一種苯磺酸左旋氨氯地平的片劑及其製備方法
2023-05-21 23:05:36 1
專利名稱：一種苯磺酸左旋氨氯地平的片劑及其製備方法
技術領域：
本發明屬於藥物製劑技術領域，具體涉及一種苯磺酸左旋氨氯地平的片劑及其製備方法。
背景技術：
心血管疾病是目前世界範圍內危害人類健康的主要疾病之一，僅在中國每年就有數百萬人死於心血管疾病，據最新的醫學資料顯示心血管疾病的發生率在逐年上升，並且患者年齡年輕化。心血管疾病具有高發病率、高死亡率、高致殘率、高復發率的特點，人們越來越重視心血管疾病的治療，其用藥市場潛力巨大。高血壓是當今世界最常見的心血管疾病之一，是成年人死亡和傷殘的主要病因。由於人們生活水平的提高，工作競爭日益緊張，高血壓患病人數大大增加，我國高血壓患病率明顯上升，據我國統計資料顯示目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10％，中國高血壓患病率約為12％，現有高血壓患者數超過1億人，且每年以300萬人的速度增長，我國已成為世界上高血壓危害最嚴重的國家。
絡活喜(苯磺酸氨氯地平片)是截止目前為止世界處方量最大的治療高血壓的品牌藥物。1990年以來，它在全球的使用已超過400億個病人治療日。氨氯地平是一種消旋化合物，它含有等量的左旋體和右旋體，即為消旋氨氯地平，在氨氯地平中真正與機體發生藥效作用的是左旋體，右旋體不僅無效而且有毒，因此，在氨氯地平基礎上拆分出的苯磺酸左旋氨氯地平，其藥效是消旋體的2倍，並且避免了右旋體帶來的不良反應；苯磺酸左旋氨氯地平是二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，臨床上用於高血壓心絞痛的防治，苯磺酸左旋氨氯地平選擇性的抑制鈣離子跨膜進入平滑肌細胞和心肌細胞，對平滑肌的作用大於心肌。苯磺酸左旋氨氯地平是外周動脈擴張劑，直接作用於血管平滑肌，降低外周血管阻力，從而降低血壓。它不影響血漿鈣濃度，口服後吸收完全但緩慢，6-12小時達到峰濃度，單次口服5mg，血藥峰值為3.0ng/ml，單次口服10mg，血藥峰值為5.9ng/ml，絕對生物利用度為64％-90％，不受飲食影響，循環中的藥物95％以上與血漿蛋白結合，持續用藥後7-8天達到穩態血藥濃度；本品以二室模型的方式從血漿中消除，在肝臟廣泛代謝為無藥理活性的代謝產物(90％)，終末半衰期健康患者約為35小時，高血壓病人延長至50小時，老年人65小時，肝功受損者60小時，腎功能不全者不受影響，本品10％以原型、60％以代謝物的形式從尿中排出，20％-25％從膽汁或糞便排出，苯磺酸左旋氨氯地平不被血液透析清除，腎功能不全對苯磺酸左旋氨氯地平的藥代動力學特點沒有顯著影響，老年患者和肝功能不全患者對本品的清除率降低，藥時曲線下面積約(AUC)增加40％-60％，中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。
與其他降壓藥相比，苯磺酸左旋氨氯地平還具有藥效長，一天只服用一次，降壓作用緩慢持久，不致造成低血壓及停藥後的反跳效應，組織選擇性作用於血管而不是心臟，可以安全的用於心力衰竭的病人，生物利用度高，能延緩左心室肥厚的進程，可以和其他藥物聯合使用且不受攝入食物的影響等優點，該藥也是一種有效的抗心絞痛藥物，尤其對冠脈痙攣性心絞痛更有效，他對血管有較高的親和力，而且能顯著延長缺血性心肌病患者的運動時間和運動至心絞痛發作的時間，減少心絞痛發作次數。
專利CN1981759A提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及其製備方法，該滴丸是由苯磺酸左旋氨氯地平和滴丸基質製成，具有生物利用度高、服用攜帶方便、崩解溶散快、快速釋放等優點。
專利CN1899268A提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平滴丸及製備方法，該滴丸是將苯磺酸左旋氨氯地平與相關輔料製成均勻分散液後滴入到滴丸基質中，製成包衣或不包衣的滴丸。
專利CN101559043A提供了一種苯磺酸左旋氨氯地平片及製備方法，該片劑溶出符合要求，穩定性較好。
這些專利文獻將苯磺酸左旋氨氯地平分別製成滴丸和普通片劑，從一定程度上提高了主藥的溶出度，然而該藥物規格較小，並且具有強烈的吸溼性及不穩定性，採用普通片劑藥物的穩定性得不到保證，而滴丸技術也很難真正使製劑達到均一、穩定的要求，總之各專利文獻都不能完全克服苯磺酸左旋氨氯地平的缺點。
發明內容
為了克服苯磺酸左旋氨氯地平吸溼性強的缺點，提高製劑的穩定性，並保證藥物在體內有良好的吸收，本發明提供一種苯磺酸左旋氨氯地平片劑，能很好的解決現有技術存在的問題，保證了製劑的含量均勻度，提高了溶出度，另外通過包衣技術使製劑的穩定性得到提高，包衣膜在胃腸道內溶解後，片芯能夠迅速崩解，藥物能夠快速溶出，提高了生物利用度。本發明的另一目的是提供了該片劑的製備方法，它是首先將苯磺酸左旋氨氯地平製成活性片芯後包衣所得，6個月加速試驗表明，本品穩定性比普通片劑大大提高，各項考察結果均顯示本品符合規定。
本發明提供一種苯磺酸左旋氨氯地平片劑，它是由以苯磺酸左旋氨氯地平為活性成分的內層片芯和外層薄膜衣組成，其中內層片芯由含有微粉矽膠和硅藻土中的一種或兩種稀釋劑和藥學上可接受的其他輔料組成。
本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，稀釋劑還含有糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、碳酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或多種。
粘合劑選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮中的一種或多種，用量為片重的5％～15％；崩解劑選自羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或多種，用量為片重的5％～15％；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和微粉矽膠中的一種或多種，用量為片重的0.1％～1％。
本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑每片含有苯磺酸左旋氨氯地平2～10mg。
本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，外層薄膜衣佔片重的8％-12％，外層薄膜衣的組成為 (1)成膜材料選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸樹脂IV號中的一種或多種，用量為包衣液重量的5％～15％； (2)增塑劑選自PEG6000、PEG4000、甘油單醋酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種或多種，用量為包衣液重量的0.5％～1.5％； (3)抗粘連劑選自微粉矽膠、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種，用量為包衣液重量的0.5％～2％； (4)遮光劑為鈦白粉，用量為包衣液重量的0.1％～1％。
本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其製備方法包含以下幾個步驟 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉矽膠，採用等量遞加法混合均勻後，再與稀釋劑、粘合劑和部分崩解劑混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩，備用； (2)用95％乙醇做潤溼劑對混合粉制軟材，過16～18目篩，乾燥，整粒，加入剩餘崩解劑和潤滑劑後壓片，製得活性片芯； (3)將包衣材料溶解於乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體，將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其另外一種製備方法包含以下幾個步驟 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，採用等量遞加法混合均勻後，再與剩餘其他輔料混合，置於高效混合機內混合15min，過100目篩後直接壓片，製得活性片芯； (2)將包衣材料溶解於乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
本發明的有益效果 (1)本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，將活性成分製成片芯後包裹外層薄膜衣，提高了製劑的穩定性，有關物質降低；該片劑進入胃腸道包衣膜溶解後藥物能夠快速溶出，提高了生物利用度。
(2)本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，通過加入微粉矽膠或硅藻土的方法有效解決了製劑含量不均一、溶出度低的缺點。
(3)本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，採用包衣技術，成功解決了該活性成分吸溼性強，容易降解的缺點。
(4)本發明提供的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，製劑工藝較為簡單，適合工業化生產。
具體實施例方式 下面通過實施例進一步描述本發明，對於本領域的技術人員而言，應當理解為下列實施例不構成對本發明保護範圍的限制。
實施例1 1、處方組成 (1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯處方 成分 用量 苯磺酸左旋氨氯地平5g 微粉矽膠 20g 微晶纖維素45g 羥丙基纖維素 10g 羧甲澱粉鈉20g 硬脂酸鎂 3g 95％乙醇適量 共製成1000片 (2)包衣材料處方 成分用量 聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯5g 羥丙甲纖維素1g PEG4000 1g 滑石粉 1.5g 鈦白粉 1.5g 5％乙醇 125ml 2、製備方法 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉矽膠，採用等量遞加法混合均勻後，再與粘合劑和1/2處方量的崩解劑混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩，備用； (2)用95％乙醇做潤溼劑對混合粉制軟材，過16～18目篩，乾燥，整粒，加入剩餘崩解劑和潤滑劑後壓片，製得活性片芯； (3)將包衣材料溶解於5％乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
實施例2 1、處方組成 (1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯處方 成分 用量 苯磺酸左旋氨氯地平2.5g 硅藻土10g 乳糖 40g 羥丙基纖維素 30g 交聯聚維酮15g 硬脂酸鎂 2.54g 共製成1000片 (2)包衣材料處方 成分 用量 羥丙甲纖維素 6g PEG6000 1g 滑石粉1.5g 鈦白粉1.5g 純化水100ml 2、製備方法 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和2/3處方量的微粉矽膠，採用等量遞加法混合均勻後，再與剩餘輔料混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩後直接壓片，製得活性片芯； (2)將包衣材料溶解於純化水中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
實施例3 1、處方組成 (1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯處方 成分 用量 苯磺酸左旋氨氯地平5g 微粉矽膠 20g 預膠化澱粉50g 羥丙基纖維素 10g 交聯羧甲纖維素鈉 12g 滑石粉3g 95％乙醇 適量 共製成1000片 (2)包衣材料處方 成分用量 丙烯酸樹脂IV號 8g 滑石粉 2g 鈦白粉 2g 95％乙醇溶液100ml 2、製備方法 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，採用等量遞加法混合均勻後，再與剩餘輔料和50％崩解劑混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩，備用； (2)用95％乙醇做潤溼劑對混合粉制軟材，過16～18目篩，乾燥，整粒，加入剩餘崩解劑和潤滑劑後壓片，製得活性片芯； (3)將包衣材料溶於95％乙醇中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
實施例4 1、處方組成 (1)苯磺酸左旋氨氯地平片芯處方 成分 用量 苯磺酸左旋氨氯地平2.5g 硅藻土15g 預膠化澱粉60g 羥丙基纖維素 20g 硬脂酸鎂 2.5g 共製成1000片 (2)包衣材料處方 成分 用量 聚乙烯醇 10g PEG6000 1g 滑石粉2g 鈦白粉1g 75％乙醇 100ml 2、製備方法 (1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和2/3處方量的微粉矽膠，採用等量遞加法混合均勻後，再與剩餘輔料混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩後直接壓片，製得活性片芯； (2)將包衣材料溶解於乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
下面通過實驗進一步說明本發明的效果 1、苯磺酸左旋氨氯地平片劑穩定性考察 (1)影響因素試驗 將本發明實施例1-4製得的苯磺酸左旋氨氯地平片在強光照射(4500lx±500lx)、高溫(60℃)、高溼(90％)條件下放置，分別於第5天和第10天取樣檢查有關物質，結果如下 表1苯磺酸左旋氨氯地平片影響因素試驗結果
(2)加速試驗 將本發明實施例1和實施例2製得的苯磺酸左旋氨氯地平片劑和苯磺酸左旋氨氯地平普通片劑，市售包裝下在40℃、RH75％的環境下放置6個月，分別在規定時間取樣測定樣品含量、有關物質、溶出度等指標，試驗結果見下表。
表2苯磺酸左旋氨氯地平片加速試驗結果
苯磺酸左旋氨氯地平片在影響因素及加速試驗過程中，外觀性狀基本未發生變化，由表1和表2可以看出，普通片有關物質明顯變大，含量下降較快，本發明的片劑其含量符合要求，加入硅藻土或微粉矽膠後溶出度明顯升高，有關物質低於普通片劑，說明本發明提供的片劑能夠提高藥物的生物利用度和穩定性，延長製劑保存期。
2、苯磺酸左旋氨氯地平片劑含量均勻度考察 將實施例1-4分別製造三批樣品，測定含量均勻度，結果如下 表3苯磺酸左旋氨氯地平片含量均勻度考察結果
由表3可以看出，實施例1-4的各3批樣品，含量均勻度均符合要求。
權利要求
1.一種苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於由以苯磺酸左旋氨氯地平為活性成分的內層片芯和外層薄膜衣組成，其中內層片芯由含有微粉矽膠和硅藻土中的一種或兩種稀釋劑和藥學上可接受的其他輔料組成。
2.根據權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於稀釋劑還含有糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、預膠化澱粉、微晶纖維素、碳酸鈣和磷酸氫鈣中的一種或多種。
3.根據權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於藥學上可接受的其他輔料包括粘合劑選自甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚維酮中的一種或多種，用量為片重的5％～15％；崩解劑選自羧甲澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲纖維素鈉和交聯聚維酮中的一種或多種，用量為片重的5％～15％；潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂和微粉矽膠中的一種或多種，用量為片重的0.1％～1％。
4.根據權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於每片含有苯磺酸左旋氨氯地平2～10mg。
5.根據權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於外層薄膜衣佔片重的8％-12％。
6.根據權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑，其特徵在於外層薄膜衣的組成為
(1)成膜材料選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯和丙烯酸樹脂IV號中的一種或多種，用量為包衣液重量的5％～15％；
(2)增塑劑選自PEG6000、PEG4000、甘油單醋酸酯和檸檬酸三乙酯中的一種或多種，用量為包衣液重量的0.5％～1.5％；
(3)抗粘連劑選自微粉矽膠、滑石粉和硬脂酸鎂中的一種或多種，用量為包衣液重量的0.5％～2％。
(4)遮光劑為鈦白粉，用量為包衣液重量的0.1％～1％。
7.一種製備權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑的方法，包含以下幾個步驟
(1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和微粉矽膠，採用等量遞加法混合均勻後，再與其它稀釋劑、粘合劑和部分崩解劑混合，置於高效混合機內混合30min，過100目篩，備用；
(2)用95％乙醇做潤溼劑對混合粉制軟材，過16～18目篩，乾燥，整粒，加入剩餘崩解劑和潤滑劑後壓片，製得活性片芯；
(3)將包衣材料溶解於乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體，將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
8.一種製備權利要求1所述的苯磺酸左旋氨氯地平片劑的方法，包含以下幾個步驟
(1)稱取處方量的苯磺酸左旋氨氯地平和硅藻土，採用等量遞加法混合均勻後，再與剩餘其他輔料混合，置於高效混合機內混合15min，過100目篩後直接壓片，製得活性片芯；
(2)將包衣材料溶解於乙醇溶液中，再加入增塑劑、遮光劑和抗粘連劑後置於攪拌機中攪拌，使成均勻的分散體。將活性片芯置於高效水平包衣鍋內，噴入包衣液進行包衣，製得苯磺酸左旋氨氯地平包衣片劑。
全文摘要
本發明屬於醫藥技術領域，提供一種苯磺酸左旋氨氯地平的片劑及其製備方法。該片劑是由以苯磺酸左旋氨氯地平為活性成分的片芯和包裹在外層的薄膜衣組成，其中片芯中的稀釋劑含有硅藻土和微粉矽膠中的一種或兩種，還含有藥學上可接受的其他輔料，外層薄膜衣佔片重的8％～12％，可以起到防潮、避光的作用，使藥物穩定性得到很大提高，有關物質明顯降低；另外，由於該片劑規格較小，本發明提供的片劑保證了含量均勻度，提高了溶出度，方法簡單可控，並使藥物的吸溼性明顯降低。
文檔編號A61K47/38GK101766582SQ201010134110
公開日2010年7月7日 申請日期2010年2月27日 優先權日2010年2月27日
發明者趙志全 申請人:山東新時代藥業有限公司