溶液,至pH為1,析出固體，繼續攪拌0.5h，過濾，濾餅真空乾燥約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例2:稱取鹽酸阿齊利特20.0g，加入120raL蒸餾水，攪拌使溶清。冰鹽浴降溫至-10°C，緩慢滴加40%氫氧化鈉水溶液至反應液pH為10，析出固體。繼續攪拌0.5h,過濾，濾餅真空千燥約24小時。將阿齊利特千燥固體溶解在100mL3-戊酮中，溶清後，冰鹽浴-l(TCF滴加鹽酸-3-戊酮溶液,至pll為1,析出固體，繼續攪拌1.5h，過濾，濾餅真空乾燥約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例3:稱取鹽酸阿齊利特20.0g，加入240mL蒸餾水，攪拌使溶清。冰浴降溫至0°C，緩慢滴加10%氫氧化鉀水溶液至反應液pH為9，析出固體。繼續攪拌1.5h，過濾，濾餅真空乾燥約24小時。將阿齊利特乾燥固體溶解在130mL3-戊酮中，溶清後，冰浴0。C下滴加鹽酸_3-戊酮溶液，至pH為1，析出固體，繼續攪拌lh，過濾，濾餅真空千燥約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例4:稱取鹽酸阿齊利特20.Og，加入200mL蒸餾水，攪拌使溶清。冰浴降溫至0°C，緩慢滴加30%氫氧化鉀水溶液至反應液pH為10，析出固體。繼續攪拌0.5h，過濾，濾餅真空千燥約24小時。將阿齊利特乾燥固體溶解在160mL3戊酮中，溶清後，冰水浴5"C下滴加鹽酸-3-戊酮溶液,至pH:為1,析出固體，繼續攪拌0.5h，過濾，濾餅真空乾燥約24小時，得黃色結晶性粉末。實施例5:每片含100mg活性成分的片劑製備用量/片鹽酸阿齊利特晶型III100mg乳糖80mg微晶纖維素20mg澱粉5mg羥丙甲纖維素10mg羧甲澱粉鈉內力口5mg，夕卜力口5mg硬脂酸鎂lmg工藝將活性成分、乳糖、澱粉、微晶纖維素分別過l目篩，按處方量稱取並充分混勻，將2%羥丙甲纖維素水溶液加入到上述混合物中制粒，過20目篩制軟材，製得溼顆粒於45'551>千燥約2-3小時，將剩餘羧甲澱粉鈉、硬脂酸鎂加入到上述的千燥顆粒中壓片。實施例6:每囊含8mg活性成分的膠囊劑製備用量/囊鹽酸阿齊利特晶型III80mg微晶纖維素20mg乳糖60rag羧甲基澱粉鈉6mg羥丙甲纖維素5mg微粉矽膠5mg硬脂酸鎂lmg滑石粉lmg工藝將活性成分、輔料分別過100目篩，稱取處方量的主藥和輔料充分混合，加入羥丙甲纖維素溶液適量制軟材，過24目篩，製得溼顆粒於50-6(TC烘箱中乾燥約2-3小時，將硬脂酸鎂和滑石粉與顆粒混合均勻，整粒，測定中間體含量，用2號膠囊灌裝。權利要求一種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)的晶型III，其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2θ角)、晶面間距(d值)和相對強度。所述2θ角的單位為度，誤差為0.2。2.根據權利要求i的鹽酸阿齊利特的晶型]:i:[，其紅外光譜顯示的特徵吸收如下3459cm—'、2980cm—"、2444cm—'、1769cm—"、1711cm—'、1451cm—"、1253cm—'、949cm—'、755cm—1、698cm—、3.—種鹽酸阿齊利特(AzimilideDihydrochloride)晶型III的製備方法，其特徵在於將鹽酸阿齊利特溶解在水中，低溫下，滴加氫氧化鈉或氫氧化鉀的水溶液至pH為910，析出固體，過濾，乾燥。將濾餅溶解在3-戊酮中，低溫下，滴加鹽酸的3-戊酮溶液，至pH為12，析出固體，過濾，千燥，得黃色粉末狀鹽酸阿齊利特晶型III。4.一種如權利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型III的製備方法，所述氫氧化鈉水溶液的濃度為l%40%(w/w)，氫氧化鉀水溶液的濃度為10%30%(w/w)。5.—種如權利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型III的製備方法，所述3-戊酮的體積為相應阿齊利特質量的48倍(mL/g)。6.—種如權利要求3所述的鹽酸阿齊利特晶型III的製備方法,所述低溫反應條件為-10°C5°C。7.-種藥物組合物，其特徵在於包含作為活性成分的如權利要求12所述的鹽酸阿齊利特晶型III以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。8.如權利要求12所述的鹽酸阿齊利特晶型III在製造抗心律失常藥物中的用途。全文摘要本發明涉及鹽酸阿齊利特(Azimilidedihydrochloride)晶型III及其製備方法，還涉及用本發明所得鹽酸阿齊利特晶型III製備的藥物組合物及用途。該鹽酸阿齊利特晶型III以其粉末X-射線衍射圖及紅外光譜圖表徵。文檔編號A61P9/06GK101735204SQ20091024487公開日2010年6月16日申請日期2009年12月17日優先權日2009年12月17日發明者劉冰妮,劉登科,劉穎,劉默,湯立達,白玫,黃長江申請人:天津藥物研究院