作為眼壓降低劑的前列腺素的順式－△的製作方法

2023-05-21 20:35:56 4

專利名稱：作為眼壓降低劑的前列腺素的順式－△的製作方法
技術領域：
本發明涉及治療青光眼和眼壓力過高的新化合物。具體地說，本發明涉及利用某些D和F系列前列腺素的順式-Δ4類似物治療青光眼和眼壓力過高。
青光眼是一種進行性疾病，它引起視神經受損，並且最終導致失明。該疾病的病因是多年廣泛研究的課題，但是仍然未充分了解。由於在眼前房中過量的房水，該疾病的主要症狀和/或危險因素是眼內壓提高或眼壓力過高。
尚未充分了解引起前房房水積累的原因。已知可以通過施用某些藥物至少部分地控制已升高的眼內壓(「IOP」)，這些藥物或可減少眼內房水的產生(如β-受體阻斷劑和碳酸酐酶抑制劑)或可促進眼睛流出房水(如縮瞳藥和擬交感神經藥)。
大多數類型的常規用於治療青光眼的藥物具有潛在嚴重的副作用。縮瞳藥(如毛果芸香鹼)可造成視力模糊和其它視覺副作用，這些副作用或導致降低的患者順應性或導致終止治療。全身性施用碳酸酐酶抑制劑也可造成嚴重的副作用，如噁心，消化不良，疲勞和代謝性酸中毒，這些副作用可影響患者的順應性和/或迫使終止治療。由於β-受體阻斷劑對肺部組織中的β-2-受體的作用，使得人們逐漸將它們與嚴重的肺部副作用相關聯。擬交感神經藥可造成心動過速，心律不齊和高血壓。近來，在本領域中描述了一些在降低眼內壓中有用的前列腺素和前列腺素衍生物。然而，典型地，用於治療提高的眼內壓的前列腺素治療伴有不期望的副作用，如不同嚴重程度和持續時間的興奮和充血。因此仍然需要一些治療法，其控制與青光眼有關的眼內壓升高而沒有大多數常規療法所伴隨的那種程度的不期望的副作用。
前列腺素是花生四烯酸的代謝衍生物。體內的花生四烯酸轉化成前列腺素G2，其接著轉化成為前列腺素H2。其它天然存在的前列腺素是前列腺素H2的衍生物。已發現了許多不同類型的前列腺素，包括A,B,D,E,F,G,I和J-系列的前列腺素(EP 0 561 073 A1)。本發明感興趣的是這樣一些化合物，它們被認為表現出類似於PGD2(式Ⅰ的D-系列前列腺素)和PGF2α(式Ⅱ的F-系列前列腺素)所表現的IOP降低機制
目前尚未充分了解PGD2受體活化作用與IOP降低作用之間的關係。各種出版物曾報導PGD2受體活化作用導致第二信使活化，尤其是導致刺激腺苷酸環化酶和引起cAMP水平的提高(Thierauch.前列腺素和其受體Ⅱ．受體結構和信號轉導，高血壓雜誌(Journal ofHypertension),12卷，1-5頁(1994))。不論何種機理，PGD2已顯示出降低IOP(Nakajima，前列腺素D2及其類似物BW245C對人眼內壓的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,229卷，411-413頁(1911))。這樣，開發具有IOP降低效能的合成PGD2類似物已是眼科領域的熱點。
本領域已尋求合成的PGD2-型類似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413頁(1911))。儘管PGD2-型分子降低IOP，但這些類型的分子也與局部施用眼藥所產生的不期望的副作用有關。這些作用包括IOP初始增加，結膜充血，微脈管通透性增加，以及嗜酸細胞浸潤性增加(Alm，前列腺素衍生物在治療青光眼上的潛在價值，眼科學的當前觀點(Current Opinion in Ophthalmology),4卷，11期，44-50頁(1993))。
類似地，目前尚未充分了解PGF2α受體活化作用與IOP降低作用之間的關係。人們相信PGF2α受體活化作用導致增加房水流出。不論何種機理，PGF2α及其一些類似物已顯示出降低IOP(Giuffre，前列腺素F2α對人眼的作用，Graefe’s Archive Ophthalmology,222卷，139-141頁(1985)；和Kerstetter等，前列腺素F2α-1-異丙酯降低眼內壓而不減少房水流出)，美國眼科學雜誌(American Journal ofOphthalmology),105卷，30-34頁(1998))。這樣，開發具有IOP降低效能的PGF2α類似物已是眼科領域的熱點。
在本領域已尋求合成的PGF2α-型類似物(Graefe’s ArchiveOphthalmology,229卷，411-413頁(1911))。儘管PGF2α-型分子降低IOP，但這些類型的一些分子也與局部施用眼藥所產生的不期望的副作用有關。這些作用包括IOP的初始增加，血房水屏障崩潰，結膜充血(Alm，前列腺素衍生物在治療青光眼上的潛在價值，眼科學的當前觀點，4卷，11期，44-50頁(1993))。
在上述的基礎上，需要開發這樣一些分子，其可激活PGD2和/或PGF2α受體，產生IOP更有效的降低，而表現出更少的或降低的副作用。
據說一種與其它藥劑相比表現出相同或提高的功效但表現出降低的副作用的藥劑具有提高的治療效果。本發明的一個目的是提供一類具有超過PGF2α和PGD2對應物的治療效果的IOP降低劑，和使用它們的方法。現在已經出乎意料地發現本文所要求的PGF2α和PGD2的順式-Δ4類似物符合該目的。在本領域中已知一些PGF2α的順式-Δ4類似物(Nedy和Johnson，有機化學雜誌(J.Org.Chem.),45:6,1121(1980)；Bowler等．前列腺素(Prostaglandins),17:6,789(1979)；DE2,716,972；DE2,637,384；DE2,623,139；US3,954,835)和PGD2的順式-Δ4類似物(EPO299,914 Bl)。本領域也討論了順式-Δ4PGF2α以及與相應順式-Δ5異構體有關的(15S)-15-甲基-順式-Δ4PGF2α的代謝輪廓(Green等，歐洲生物化學雜誌(Eur.J.Biochem),62,527(1976)；Green,前列腺素15:5,813(1978)；Hansson，前列腺素，18:5,745(1979)；Tarpley和Sun，醫藥化學雜誌(I.Med.Chem.),21:3,288(1978))。然而，在該文獻中既沒有揭示也沒有暗示這些化合物和本發明的新化合物在青光眼治療中的驚人地提高的治療效果。
本發明涉及治療IOP和眼壓力過高的組合物和利用該組合物的方法。更具體地說，本發明提供了某些類型的順式-Δ4前列腺素類似物和將它們用於治療青光眼和眼壓力過高的方法。如前所述，目前尚未充分了解PGD2和PGF2α類型的前列腺素降低IOP的作用機理。然而，不受任何理論所束縛，本發明人提出本發明的化合物(其在α鏈中的碳4和碳5之間具有順式雙鍵)對代謝降解不如它們的非順式-Δ4對應物敏感，因此其比非順式-Δ4化合物享有更長的體內半衰期。較長的體內半衰期使得可以相對較少地用藥和降低副作用。
已經出乎意料地發現，與天然的前列腺素和許多其已知類似物相比，本發明的順式-Δ4類似物在治療青光眼和眼壓力過高中具有提高的治療效果。本發明的順式-Δ4類似物是具有下式Ⅲ結構的庚烯酸衍生物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽離子鹽部分，或CO2R=藥學上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，醯基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，醯基或烷基，其條件是，如果R4,R5中的一個=醯基，則另一個=H或烷基；n=0或2；L=OR6(在α構型中)，其中R6=H，烷基或醯基；或者L=滷素(在兩種構型任一個中)；B=O，
或
其中R7=H，烷基或醯基；----=單鍵或交叉雙鍵(trans double bond)；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基或醯基；或者D=氟(在α構型中)，和D1=H(在β構型中)；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；並且Y=苯基環，其任選被烷基，滷素，三滷甲基，烷氧基，醯基，醯氧基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或醯基；Z=H，烷基，烷氧基，醯基，醯氧基，滷素，三滷甲基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基；並且----=單鍵或雙鍵；或X-Y=環己基；其條件是，排除下列式Ⅲ的化合物其中L=OR6(在α構型中)，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；---=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；X=CH2CH2或CH2O；並且Y=苯基環，其任選被滷素取代。
出於上述與下面的定義的目的，術語「藥學上可接受的酯」是指適於通過任何常規方法治療性地施用給患者並且沒有明顯的有害健康的結果的任何酯；以及「眼科學上可接受的酯」是指適於眼科應用(即無毒性和無刺激性)的任何藥學上可接受的酯。優選的是烷基酯。最優選的是C2-C4烷基酯，尤其是異丙酯。對於其中L=滷素的式Ⅲ的化合物，優選的是氯(在β構型中)。
用於本發明的方法與組合物中優選的是以上式Ⅲ的那些化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=藥學上可接受的酯部分(其選自由眼科學上可接受的酯部分組成的組)，其中R=烷基；n=0；L=OH(在α構型中)；B=O，
，或
D,D1一起=OCH2CH2O；或者D=OH(在α構型中)，和D1=H(在β構型中)；或者D=氟(在α構型中)，和D1=H(在β構型中)；X=CH2CH2或CH2O；並且Y=苯基，其任選被滷素或三滷甲基取代；或X-Y=
其條件是，排除下列式Ⅲ的化合物，其中A=CO2R，其中R=H或烷基；n=0；L=OH(在α構型中)；
---=交叉雙鍵；D=OH(在α構型中)，和D1=H(在β構型中)；X=CH2CH2或CH2O；並且Y=苯基環，其任選被滷取代或者不被取代。
尤其優選的是下列化合物
包括在本發明範圍內的是標題化合物的各個對映體，以及它們的外消旋的和非外消旋的混合物。各個對映體可以從適當的對映體純的或濃縮的起始物質通過下述方法對映體有擇性地合成。此外，它們可由外消旋/非外消旋或非手性的起始物質對映體有擇性地合成(不對稱合成，J.D.Morrison和J.W.Scott編，學院出版社紐約，1983-1985(五卷)和不對稱合成的原理，R.E.Gawley和J.Aube編，Elsevier出版社Amsterdam,1996)。它們也可通過許多已知方法從外消旋和非外消旋的混合物中分離出，如，通過手性HPLC純化樣品(HPLC手性分離的實踐指導，G.Subramanian編，VCH出版社紐約，1994；經HPLC的手性分離，A.M.Krstulovic編，Ellis Horvood有限公司出版社，1989)，或者用酶通過對映體有擇水解羧酸酯樣品(Ohno,M.；Otsuka,M.有機反應(Organic Reactions),37卷，1頁(1989))。本領域技術人員將會清楚，外消旋和非外消旋的混合物可通過幾種方法獲得，包括但不限於非對映體有擇性合成法，部分拆開法或甚至混合具有不同對映體比例的樣品的方法。
被認為是新的化合物是在ω鏈的末端上具有二環芳基的式Ⅲ的化合物，即這樣一些化合物，其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽離子鹽部分，或者CO2R形成藥學上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，醯基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，醯基或烷基，其條件是，如果R4,R5中的一個=醯基，則另一個=H或炕基；n=0或2；L=OR6(在α構型中)，其中R6=H，烷基或醯基；B=O,
，或
其中R7=H，烷基或醯基；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1一起=OCH2CH2O；或者D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，醯基；或D=氟(在α構型中)，和D1=H(在β構型中)；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N或CH2NR9；其中q=0-2，並且R9=H，烷基或醯基；Z=H，烷基，烷氧基，醯基，醯氧基，滷素，三滷甲基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基；並且----=單鍵或雙鍵。
已知本發明範圍內的其它相關化合物，它們的合成見文獻中的描述或者可通過類似於文獻中描述的那些方法或通過本領域技術人員已知的其它方法來完成。參見，例如，有機化學雜誌，45:6,1121(1980)；前列腺素，17(6):789(1979)；歐洲生物化學雜誌，62:527(1976)；DE2,826,462；DE2,716,972；DE2,623,139；EPO299914B1。這些參考文獻的內容以其整體併入本文作參考。
在前面的以及下文提供的那些說明中，波狀線連接表示或為α構型或為β構型。碳原子的編號如結構式Ⅲ中表示的(甚至n=2時)。虛楔形線(如用在碳9處的)表示α構型。實楔形線(如用在碳12處的)表示β構型。短劃線(如在碳13和碳14之間)表示單鍵或雙鍵。在兩個碳原子之間的兩條實線表示在特定構型中的雙鍵。
在下列實施例1-6中，採用了以下標準縮寫g=克(mg=毫克)；mol=摩爾(mmol=毫摩爾)；mL=毫升；mmHg=毫米汞柱；mp=熔點；bp=沸點；h=小時；min=分鐘。此外，″NMR″指核磁共振譜法，「MS」指質譜分析。實施例1Ⅳ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15R)-16-(3-三氟甲基苯氧基)-9,11,15-三羥基-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅳ)在0℃下，二醇1(製備方法參見美國專利4,321,275，本文一併參考)與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在p-甲苯磺酸(TsOH)存在下進行反應產生THP醚2，然後在-78℃下在甲苯中用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)還原該醚產生內半縮醛3。0℃下，內半縮醛3與Ph3P+CH2OCH3Cl-在THF中在叔丁醇鉀(KOBut)存在下進行維悌希反應產生烯醇醚4，然後在THF/水中用TsOH使其水解產生內半縮醛5。0℃下內半縮醛5與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進行維悌希反應，接著在丙酮中在DBU存在下用異丙基碘對產物羧酸進行烷基化，經矽膠色譜法純化後產生Ⅳ。實施例2Ⅴ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R,15S)-15-(2-(2,3-二氫化茚基))-9,11,15-三羥基-16,17,18,19,20-五去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅴ)0℃下，二醇6(製備方法參見美國專利4,152,527，本文一併參考)與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下進行反應產生THP醚7，然後-78℃下在甲苯中用二異丁基鋁氫化物(DIBAL-H)還原該醚產生內半縮醛8。0℃下，內半縮醛8與Ph3p+CH2OCH3Cl-在THF中在KOBut存在下進行維悌希反應產生烯醇醚9，然後在THF/水中用TsOH使其水解產生內半縮醛10。0℃下內半縮醛10與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進行維悌希反應，接著在丙酮中在DBU存在下用異丙基碘對產物羧酸進行烷基化，經矽膠色譜法純化後產生Ⅴ。實施例3Ⅵ的合成
(4Z,13E)-(9S,11R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羥基-15-(1,3-二氧戊環-2-基)-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅵ)-78℃下，烯酮(enone)11(製備方法參見歐洲專利申請EP639563A2，本文一併參考)在CH2Cl2中在Me3SiOSO2CF3存在下與(Me3SiOCH2)2進行縮酮化反應產生縮酮12，然後在甲醇中用碳酸鉀使其脫苯甲醯基化產生醇13。0℃下，醇13與3,4-二氫-2H-吡喃在CH2Cl2中在TsOH存在下進行反應產生14，然後-78℃下在甲苯中用DIBAL-H將其還原產生內半縮醛15。內半縮醛15與Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下進行維悌希反應產生烯醇醚16(其為烯醇醚烯烴幾何異構體的混合物)。在THF/水中用TsOH處理該混合物產生內半縮醛17。內半縮醛17與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進行維悌希反應，接著用DBU及異丙基碘對所形成的羧酸的丙酮溶液進行處理，經矽膠色譜法純化後產生Ⅵ。實施例4Ⅶ的合成
(4Z,13E)-(9S,11S,15R)-9,15-二羥基-11-氟-16-[(3-三氟甲基)苯氧基]-17,18,19,20-四去甲-4,13-前列腺二烯酸異丙酯(Ⅶ)0℃下，在甲醇/CH2Cl2中用NaBH4還原醛18產生醇19，接著在CH2Cl2中在咪唑和4-(二甲氨基)吡啶存在下用Ph2ButSiCl處理該醇產生甲矽烷基醚20。在甲醇中利用碳酸鉀進行脫苯甲醯基作用產生醇21,0℃下在CH2Cl2中利用三氟化(二乙氨基)硫(DAST)對其進行處理。在經矽膠色譜法處理和純化反應物後，在丙酮中在化學計量的N-甲基嗎啉N-氧化物存在下，與催化量的OsO4一起攪拌殘餘物過夜，經矽膠色譜純化後產生氟化物22。用DBAL-H還原氟化物22產生內半縮醛23，在THF中在KOBut存在下用Ph3P+CH2OMeCl-與內半縮醛23縮合產生烯醇醚24。在THF/水中用TsOH進行酸性水解產生內半縮醛25，內半縮醛25與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-在THF中在KOBut存在下進行反應，接著用DBU及異丙基碘對所形成的羧酸的丙酮溶液進行處理產生烯烴26。0℃下，在CH2Cl2中在TsOH存在下用3,4-二氫-2H-吡喃處理26產生THP醚27，在THF中用氟化四正丁銨對其進行脫甲矽基化產生醇28。對醇28進行Swern氧化(草醯氯，DMSO,CH2Cl2,NEt3,-78℃)產生醛29，在THF中用(MeO)2P(O)CH2C(O)CH2OC6H4-m-CF3,NEt3及LiCl處理醛29產生烯酮30。Luche還原烯酮30(NaBH4,CeCl3,MeOH,0℃)產生烯丙醇31(其為C-15非對映體的混合物)。在異丙醇中用HCl水溶液使烯丙醇31酸性脫保護，接著經過凝膠色譜純化，產生Ⅶ。實施例5Ⅷ的合成
(3aR,4S,6aR)-4-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)甲基六氫呋[3,4-b]呋喃-2-酮(32)將醇31(製備方法參見美國專利4,133,948，本文一併參考)(5.0g,31.6mmol)和咪唑(4.3g,63.2mmol)的混合物溶解在100ml無水DMF中。向該溶液中加入叔丁基二苯基甲矽烷基氯(10.4g,38.0mmol)，並在室溫下攪拌所形成的混合物14小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶於100ml EtOAc，並用水(2X50ml)、稀HCl水溶液(2X50ml)和鹽水進行洗滌，並且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑，粗品經過矽膠上層析純化產生一種白色固體32(12.4g，定量產率)Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。1H-NMR(CDCl3)δ7.65(m,4H),7.42(m,6H),5.10(m,1H),4.25(dd,J=12,4Hz,1H),4.05(dd,J=12,2Hz,1H),3.85(m,1H),3.75(m,2H),3.00(m,1H),2.82(dd,J=16,7Hz,1H),2.45(dd,J=16,2Hz,1H),1.05(s,9H)。[2S,3S(4Z),4R]-7-[四氫-2-(叔丁基二苯基甲矽烷氧基)甲基-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(35)在惰性氣體氛圍下，將溶解在150ml無水THF中的內酯32(5.7g,14.5mmol)的溶液冷卻至-78℃，並且往其內滴加DIBAL-H(14.5ml,1.5M甲苯溶液，21.7mmol)。-78℃下攪拌所形成的混合物1.5小時，然後在相同的溫度下加入5ml甲醇淬滅混合物。加熱反應物至室溫，並加入等體積的酒石酸鉀鈉的飽和水溶液，室溫下攪拌所形成的漿液1小時。分離各層，並以3×25ml的EtOAc抽提水層。合併有機層並用鹽水洗滌，並且乾燥(MgSO4)。過濾並濃縮溶液，流經矽膠短柱純化粗品產生無色油狀中間體內半縮醛(5.6g，定量產率)RfO.5(60％EtOAc/己烷)。
在N2氛圍下，將懸浮在70ml乾燥的THF中的(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(2.5g,7.5mmol)的懸液冷卻至0℃。往該溶液中滴加叔丁醇鉀(t-BuOK,9.0ml,1.0M THF溶液，9.0mmol)，並在0℃下繼續攪拌額外的20分鐘。這時，往其中加入前面獲得的溶解在30ml乾燥的THF中的內半縮醛(1.0g,2.5mmol)溶液，並在0℃下攪拌所形成的混合物1.5小時。然後通過將其傾入50ml的KH2PO4飽和水溶液中進行反應，分離各層，並以3×25ml的EtOAc抽提水層。用水和鹽水洗滌已合併的有機層，並且乾燥(MgSO4)；除去溶劑，對粗品進行矽膠層析產生無色液狀的烯醇醚33(0.89g，產率83％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)。
回流加熱150ml THF中的烯醇醚33(2.45g,5.7mmol)和p-甲苯磺酸(0.1g)以及水(10mL)的溶液3小時。然後冷卻混合物至室溫並注入至50 ml的NaHCO3飽和水溶液中。分離各層，並用EtOAc抽提水層。合併有機提取物，並且乾燥(MgSO4)，對粗品進行矽膠層析產生無色液狀的34(1.44g，產率60％)。該物質用於下一個反應Rf0.28(50％EtOAc/己烷)。
將懸浮在70ml乾燥的THF中的(3-羧丙基)三苯基溴化磷(4.5g,10.5mmol)的懸液冷卻至0℃，往該溶液中滴加t-BuOK(21.0ml,1.0M THF溶液，21.0mmol)。0℃下攪拌所形成的溶液30分鐘，並在10分鐘內往其中滴加內半縮醛34(1.44g,3.5mmol)在30ml幹THF中的溶液。逐漸使反應溫熱至室溫，並且在該溫度下攪拌14小時。然後將該混合物注入50ml KH2PO4的飽和水溶液中，並用3×25ml的EtOAc抽提。合併有機提取物並用鹽水洗滌，並且乾燥(MgSO4)。過濾並除去溶劑產生油質殘餘物，其立即用於隨後的步驟。
將上述的粗品溶解在40ml丙酮中，在室溫下用DBU(12.0ml,84mmol)處理該溶液10分鐘。然後引入異丙基碘(7.0ml,70mmol)，並在室溫下攪拌所形成的混合物18小時。蒸發溶劑，將殘餘物溶解在50ml EtOAc中。然後用3×25ml的KH2PO4的飽和水溶液，1×10ml的水及鹽水依次洗滌該溶液，並且用無水MgSO4乾燥。過濾，除去溶劑並對粗品進行矽膠層析，產生所需的微黃色液體狀異丙酯35(1.18g，從34的產率65％):Rf0.2(30％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.71(m,4H),7.40(m,6H),5.38(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.38(m,1H),(3.65-4.00(寬m,5H),1.90-2.50(寬m,7H),1.55(m,2H),1.23(d,J=7.2Hz,6H),1.05(s,9H)；(M+Na)+的MS m/z為547。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-羥甲基-4-(四氫吡喃-2-基)氧基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(37)將溶解在50ml CH2Cl2中的醇35(1.18g,2.3mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(0.3ml,3.4mmol)的溶液冷卻至0℃，並且往其內加入催化量的p-甲苯磺酸(10mg)。0℃下攪拌所形成的混合物25分鐘，然後加入25ml的NaHCO3飽和水溶液淬滅混合物。溫熱反應物至室溫。分離各層，並以3×25ml的CH2Cl2抽提水層。合併有機層並用鹽水洗滌，並且乾燥(K2CO3)。過濾並除去溶劑後產生的粗品流經矽膠短柱而進行純化，產生無色液狀中間體四氫吡喃基醚36:RfO.4(30％EtOAc/己烷)。
將這樣產生的甲矽烷基醚36溶解在20ml THF中，並在室溫下用氟化四正丁銨(7.0ml,1.0M的THF溶液，7.0mmol)處理該溶液兩小時。然後將該反應混合物注入水中，並用EtOAc(3×25ml)抽提。合併有機提取物，並且乾燥(MgSO4)，過濾及濃縮。對粗品進行矽膠層析產生無色液狀的醇37(0.72g，從35的產率85％):Rf0.16(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO)δ(部分譜)5.36(m,2H),4.87(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.60(m,2H),1.18(d,J=7.2Hz,6H)。[2S,3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-甲醯基-4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(38)將溶解在10ml幹CH2Cl2中的草醯氯(2.0ml，於CH2Cl2中2.0M,4.0mmol)的溶液冷卻至-78℃，並且往其內滴加在5ml CH2Cl2中的DMSO(0.56ml,8.0mmol)的溶液。在-78℃下攪拌混合物3分鐘後，滴加在25ml CH2Cl2中的底物37(0.72g,2.0mmol)的溶液。攪拌混合物15分鐘，這時引入三乙胺(1.7ml,12.0mmol)，繼續攪拌額外的15分鐘。逐漸溫熱反應至室溫，然後注入50ml水中。分離各層，用3×25ml的CH2Cl2抽提水層。合併的有機抽提物用水及鹽水洗滌，並且乾燥(MgSO4)。過濾並除去溶劑，接著對粗品進行矽膠層析，產生淡黃液體狀醛38(0.69g，產率94％):Rf0.3(50％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分譜)9.66(d,J=3Hz,1H),5.37(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),1.24(d,J=7.2Hz,6H)。[2R(1E),3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)3-氧代-1-丁烯基]-4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(39)用40ml幹THF溶解醛38(0.32g,0.87mmol)、3-(3-氯苯氧基)-2-氧代丙基膦酸二甲酯(1.0g,3.5mmol)和LiCl(0.15g,3.5mmol)的混合物，並在N2氛圍下冷卻該溶液至0℃。往該溶液中滴加三乙胺(0.5ml,3.5mmol)，在0℃下攪拌所形成的漿液1小時。然後淬滅該反應，方法是將其注入50ml的KH2PO4飽和水溶液中。分離出有機層，並用3×25ml的EtOAc抽提水層。合併有機抽提物，用水和鹽水洗滌，並且乾燥(MgSO4)。對粗品進行矽膠層析產生淡黃色液體狀烯酮39(0.34g，產率73％):Rf0.6(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ(部分譜)6.70-7.20(寬m,5H),6.12(d,J=16.7Hz,1H),5.36(m,2H),5.0(七重峰，J=6.5Hz,1H),4.73(S,2H),1.23(d,J=7.5Hz,6H)。[2R(1E,3RS),3R(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-(四氫吡喃-2-基)氧-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(40)將烯酮39(0.34g,0.64mmol)和CeCl3·7H2O(0.47g,1.27mmol)的混合物溶解在30ml甲醇中，冷卻該溶液至-5℃。在3分鐘期間分成小份添加NaBH4(47mg,1.27mmol)至該溶液中。另外攪拌混合物3分鐘後，在-5℃下通過添加10ml NH4Cl的飽和水溶液淬滅該反應。溫熱所形成的漿液至室溫，在CHCl3和水間分配。用3×25ml的CHCl3抽提水層，用2×10ml水及鹽水洗滌合併的有機抽提物。乾燥有機層，過濾並濃縮，對粗品進行矽膠層析，產生無色液體狀還原產物40(0.30g，產率87％):Rf0.24(50％EtOAc/己烷)。[2R(1E,3R),3S(4Z),4R]-7-[四氫-2-[4-(3-氯苯氧基)-3-羥基-1-丁烯基]-4-羥基-3-呋喃基]-4-庚烯酸異丙酯(Ⅷ)
將烯丙醇40(0.30g,0.55mmol)溶解在10ml甲醇和1.0ml水的混合物中，冷卻該溶液至0℃。大約向其中滴加10滴12N的HCl，在0℃下繼續攪拌15分鐘，然後於室溫下1小時。通過添加固體NaHCO3淬滅該反應，該懸液在CHCl3和水間分配。分離各層，用3×25ml的CHCl3抽提水層。合併有機抽提物，並用水(2×10ml)及鹽水洗滌，並乾燥(Na2SO4)。過濾並除去溶劑，產生一種油狀物，對其進行矽膠層析以分離兩種非對映體。產生無色液體狀Ⅷ(61mg，產率25％)Rf0.15(60％EtOAc/己烷)；1H-NMR(CDCl3)δ7.17(m,1H),6.90(m,2H),6.78(m,1H),5.84(m,2H),5.35(m,2H),5.00(七重峰，J=6.4Hz,1H),4.55(m,1H),4.40(m,1H),3.80-4.15(寬m,5H),1.90-2.65(寬m,8H),1.75(m,2H),1.45(m,2H),1.21(d,J=7.4Hz,6H)；13C-NMR(CDCl3)δ173.08,159.19,134.90,132.69,130.68,130.57,130.26,128.07,121.35,115.09,113.04,82.21,75.45,72.62,71.83,70.12,67.94,50.84,34.36,25.78,24.55,22.70,21.89,21.80；C24H33O6ClNa(M+Na+)的HRMS m/z計算值為475.185884,實測值為475.18588。實施例6Ⅸ的合成
(4Z)-(9S,11R,15R)-16-(3-氯苯氧基)-9,11-二羥基-15-氟-17,18,19,20-四去甲-4-前列腺烯酸異丙酯(Ⅸ)0℃下，在THF中用(+)-B-氯二異松蒎基甲硼烷進行11的酮還原，在層析純化之後產生C-15β-羥基異構體41。在氫氛圍下，在乙酸乙酯溶劑中用Pd/C進行烯烴還原反應產生醇42，用DAST氟化42產生α-氟化物43。在甲醇中用碳酸鉀進行脫苯甲醯基化產生醇44，在二氯甲烷中在TsOH存在下用3,4-二氫-2H-吡喃處理44產生THP醚45。然後-78℃下在甲苯中用DIBAL-H還原該醚45產生內半縮醛46，內半縮醛46與Ph3P+CH2OMeCl-在THF中在KOBut存在下進行維悌希縮合反應產生烯醇醚47。在THF和水中用TsOH進行酸性水解產生內半縮醛48，在THF中在KOBut存在下，將其與Ph3P+(CH2)3CO2HBr-進行反應，接著用DBU及異丙基碘對所形成的羧酸的丙酮溶液進行處理，產生Ⅸ。
本發明的順式-Δ4類似物可以各種藥物組合物的形式配製，用於施用給人和其它哺乳動物以治療青光眼或眼壓力過高。如本文所使用的，術語″藥學上有效量″指當施用給患者(尤其是哺乳動物)時降低IOP的本發明的化合物的量。優選的給藥途徑是局部施用。本發明的化合物可以作為在眼科學上可接受的載體中的溶液，懸液或乳液(分散液)施用。如本文所使用的，術語″眼科學上可接受的載體″是指對所說的化合物為非反應性的並且適於對患者施用的任何物質或物質的組合。加溶劑和穩定劑被認為是非反應性的。優選的是適於對患者的眼睛局部施用的含水載體。
在形成用於局部施用的組合物時，通常將本發明化合物配製成重量百分比(wt％)濃度在約0.00003至約0.5之間的水溶液，pH為4.5至8.0。優選地將化合物配製成在約0.0005至約0.03wt％之間，最優選地配製成在約0.001至約0.01wt％之間。具體的用藥方式由臨床醫生確定，但建議局部施用所形成的溶液，每隻眼睛中滴入一滴溶液，每天使用一次或兩次。
可能需要用於本發明的眼用製劑中的其它組分包括防腐劑，助溶劑和增粘劑(viscosity building agents)。抗微生物的防腐劑眼用產品通常以多劑量形式進行包裝。這樣需要防腐劑以防使用期間微生物汙染。合適的防腐劑包括苯扎氯銨，硫柳汞，氯代丁醇，羥苯甲酯，羥苯丙酯，苯乙醇，依地酸二鈉，山梨酸，Onamer M或本領域技術人員已知的其它防腐劑。這些防腐劑通常以在約0.001％至約1.0％(重量)之間的水平使用。助溶劑通常前列腺素、特別是酯衍生物在水中的溶解性有限，因此在組合物中可能需要表面活性劑或其它適當的助溶劑。這些助溶劑包括聚山梨酯20,60和80；普魯蘭尼克(Pluronic)F-68,F-84和P-103；CREMOPHOREEL(聚氧基35蓖麻油)環糊精；或本領域技術人員已知的其它助溶劑。這些助溶劑通常以在約0.01％至約2％(重量)之間的水平使用。增粘劑對增加活性化合物的眼吸收，減少分散製劑時的可變性，減少懸液或乳液製劑組分的物理分離和/或改善眼用製劑的其它方面而言，比簡單水溶液的粘度更大的粘度可能是合乎需要的。這樣的增粘劑包括，例如，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基纖維素，硫酸軟骨素和其鹽，透明質酸和其鹽，以及本領域技術人員已知的其它增粘劑。這些增粘劑通常以在約0.01％至約2％(重量)之間的水平使用。
本發明的順式-Δ4前列腺素的優選製劑包括下列實施例8-11實施例8成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸鹽緩衝鹽水 1.0聚山梨酯80 0.5純水 補足至100％實施例9成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.001磷酸二氫鈉 0.05磷酸一氫鈉(無水) 0.15氯化鈉 0.75EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉) 0.05Cremophor EL 0.1苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4純水 補足至100％
實施例10成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.005磷酸二氫鈉0.05磷酸一氫鈉(無水) 0.15氯化鈉0.75EDTA二鈉(乙二胺四乙酸二鈉)0.05CREMOPHOREL0.1苯扎氯銨 0.01HCl和/或NaOH pH7.3-7.4純水 補足至100％實施例11成分 用量(wt％)化合物Ⅳ或Ⅴ 0.01磷酸鹽緩衝鹽水1.0羥丙基-β-環糊精 4.0純水 補足至100％通過參照一些優選的實施方案已經描述了本發明；然而，應該理解本發明可以以其它特定的形式或其變化的形式得以實施，而不偏離本發明的精神或本質特徵。因此，上述實施方案被認為是用以說明各個方面而不是限制它們，本發明的範圍由所附權利要求書所指明，而不由前面的描述所指明。
權利要求
1．一種治療患者的青光眼或眼壓力過高的方法，該方法包括對患者施用藥學上有效量的式Ⅲ合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽離子鹽部分，或者CO2R=眼科學上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，醯基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，醯基或烷基，其條件是，如果R4,R5中的一個=醯基，那麼另一個=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構中，其中R6=H，烷基或醯基；
其中R7=H，烷基，醯基；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，醯基；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；以及Y=苯基環，其任選被烷基，滷素，三滷甲基，烷氧基，醯基，醯氧基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；且
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或醯基；Z=H，烷基，烷氧基，醯基，醯氧基，滷素，三滷甲基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基；並且----=單鍵或雙鍵；其條件是如果L=OR6，在α構型中，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；----=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；並且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環，其任選被滷素取代。
2．權利要求1的方法，其中局部施用所說的化合物。
3．權利要求2的方法，其中以溶液，懸液或乳液形式施用所說的化合物。
4．權利要求1的方法，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科學上可接受的酯部分，其中R=烷基；n=0；L=OH，在α構型；R6=H；
D=OH，在α構型中和D1=H，在β構型中；X=CH2CH2或CH2O；並且Y=苯基，其任選被滷素或三滷甲基取代；或X-Y=
其條件是，如果L=OH，在α構型中；
---=交叉雙鍵；D=OH，在α構型中，和D1=H，在β構型中；以及X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環，其任選被滷素取代。
5．權利要求2的方法，其中所說的化合物的重量百分比濃度在約0.00003至約0.5之間。
6．權利要求5的方法，其中所說的化合物的重量百分比濃度在約0.0005至約0.03之間。
7．權利要求6的方法，其中所說的化合物的重量百分比濃度在約0.001至約0.01之間。
8．權利要求5的方法，其中所說的化合物是
9．權利要求5的方法，其中所說的化合物是
10．式Ⅲ的化合物
其中A=CO2R,CONR1R2,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽離子鹽部分，或者CO2R形成藥學上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，醯基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，醯基或烷基；其條件是，如果R4,R5中的一個=醯基，則另一個=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構型中，其中R6=H，烷基或醯基；
其中R7=H，烷基，醯基；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，醯基；X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，並且R9=H，烷基或醯基；Z=H，烷基，烷氧基，醯基，醯氧基，滷素，三滷甲基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基；並且----=單鍵或雙鍵。
11．權利要求10的化合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=藥學上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=O；L=OH，在α構型中；
D=OH，在α構型中，並且D1=H，在β構型中；X-Y=
12．權利要求11的化合物，該化合物具有下式
13．一種用於治療青光眼和眼壓力過高的局部眼用組合物，其包含式Ⅲ的化合物和其眼科學上可接受的載體
其中A=CO2R,CONR1R3,CH2OR3或CH2NR4R5；其中R=H或陽離子鹽部分，或CO2R=眼科學上可接受的酯部分；R1,R2=相同或不同=H或烷基；R3=H，醯基或烷基；R4,R5=相同或不同=H，醯基或烷基，其條件是，如果R4,R5中的一個=醯基，那麼另一個=H或烷基；n=0或2；L=OR6，在α構型中，其中R6=H，烷基或醯基；
其中R7=H，烷基，醯基；----=單鍵或交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8=H，烷基，醯基；X=(CH2)m或(CH2)mO，其中m=1-6；並且Y=苯基環，其任選被烷基，滷素，三滷甲基，烷氧基，醯基，醯氧基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基取代；或X-Y=(CH2)pY1；其中p=0-6；和
或
其中W=CH2,O,S(O)q,NR9,CH2CH2,CH=CH,CH2O,CH2S(O)q,CH=N，或CH2NR9；其中q=0-2，且R9=H，烷基或醯基；Z=H，烷基，烷氧基，醯基，醯氧基，滷素，三滷甲基，氨基，烷氨基，醯氨基或羥基；並且----=單鍵或雙鍵；其條件是，如果L=OR6，在α構型中，其中R6是如前面所定義的；
其中R7是如前面所定義的；----=交叉雙鍵；D,D1=不同=H和OR8，其中R8是如前面所定義的；並且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環，其任選被滷素取代。
14．權利要求13的組合物，其中A=CO2R，其中R=H；或CO2R=眼科學上可接受的酯部分，其中R=或烷基；n=0；L=OH，在α構型中；
D=OH，在α構型中，和D1=H，在β構型中；X=CH2CH2或CH2O；並且Y=苯基，其任選被滷素或三滷甲基取代；或X-Y=
其條件是，如果L=OH，在α構型中；
---=交叉雙鍵；D=OH，在α構型中，和D1=H，在β構型中；並且X=CH2CH2或CH2O；則Y≠苯基環，其任選被滷素取代。
15．權利要求14的組合物，其中所說的化合物是
16．權利要求14的組合物，其中所說的化合物是
全文摘要
本文公開了前列腺素順式－△
文檔編號A61K31/215GK1237157SQ97199645
公開日1999年12月1日 申請日期1997年11月7日 優先權日1996年11月12日
發明者P·G·科裡姆可, P·W·秦克 申請人:阿爾康實驗室公司