一種黃芩素磷脂複合物及其製備方法

2023-05-08 08:49:21 1

專利名稱：一種黃芩素磷脂複合物及其製備方法
技術領域：
本發明涉及藥物及其製備技術領域，尤其涉及一種黃酮類天然活性產物黃芩素磷
脂複合物及其製備方法。
背景技術：
中藥黃吝(Radix Scutellariae)為唇形科植物黃吝(Scutel-laria baicalensisGeorgi)的乾燥根，味苦性寒，具有清熱燥溼、瀉火解毒、止血、安胎等功效。黃 芩素(Baicalein， BAI)是黃芩主要有效成分之一，化學結構屬黃酮類，其結構式如下
研究表明，黃芩素具有以下多種藥理作用1抗菌、抗病毒；2抑制炎症反應；3保 肝、利膽、利尿；4清除自由基及抗氧化作用；5抗凝血和抗血栓形成；6抑制胰酶活性；7對 生物膜的作用；8抗癌；9對平滑肌的雙重調節作用；10降血壓作用。當前，含黃芩及其提取 物的相關製劑主要有(l)胃腸道給藥劑型固體製劑黃芩素片、黃芩苷片、黃芩素鋁膠囊、 複方黃芩片、雙黃連顆粒、雙黃連膠囊、雙黃連軟膠囊、雙黃連片、清開靈片、清開靈軟膠囊、 葛根芩連膠囊、兒童清肺丸、雙黃連滴丸等。液體製劑雙黃連口服液、雙黃連合劑、清開靈 口服液等。(2)注射劑雙黃連粉針劑、雙黃連注射劑、清開靈注射劑等。(3)其它熊膽黃芩 滴眼液等。 雖然，目前已有大量的黃芩素相關製劑的開發，但不難發現其中存在的一些問 題 1、當前開發的黃芩相關製劑，多數為多味中藥多成分的中藥複方製劑，與西藥制 劑相比，傳統的中藥製劑仍存在工藝落後，劑型陳舊，質量低下，製劑基礎研究薄弱，新劑型 研發能力差等問題，仍然缺乏對中藥製劑進行科學評價的客觀標準和保證中藥製劑安全有 效的科學數據。由於黃芩相關複方製劑中許多不明成分的存在，致使製劑的藥理作用不明， 容易引起各種無法預期的不良反應，尤其是其注射劑由於製劑的原因的不良反應多有報 道。正是由於複方製劑多種成分的不可控性，增加了製劑使用的危險性，因此製備單一成分 的黃芩素製劑不失為一個解決方案。 2、由於黃芩素的溶解性較差，其口服製劑的溶出性能不佳，影響了其口服製劑的 生物利用度。當前由於黃芩素製劑的低溶出性，一些黃芩素口服製劑往往以增加劑量來保 持有效藥理活性，造成了很大的浪費，並增加了不良反應的危險性。因此，提高黃芩素的口
B效〗caleiin MW-270服製劑的溶出度研究極具意義。 磷脂複合物(Phytosome)是義大利學者Bombardelli等在研究脂質體時偶然發現 的，它是藥物和磷脂分子通過電荷遷移作用而形成的較為穩定的複合物，由於其與脂質體 的生成機制截然不同，所以它們的內部結構必然存在差異。脂質體是由雙分子層磷脂與膽 固醇組成，藥物包封於泡囊的親水基團夾層中或分散於泡囊的疏水基團的夾層中，可能有 成千上萬的磷脂分子來包圍藥物分子；磷脂複合物則是一個整體，藥物通過與磷脂的極性 基團相互作用而被固定，磷脂的2個長脂肪酸鏈不參與複合反應，可自由移動，形成一個親 脂性的表面，多個磷脂複合物分子有序排列，形成不同於脂質體的球狀體。複合物的形成受 多方面因素的影響，如藥物的性質、磷脂的質量、介質及工藝條件等，因為不同結構的藥物 與磷脂進行複合反應的配比關係、溶齊U、反應時間及溫度均有不同，這些因素均可影響複合 物的形成以及其穩定性和生物學特性等，形成的磷脂複合物可用力-NMR、UV、IR等光譜方法 或DSC、XRD等方法來證明。有關磷脂與中藥活性成分形成複合物的報導較多，目前，國內 對磷脂複合物的研究相繼開展起來，對很多適合做成磷脂複合物的中藥，如水飛薊賓、葛根 素、靛玉紅、殼聚糖、銀杏提取物、燈盞花素、人參總皂苷、淫羊藿黃酮、黃芩苷、丹皮酚等都 已進行了複合物的製劑學研究。因為許多中藥活性成分儘管具有明顯的藥理活性，但由於 其理化性質如極性大、水溶性差等原因，造成口服吸收差，或胃腸道剌激性較大，或不良反 應較強，從而影響了在臨床的應用。而製成磷脂複合物後①其親脂性明顯增加，改善了口 服吸收及對皮膚的滲透性，從而提高了藥物的生物利用度。②可能是磷脂能與具有剌激性 和不良反應的基團作用或磷脂中的長碳鏈將這些基團包圍的緣故，使得某些藥物的剌激性 變小，不良反應降低。將黃芩素製成磷脂複合物後可提高其親脂性，同時也可提高其在水中 的分散性，從而對提高藥物的生物利用度和有效性有重要意義。

發明內容
本發明的目的是針對現有技術的不足，提供一種黃芩素磷脂複合物及其製備方
法，從而解決黃芩素親水性和親脂性均較差的技術問題，提高黃芩素的生物利用度。
本發明的目的是通過以下技術方案來實現的一種黃芩素磷脂複合物，它是由黃
芩素和磷脂按重量配比i : l-6組成的黃芩素磷脂複合物。 進一步地，所述黃芩素與磷脂的重量配比優選為1 : 2-5。
進一步地，所述磷脂可以選取大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。 —種上述黃芩素磷脂複合物的製備方法，該方法為取重量比為l : l-6的黃芩素 與磷脂，於介電常數較小的有機溶劑中在20-8(TC攪拌0. 5-3h後，減壓乾燥或冷凍乾燥，除 去有機溶劑，得黃芩素磷脂複合物。 進一步地，在製得的黃芩素磷脂複合物中加入惰性溶劑進一步純化。所述惰性溶 劑優選為正己烷。 進一步地，所述有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一種 或一種以上混合物。 本發明的有益效果是，本發明的黃芩素磷脂複合物改善了黃芩素的溶解性，其在 水中的溶解度比黃芩素增加了 一倍多，而在正辛醇中的溶解度增加了近六倍。黃芩素磷脂 複合物穩定性好，在藥物的吸收、起效速度、持續時間等方面均顯著優於普通黃芩素。
具體實施例方式本發明的黃芩素磷脂複合物是由黃芩素和磷脂按重量配比l : l-6組成的黃芩素
磷脂複合物。黃芩素與磷脂的重量配比優選為i : 2-5，磷脂可以選取大豆磷脂、卵磷脂或
合成磷脂。 本發明黃芩素磷脂複合物的製備方法為取重量比為l : l-6的黃芩素與磷脂，於 介電常數較小的有機溶劑中在20-8(TC攪拌0. 5-3h後，減壓乾燥或冷凍乾燥，除去有機溶 劑，得黃芩素磷脂複合物。 其中，有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一種或一種 以上混合物。黃芩素與磷脂在有機溶劑中混合，反應溫度為20-8(TC，反應時間為0. 5-3小 時；反應濃度為5-20mg/ml ;減壓乾燥或冷凍乾燥除去有機溶劑後，即得到黃芩素磷脂複合 物。 上述方法得到的黃芩素磷脂複合物可以進一步純化，黃芩素磷脂複合物的優選純 化方法是在複合率未達到100%的黃芩素磷脂複合物中，加入惰性溶劑，使沒有形成複合 物的黃芩素原料沉澱後分離，而黃芩素磷脂複合物可溶於該惰性溶劑中，得到的黃芩素磷 脂複合物純度可達到100%，純化黃芩素磷脂複合物所用的惰性溶劑優選為正己烷。
藥學上常用的磷脂有天然磷脂或合成磷脂。天然磷脂主要從豆類植物或動物的肝 髒、腦等中提取得到，例如大豆磷脂和卵磷脂。合成磷脂有二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)、 二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)等。這些藥學上常用磷脂均可用於製備本發明的磷脂複合 物。 本發明黃芩素磷脂複合物，改善了黃芩素的溶解性，其在水中的溶解度比黃芩素 增加了 l倍多，而在正辛醇中的溶解度增加了近6倍。黃芩素磷脂複合物穩定性好，在藥物 的吸收、起效速度、持續時間等方面均顯著優於普通黃芩素。 黃芩素與磷脂的重量比為l : 1時，其複合率很低，黃芩素與磷脂的重量比為
i : 3時，其複合率大於80%，黃芩素與磷脂的重量比為i : 6時，其複合率接近100%，磷
脂與黃芩素的重量比越高，複合率越高。 黃芩素磷脂複合物的製備要在非質子傳遞溶劑中進行，介電常數小的溶劑有利於 黃芩素磷脂複合物的形成，這是因為磷脂與藥物結合的鍵為分子間作用力，在能電離的溶 劑中，這種作用力很容易被打破。本發明技術方案中所述的介電常數較小的有機溶劑選自 二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酉旨、乙醇。 反應溫度對藥物在溶劑中的溶解能力和磷脂的穩定性有一定的影響，溫度過低會 影響藥物的溶劑及反應的進行，溫度過高會影響磷脂的穩定性，在20-8(TC範圍內較適宜， 優選20-40°C。 反應濃度對磷脂複合物的形成也有一定影響，藥物在溶液中的反應須經碰撞才能 發生，適當的藥物濃度可提供良好的反應環境而利於反應的發生，反應濃度優選5-20mg/ ml，反應時間為0. 5-3h。 為進一步說明本發明方法的製備工藝，特列出一下實施例，但本發明的權利保護 並不僅局限於實施例。 實施例1 :稱取黃芩素100mg，大豆磷脂200mg，溶於20ml四氫呋喃中，4(TC水浴中磁力攪拌2h，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例2 :稱取黃芩素200mg，大豆磷脂800mg，溶於40ml乙酸乙酯中，2(TC水浴中
磁力攪拌2h，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例3 :稱取黃芩素100mg，大豆磷脂400mg，溶於10ml乙醇中，2(TC水浴中磁力
攪拌lh，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例4 :稱取黃芩素100mg，大豆磷脂500mg，溶於20ml丙酮中，4(TC水浴中磁力
攪拌2h，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例5 :稱取黃芩素200mg，大豆磷脂600mg，溶於10ml乙酸乙酯中，6(TC水浴中
磁力攪拌3h，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例6 :稱取黃芩素200mg，大豆磷脂800mg，溶於40ml乙酸乙酯中，6(TC水浴中
磁力攪拌3h，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 實施例7 :稱取黃芩素100mg，大豆磷脂400mg，溶於10ml 二氯甲烷中，4(TC水浴中
磁力攪拌lh，減壓除去反應溶劑，低溫真空乾燥，得到半固體狀磷脂複合物。 上述實施例用來解釋說明本發明，而不是對本發明進行限制，在本發明的精神和
權利要求的保護範圍內，對本發明作出的任何修改和改變，都落入本發明的保護範圍。
權利要求
一種黃芩素磷脂複合物，其特徵在於，它是由黃芩素和磷脂按重量配比1∶1-6複合而成的黃芩素磷脂複合物。
2. 根據權利要求1所述的黃芩素磷脂複合物，其特徵在於，所述黃芩素與磷脂的重量配比優選為i : 2-5。
3. 根據權利要求1所述的黃芩素磷脂複合物，其特徵在於，所述磷脂可以選取大豆磷脂、卵磷脂或合成磷脂。
4. 一種權利要求l所述黃芩素磷脂複合物的製備方法，其特徵在於，該方法為取重量 比為l : l-6的黃芩素與磷脂，於介電常數較小的有機溶劑中在20-8(TC攪拌0.5-3h後，減 壓乾燥或冷凍乾燥，除去有機溶劑，得黃芩素磷脂複合物。
5. 根據權利要求4所述製備方法，其特徵在於，在製得的黃芩素磷脂複合物中加入惰 性溶劑進一步純化。
6. 根據權利要求5所述製備方法，其特徵在於，所述惰性溶劑優選為正己烷。
7. 根據權利要求4所述製備方法，其特徵在於，所述有機溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、 丙酮、乙酸乙酯、乙醇等中的一種或一種以上混合物。
全文摘要
本發明公開了一種黃芩素磷脂複合物及其製備方法，由黃芩素與磷脂複合而成，其中黃芩素與磷脂的重量比為1∶1-6，本發明還公開了該黃芩素磷脂複合物的製備方法，利用本發明製得的磷脂複合物可改善黃芩素的親水性和親脂性，提高黃芩素的生物利用度。
文檔編號C07F9/10GK101704838SQ20091015492
公開日2010年5月12日 申請日期2009年11月30日 優先權日2009年11月30日
發明者張春燕, 王成潤, 金 一 申請人:浙江大學