N-亞磷羧甲基甘胺酸的合成方法

2023-05-31 10:14:26

專利名稱：N-亞磷羧甲基甘胺酸的合成方法
技術領域：
本發明涉及關於N-亞磷羧甲基甘胺酸(N-phosphonomethylglycine)的新穎合成方法。N-亞磷羧甲基甘胺酸是作為除草劑製造的中間體而廣泛地被使用。此前已有多種製造該化合物的方法被開發，而其大部分是以亞胺二醋酸為起始原料。
本發明方法是以一種比亞胺二醋酸廉價且較低分子量的甘胺酸作為起始原料的製法。
已知的使用甘胺酸起始原料的製法，例如於美國專利第4，237，065號中揭示，是將三聚甲醛(paraformaldehyde)溶解於一有觸媒量的第三鹼存在的熱烷基醇溶液中，然後添加甘胺酸進行反應，繼之於反應溶液中再添加二烷基亞磷酸酯(簡稱DAP)，加熱完成反應。隨後於反應生成的酯中添加NaOH溶液進行皂化，並去除該第三鹼，最後使獲得的鹼溶液酸性化以令生成的N-亞磷羧甲基甘胺酸沉澱，製取目的的N-亞磷羧甲基甘胺酸。其反應如下所示
本發明方法不使用價昂的DAP，企圖使用較廉價的三烷基(或三芳基)亞磷酸酯(以下簡稱TAP)，令其與羥甲基甘胺酸反應而進行酯化反應。
本發明涉及一種N-亞磷羧甲基甘胺酸的合成方法，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亞磷酸酯
(式中，R＝C1～C4烷基、或苯基)與一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特別是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反應生成的羥甲基甘胺酸，即(a)一羥甲基甘胺酸(又稱N-羥甲基甘胺酸)，及(b)二羥甲基甘胺酸(又稱N，N-雙(羥甲基)甘胺酸)或兩者的混合物，於10℃以下，尤其10℃～-6℃的低溫下進行酯化反應，再以強礦酸(尤其鹽酸)或鹼處理。對所獲得的N-亞磷羧甲基甘胺酸的粗結晶，使用pH1.0～2.0的冷卻至5℃以下之去離子水洗滌，而將純度提升至95%以上。
本發明人為研究其可能性，經多方實驗結果證實酯化反應在諸如10℃以下的低溫下進行時，不必經再結晶程序可製取96～98%純度的目的產物N-亞磷羧甲基甘胺酸，從而完成本發明方法。同時，發現此方法不僅適用具有C1～C4烷基的三烷基亞磷酸酯(TAP)，同時亦適用其芳基為苯基或其衍生物例如甲氧苯基、乙氧苯基、丙氧苯基、丁氧苯基、氯苯基、甲基苯基、乙基苯基、丙基苯基等三芳基亞磷酸酯。
使用三烷基(或三芳基)亞磷酸酯製造N-亞磷羧甲基甘胺酸的已知方法有令氯甲基甘胺酸與三烷基(三芳基)亞磷酸酯反應的例子，但這無非是利用氯甲基甘胺酸的Cl脫除三烷基(或三芳基)亞磷酸酯的烷基(或芳基)，顯然與本發明方法的酯化反應，在基本的技術概念上有所不同。加之，靠Cl的脫烷基(或芳基)反應，其反應率僅為30～40%，可謂完全不具經濟價值。而且，參與反應的氯甲基甘胺酸需利用SOCl2(或其他氯化合物)使甘胺酸的羥甲基化合物的-OH基氯化的手續，導致步驟的增加且又需使用價昂的耐酸設備，增加成本。
本發明方法的要旨為依靠讓TAP與一(mono)或二羥甲基甘胺酸或二者的混合物實行低溫反應即可達成期望的選擇性地僅使一羥甲基酯化。此便是完全打破酸與醇在常溫以上的溫度下、經脫水縮合方可達成酯化的一般化學常識，而且此完全不具有游離酸基的三烷基(或三芳基)亞磷酸在低溫下與醇反應達成超出一般常識的酯化作用。
本發明方法是用在低溫下僅靠攪拌而滴加TAP的簡單方法就能在短時間完成反應且可以高收率製得高純度的目的產物。
本發明方法的基本理論可作如下的說明首先，參與反應的醇是由甘胺酸與三聚甲醛的反應生成的羥甲基甘胺酸，其結合體是以一羥甲基體或二羥甲基體或其兩者的混合體存在。其化學式為(A)HOCH2.NH.CH2COOH (一羥甲基甘胺酸)(B)
(二羥甲基甘胺酸)利用KarlFisher檢查上述的(A)、(B)結果，可檢出水分，其量為相當於添加的三聚甲醛的摩爾數。由分析結果推測，此水分為由羥甲基甘胺酸分子內脫水產生，即推測在分子內發生下式的脫水
於是，此生成的H2O應會以游離的H2O而作用。
其次，將三烷基(或芳基)亞磷酸酯，在低溫下滴加於H2O存在的醇溶液中時，會引起單脫烷基(或芳基)化反應而生成二烷基(或芳基)亞磷酸氫酯，同時產生約18.6kcal/mol的熱量(三羥甲基亞磷酸酯的場合)，即此時引起下式的反應
(R＝烷基或芳基)此時生成的二烷基(或芳基)亞磷酸氫酯將會與上述(A′)、(B′)的分子內脫水物進行下述的反應而產生目的物。此時，可能由於TAP的脫烷基(或芳基)時發生的瞬間的放出熱量促進酯化而在低溫下進行。為作對照實驗，僅將DAP在低溫下添加於上述的(A)、(B)，但結果未發生任何反應，但TAP時幾乎進行完全的反應。
本發明方法的另一特點為，上述之(B″)的反應，在低溫下選擇地進行。換句話說，即使有二羥甲基甘胺酸存在，僅有第一羥甲基體參與反應，而第二羥甲基體不參與反應，這點已由TLC或HPLC確認。
將上述加以結論如下在適當的溶劑中使甘胺酸與三聚甲醛在適當條件下反應生成的一羥甲基甘胺酸或二羥甲基甘胺酸或兩者的混合物存在的溶液中，滴加TAP，此時保持於適當的低溫。通過滴加，僅在一羥甲基體上發生因TAP而引起的脫烷基(或芳基)作用。此時雖會產生反應熱，但僅為瞬間，此瞬間發生的反應熱促進TAP的脫一烷基(或芳基)體與分子內脫水的羥甲基體的結合，且由於低溫，故此等反應將選擇地向期望的方向進行。結果可以高效率製得不純物量少的高純度產品。以上的反應狀況可用TLC或HPLC追綜。
本發明方法的各反應條件如下使用的溶劑為具有C1～C4烷基的醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇及異丁醇。由經濟及易於蒸鎦回收的觀點來說，以甲醇最為可取。
又，需將三聚甲醛溶解於此烷基醇中，但由於不會直接溶解，故需添加鹼或胺類作為觸媒。胺以烷基胺較可取，但由經濟及回收的容易性考慮，以三乙胺較佳，通過它三聚甲醛可在短時間內溶解隨後添加甘胺酸，於20～50℃，最好25～45℃下攪拌，則20～30分鐘內即溶解成透明溶液。三聚甲醛與甘胺酸的使用量需對甘胺酸至少使用0.8～3.0，尤其1.0～2.2摩爾倍的三聚甲醛。這樣，幾乎可將甘胺酸完全羥甲基化。此時的反應物為一羥甲基體，二羥甲基體或兩者的混合物;這可用TLC或HPLC確認。為謀求反應完全，烷基醇的量是重要因素，即量過少時會增大聚合物的生成機會，過多時則無謂的增大設備，並且溶劑回收上多浪費時間。因此，烷基醇的用量應為甘胺酸及三聚甲醛總量的1～10倍，最好2～5倍容量。經實驗結果，2～5倍量時及5～10倍量時，其收量並不因醇量的增大而有所增多。此亦可證明，因本發明方法採用低溫反應，故不會引起不需要的副反應。又，使用的烷基醇，在含數%的水分的狀態時，也可反應，但最好使用無水狀態的，這樣能夠獲得穩定的反應結果，避免根據批次而有收量的變化。
經過進行對照試驗，不用胺(包括三乙胺)而僅令甘胺酸及三聚甲醛在烷基醇中，用同一條件反應，結果在同一時間內大部分不溶解，結果無法獲得具實用性的結果。
胺，尤其選自第三胺中的三乙胺的使用量，經試驗結果，在三聚甲醛及甘胺酸的反應時，不受特定的摩爾比影響，都可獲得同樣的結果。即，在1摩爾以下或1摩爾以上(對甘胺酸而言)的添加量的場合，雖然反應時間及反應物收量都相同，但在接下來與TAP的反應時，對甘胺酸添加0.5～4.0摩爾的三乙胺的場合，結果較佳，尤其0.9～2.5摩爾，特別在0.9～1.1摩爾的用量時，所得結果最為理想。此便是第三鹼的三乙胺與TAP的一脫烷基化合物的二烷基(或芳基)亞磷酸氫酯形成酸胺，從而增加與羥甲基的反應性。於對照試驗，減少三乙胺的用量的試驗中，隨著三乙胺量的減少，收量亦減少。鑑於上述的結果，在本發明方法中使用三乙胺，其目的在靠它促進及穩定甘胺酸的羥甲基化，三聚甲醛的解聚合作用，進而在接下來的用TAP的N-磷化作用中發揮觸媒作用。
三乙胺在羥甲基甘胺酸的酯化反應中充當觸媒而作用一節是載述於美國專利4，237，065號中，此是由於使用的磷的二烷基(或芳基)亞磷酸氫酯在高溫反應所致。將二烷基(或芳基)磷酸氫酯在本發明方法的特點的低溫且第三鹼的存在下令其與羥甲基甘胺酸反應也不起反應，而高溫反應的收量也比本發明方法為低。此種差異是因已知方法的酯化反應所需的能源是依賴外部加熱，但本發明方法是以在低溫環境下，將TAP滴加於含有羥甲基體的烷基醇中的場合，TAP與羥甲基甘胺酸的分子內脫水所產生的H2O相反應而產生的瞬間的放熱作為能源。又，三乙胺有沸點不高，對水的溶解度不大，回收容易等特點。
在羥甲基甘胺酸生成後，接下來的反應為令其在含有羥甲基甘胺酸及三乙胺的烷基醇溶液中，與滴加的TAP反應。
羥甲基甘胺酸的組成為一羥甲基體及二羥甲基體或兩者的混合物，較可取的摩爾比為三聚甲醛∶甘胺酸＝2.0～2.2∶1，在此範圍可得最高收量。經以TLC及HPLC確認結果，三聚甲醛與甘胺酸的反應化合物為二羥甲基甘胺酸，其他為一羥甲基甘胺酸20%以下，未反應甘胺酸1%以下，即幾乎可完全羥甲基化。僅有極少量三聚甲醛聚合化。
對此溶液，在低溫下滴加TAP時，溫度會急劇上升，因此需自外部加以冷卻。適當的反應溫度為10℃～-10℃，在此範圍外的場合，收量物會漸漸減少。特別適宜的溫度範圍為+5℃～-5℃，在此範圍，溫度每降下2℃，則收率增加約1%，換句話說，經由實驗獲知，收率在10℃時約78～80%，但-5℃時最高可得約85%。由此一事實推定，在低溫時對一羥甲基體及二羥甲基體的混合物，會僅對一羥甲基體選擇地進行結合，而由此影響收率。
令人感到奇妙的是，在此溫度添加二烷基(或芳基)磷酸氫酯時，酯化反應幾乎不或僅稍微進行，而加熱至室溫以上，酯化始開始，但收率比TAP時較差。此一比較是如實施例及比較例1獲得證實。
上述的反應，以化學方程式說明如下。
TAP與上述第4頁的(A)、(B)反應再度示於下
最終反應僅有(A′″)及(B′″)選擇地進行，這經過用TLC確認。根據TLC確認，未發現上述(A′″)及(B′″)反應以外的其他反應，這在將TAP的摩爾數對甘胺酸添加1.1摩爾的過量狀態時也未見有TAP對第二羥甲基(二羥甲基)反應的傾向，TAP仍以未反應狀態殘留，這經由TLC檢查確認。將溫度升至10℃以上時，發現有雙-(亞磷羥甲基)體，在20℃以上則過剩添加的幾乎全部變成雙-(亞磷羧甲基)體。這證明，在低溫僅選擇地進行一羥甲基的酯化反應，是形成本發明方法的特徵。
於低溫添加TAP的場合，在添加完畢的同時酯化反應也完畢，根據TLC檢查，在此時刻均未確認未反應的羥甲基甘胺酸及TAP。由此為獲得目的物的N-亞磷羧甲基甘胺酸，需用礦酸實行脫羥甲基化及脫烷基化作用，這可用已知方法進行。又，也可用已知的方法獲得結晶，但由此所得的為粗結晶，純度通常為90～93%的範圍，為獲得純度95%以上時，需要行再結晶處理。
為再結晶，需要設備且會因再結晶處理而引起若干%的損失。為消除此缺點，經檢查討論結晶及存在的不純物的結果獲知不純物是以NaCl為主體並且含微量的磷酸及亞磷酸。這些不純物雖可用單純的洗滌而予以去除，但需大量的洗滌水，而且有有效成份溶失於洗滌水中的缺點。為防止這項損失，使用pH1.0～2.0的冷水，則可將溶解度抑制在最小限度，即N-亞磷羧甲基甘胺酸的等電點為pH1.0～2.0，這是意味，在此pH，溶解度最小。
pH在上述以上的場合，將形成N-亞磷羧甲基甘胺酸的鹼鹽，而pH在上述以下的場合，則形成酸鹽，這些鹽均會溶解於水而成為損失。
在上述pH範圍內，冷卻至5℃以下時，可以將水溶性成份的溶失量抑制在0.7%以下。若將此洗滌水不丟棄，充當下次處理的結晶用水使用，則能完全防止有效成份的損失，從而增加收量。
將此冷卻至5℃以下的pH1.0～2.0的洗滌水，一邊過濾一邊噴灑，則經2～3次的噴灑便可將結晶的純度提升至96%以上。
上面已對羥甲基甘胺酸與TAP的反應機理加以說明;下列的實施例可實際證明其結果。又，為了更確實證明，特對反應生成物實行熔點(M.P.)、HPLC.UV檢查，及1Hnmr、13Cnmr、IR及元素分析，以證明反應生成物確為N-亞磷羧甲基甘胺酸且純度確實在96%以上。
實施例1於備有回流冷凝器、溫度計及滴加漏鬥的1000毫昇平底燒瓶中裝入甲醇200毫升、三乙胺50.5克、三聚甲醛30克，置於磁力攪拌器上，於30～35℃攪拌20～30分，此時內容物呈透明狀，隨後添加甘胺酸37.5克繼續攪拌，則溫度緩慢上升，內容物呈透明，視需要加以冷卻。用TLC可以確認，甘胺酸幾乎完全消失，大部分為二羥甲基甘胺酸及小部分的一羥甲基甘胺酸。
接著，將燒瓶置於冰浴中，冷卻至-5℃，並在攪拌下滴加三甲基亞磷酸酯(簡稱TMP)，溫度逐漸上升，故將其保持於-5～10℃間，繼續滴加TMP，雖然在TMP滴加完畢的同時反應即完成，但可視需要再繼續攪拌5～10分。用TLC檢查結果確認一羥甲基及二羥甲基甘胺酸完全消失而有新生成的N-亞磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羥甲基N-亞磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯及N-羥甲基N-亞磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
然後，添加濃HCl，慢慢添加溫度仍會急劇上升，故，一邊冷卻一邊滴加，在40℃以下攪拌約30分鐘即進行脫二羥甲基作用(溫度避免升至40℃以上)。在此階段，羥甲基就脫離而幾乎全變為純粹產生的N-亞磷羧酸甲基甘胺酸的二甲酯。
隨後再又加濃HCl而加熱攪拌以鎦除殘留的甲醇，則可確認已變成N-亞磷羧酸甲基甘胺酸的鹽酸鹽。於此蒸鎦殘渣中添加水(或粗結晶洗滌水)將ph調整至1.0～2.0，而予以冷卻即見白色結晶狀的N-亞磷羧酸甲基甘胺酸沉澱。採用離心過濾或真空過濾並利用預先製備的pH1.0～2.0的冷卻至5℃以下的去離子水，由結晶產物上方噴洗2～3次，並予乾燥即獲得純度96%以上的白色微晶狀目的產物70克。
此產物的分析結果如下HPLC96.7%，UV96.9%，M.P.226℃(a)元素分析CHNPO理論值21.314.778.2818.3247.32分析值20.914.768.1518.60-(b)1Hnmr(以1%D2O溶液測定)
δ(ppm)積算比1.7(不純物？)
13.93 H2C.P4.13HOD(sidepeak，軸方向10倍放大測定)4.6(基準值)HOD5.6HOD(sidepeak，軸方向10倍放大測定)(c)13Cnmr〔於N-亞磷羧甲基甘胺酸0.3克中加異丙胺(IPA)0.1克及D2O0.8克攪拌溶解後測定〕
1150cm-1VsP:O -P=O910cm-1VsP:O -P-OH1440cm-1δ3CH2H2C-P1490cm-1δ3CH2H2C-N實施例2～5使用乙醇、正丙醇、異丙醇及正丁醇以替代實施例1的甲醇之外，其餘均按實施例1的方法進行，結果如下
(收率是以HPLC分析值作為基準計算)以實施例2所得的結晶作為代表，元素分析結果如下元素分析CHNPO理論值21.024.778.1918.3247.32分析值20.904.838.0918.70-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析結果與實施例1相同。
實施例6～12以200毫升甲醇作為溶劑，及以TMP作為TAP使用外，其餘均按實施例1的方法操作，只是TMP的滴加溫度分別如下表所示，結果列於下表
由以上的試驗結果，將實施例9的試樣作為代表進行元素分析，結果如下元素分析CHNPO理論值21.314.778.2818.3247.32分析值20.894.758.1018.80-1Hnmr，13Cnmr，IR的分析值與實施例1相同。
實施例17-19以甲醇作為溶劑;及以三乙基亞磷酸酯、三丁基亞磷酸酯及三苯基亞磷酸酯作為三烷基(或芳基)亞磷酸酯，分別以等摩爾比添加，實驗結果如下表(TAP滴加溫度0～-2℃)。
實施例19的結晶的元素分析結果如下元素分析CHNPO理論值21.34.778.2818.3247.32分析值20.844.758.0818.90-比較例依日本特開昭56-68688的實施例1的方法實行，作為比較。
於備有回流冷凝器、溫度計及滴加漏鬥的三頸燒瓶中的添加有甲醇500毫升、三乙胺47克、三聚甲醛30克的熱溶液中添加37.5克的甘胺酸，而於所得的N，N-雙(羥甲基)甘胺酸(即N，N-二甲基甘胺酸)中加入二甲基亞磷酸氫酯55克，攪拌反應並使沸騰1小時。
於所得的含有二烷基〔N-(N-羥亞甲基甘胺酸)〕亞甲基亞磷酸鹽的溶液中添加濃鹽酸210毫升，加熱1.5小時，使其水解成為N-亞磷羧甲基甘胺酸。將此反應混合物處理，而以結晶狀獲得的N-亞磷羧甲基甘胺酸。將此結晶物，以pH1.0～2.0的冷水洗滌乾燥，結果獲得60克產物。
純度96.5%(HPLC)，收率68.5%。
將此實驗反覆三次，第一次不採用，採用第2及第3次，結果為上述的。此結果未達到日本特開昭56-68688實施例1所記載的純度98.2±1.5%，收率(計算)76.2%水準。
實施例21(粗結晶洗滌法)對按實施例20相同方法餾除烷基醇後，準備進入結晶化程序的蒸餾殘留物添加上述實施例20的回收濾液100毫升(含水溶性成份0.65%)作為結晶用水。在此結晶的真空過濾時，與實施例20同樣，將預先調整成pH1.0～2.0的冷卻至2℃的去離子水100毫升，分成2份(每份50毫升)洗滌粗結晶，同時予以真空吸引。所得結果如下濾液回收量100毫升;成份含量0.6%(UV)收量70.2克，純度96.8%(HPLC)，收率80.4%實施例22(粗結晶洗滌法)重覆實施例21的方法，即按實施例21的方法餾除烷基醇後，在殘渣中添加回收濾液作用結晶用水，將濾取的粗結晶，按同樣要領以pH1.0～2.0的2℃冷去離子水洗滌二次並真空吸引。
濾液回收量100毫升，成分含量0.65%(UV)收量70.5克，純度97.0(HPLC)，收率80.9%實施例23.(粗結晶洗滌法)對實施例1的方法取得的餾除烷基醇後的殘渣，添加實施例22的回收濾液100毫升作為結晶用水，利用離心分離器分離結晶，此時利用pH1.0～2.0的2℃冷去離子水50毫升噴灑洗滌分離器內的粗結晶，待無濾液時再又以50毫升噴灑。此離心分離較真空過濾好，分離後的結晶的含水量為4～6%，結果如下濾液回收量100毫升、成份0.65%(UV)收量70.6克，純度97.2%，收率81.2%實施例24(粗結晶洗滌法)重覆實施例23的操作，結晶用水是使用上述實施例23的回收濾液100毫升，所得結果如下
濾液回收量100毫升，成分含量0.65%收量71.0克，純度97.0%，收率81.5%。
權利要求
1.一種N-亞磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特徵在於，包括令具有如下一般式的三烷基(芳基)亞磷酸酯
(式中，R=C1～C4烷基、或苯基)與一由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺特別是三乙胺存在的C1～C4烷基醇中，反應生成的羥甲基甘胺酸，即(a)一羥甲基甘胺酸(又稱N-羥甲基甘胺酸)，及(b)二羥甲基甘胺酸(又稱N，N-雙(羥甲基)甘胺酸)或兩者的混合物，於10℃以下，尤其10℃～-6℃的低溫下進行酯化反應，再以強礦酸(尤其鹽酸)或鹼處理。
2.如權利要求1的方法，其特徵在於，它還包括對所獲得的N-亞磷羧甲基甘胺酸的粗結晶，使用pH1.0～2.0的冷卻至5℃以下的去離子水洗滌，而將純度提升至95%以上的一洗滌步驟。
全文摘要
一種N-亞磷羧甲基甘胺酸的合成方法，其特徵在於令三烷基(或芳基)亞磷酸酯與一種由甘胺酸及三聚甲醛在第三胺存在的C
文檔編號C07F9/02GK1081183SQ9210578
公開日1994年1月26日 申請日期1992年7月10日 優先權日1992年7月10日
發明者陳明峰 申請人:陳明峰